способ получения 16--метилированных стероидов

Формула изобретения

1. Способ получения 16--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилкарбоновых стероидов общей формулы I

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-18t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой циклы A и B представляют остаток формулы

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-19t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

а R - метил, или радикал - CH₂ - OR¹, в котором R¹ - атом водорода или ацил;

R₁ и R₂ - вместе образуют вторую связь или R₁ и R₂ вместе образуют эпоксид в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ - атом водорода, кетоновая группа, --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - гидроксильная группа, а

R₂ - атом водорода, или R₁---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - гидроксильная группа, возможно защищенная в форме эфира или сложного эфира, а

R₂ - атом фтора или брома в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, R₃ - атом водорода, фтора или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Il

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-20t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где A, B, R, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке галогенидом магния в присутствии катализатора на основе меди, предпочтительно диацетата или дипропионата меди с последующим гидролизом полученного 16--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилированного енолата с помощью слабой кислоты или буферного раствора со слабокислым pH с получением соответствующего енола, с последующим его окислением с помощью надкислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что использует соединение формулы II, где циклы A и B представляют остаток формулы

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-21t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что за гидролизом следует окисляющая обработка одновалентных медных ионов, присутствующих в смеси.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что окисление проводят в среде галогенсодержащего растворителя или эфира.

5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что окисление енода проводят с использованием надбензолдикарбоновой кислоты в среде тетрагидрофурана.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому методу получения 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилированных стероидов.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является метод получения соединений формулы I

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой циклы A и B представляют собой остаток

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в котором кетоновая функциональная группа в положении 3 может быть защищена в форме кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или енолового эфира, или же остаток

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

R представляет собой метильный радикал или радикал -CH₂-OR", в котором R" представляет собой атом водорода или эфирный или сложноэфирный остаток, R₁ и R₂ вместе образуют вторую связь или R₁ и R₂ вместе образуют эпоксид в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ представляет собой атом водорода, кетоновую функциональную группу или гидроксильную функциональную группу в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> или --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободную или защищенную в форме эфира или сложного эфира, а R₂ представляет собой атом водорода, или R₁ представляет собой атом водорода, а R₂ представляет собой гидроксильную функциональную группу в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ представляет собой гидроксильную функциональную группу в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободную или защищенную в форме эфира или сложного эфира, а R₂ представляет собой атом фтора или брома в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, а R₃ представляет собой атом водорода или атом фтора или метильный радикал в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> или --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, отличающийся тем, что соединение формулы II

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой A, B, R, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке метилирующим средством в присутствии катализатора на основе меди с последующим гидролизом 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилированного енолата для получения соответствующего енола с последующим воздействием на полученный енол окислителем для получения искомого соединения.

Когда кетоновая функциональная группа в положении 3 защищена в форме кеталя, тиокеталя или гемитиокеталя, речь идет предпочтительно о функциональной группе с формулой

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой n имеет значение 2 или 3, или в первую очередь о этилендиоксильной или этилендитионильной функциональной группе.

В тех случаях, когда кетоновая функциональная группа в положении 3 защищена в форме енолового эфира, речь идет, предпочтительно, об алкоксильной или алкоксиалкоксильной функциональной группе, включающей от 1 до 8 атомов углерода, и, в первую очередь, о метоксильной, этоксильной, этоксиэтоксильной или 1-этоксиэтоксильной функциональной группе, причем в этом случае циклы A и B содержат систему двойных связей --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">3,5.

В тех случаях, когда R" представляет собой эфирный остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, и, в частности, об алкильном радикале, включающем от 1 до 6 атомов углерода, например, о метильном, этильном или пропильном радикале, о тетрагидропиранильном радикале, или о силилированном эфирном остатке, например, о триалкилсилильном остатке, таком как триметильный или диметил-трет-бутилсилильный, триарилсилильном, таком как трифенилсилильный, или диарилалкилсилильном, таком как дифенил-трет-бутилсилильный остаток.

В тех случаях, когда R" представляет собой сложноэфирный остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, и, в частности, об ацильном радикале, включающем от 1 до 8 атомов углерода, например о таком радикале, как формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный, валерильный или бензильный.

В тех случаях, когда R₁ представляет собой защищенную гидроксильную функциональную группу в форме эфира или сложного эфира, речь может идти об одном из эфирных или сложноэфирных остатков, указанных выше для R", причем следует иметь в виду, что указанные остатки не обязательно одинаковы.

Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный метод, отличающийся тем, что на исходном этапе используют соединение формулы II, в которой циклы A и B представляют собой остаток

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в котором R₃ определен, как указано выше, а кетоновая функция в положении 3 свободна, причем предпочтение отдается последнему из представленных остатков.

Предметом настоящего изобретения также является вышеописанный метод, отличающийся тем, что на исходном этапе используют соединение формулы II, в которой R₁ и R₂ вместе образуют вторую связь, или R₁ и R₂ образуют вместе эпоксид в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, или R₁ представляет собой гидроксильную функциональную группу в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, свободную или защищенную в форме эфира или сложного эфира, а R₂ представляет собой атом фтора в положении --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, а R₃ представляет собой атом водорода, атом фтора или метильный радикал и, в первую очередь, атом водорода.

В качестве метилирующего средства может использоваться метилированное производное меди, например CH₃Cu, (CH₃)₂CuMg, (CH₃)₂CuLi или, в первую очередь, хлорид, бромид или иодид метилмагния, используемый в присутствии катализатора на основе меди. Катализатором может быть соль, такая как диацетат, дипропинат или дихлорид меди, монохлорид, монобромид, моноиодид или цианид (I) меди, или же комплексное соединение, такое как, например, ацетилацетонат меди, диметилсернистокислый монобромид меди или же три-н-бутилфосфинмонохлорид меди или любое другое комплексное соединение того же типа, известное специалистам. Предпочтение отдается, главным образом, диацетату или дипропионату меди.

Операции выполняются в среде растворителя, который является, в первую очередь, эфиром, таким как тетрагидрофуран, диоксан, трет-бутилметилэфир, диметоксиэтан, этиловый эфир, t-бутилметиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир. Предпочтение отдается тетрагидрофурану.

Операции желательно выполнять при температуре от 0 до -30^oC, предпочтительно при -20^oC.

Гидролиз 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилированного енолата выполняется, преимущественно, в среде инертного газа путем вливания реакционного раствора в водный раствор монощелочного фосфата, например, натрия или калия, или в слабокислом pH буферном растворе, в частности в фосфатном буферном растворе, или, в большинстве случаев, в слабом окислителе, таком как уксусная, пропионовая или бутановая кислота, или же в водном растворе хлорида или ацетата аммония. Предпочтение отдается фосфатному буферному раствору.

После гидролиза желательно выполнить оксидирующую обработку, которая должна позволить превратить одновалентные медные ионы, присутствующие в смеси, в двухвалентные и, соответственно, упростить осаждение. Для этого превращения могут использоваться обычные окислители, известные специалистам. В качестве примера можно назвать перекись водорода, которая исключительно хорошо подходит для этой цели. Для насыщения среды осаждение может быть улучшено при добавлении щелочной соли, например сульфата или хлорида натрия.

Окисление енола может выполняться с помощью обычного окислителя, такого как перекись водорода, используемая самостоятельно или в сочетании либо с переходным металлом, в частности с титаном, марганцем или вольфрамом, либо с ацетоном или производным, в частности с гексахлорацетоном или гексафторацетоном, или такого как перманганат калия, активированный или неактивированный металлами, такими как медь, или каким-нибудь агентом, в частности эпоксидирующим веществом, таким как диоксиран, в частности диметилдиоксиран, гидроперекись, например гидроперекись трет-бутила, или надкислота, например надбензолдикарбоновая, надбензойная, n-хлорнадбензойная, надуксусная, трифторнадуксусная или надмалеиновая кислота. Предпочтение отдается окислению с использованием надкислоты.

Операции выполняются преимущественно в среде инертного газа, в среде галогенсодержащего растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан, дихлорэтан, эфира, такого как простой этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или же сложного эфира, такого как этилацетат или ацетонитрил, возможно в присутствии сорастворителя, например, алканола, такого как метанол, этанол, изопропанол или, в первую очередь, трет-бутанол, желательно при температуре от -10 до +10^oC.

Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь и предпочтительно, вышеописанный метод, отличающийся тем, что окисление выполняется с помощью надбензолдикарбоновой кислоты, желательно в среде тетрагидрофурана.

Методы получения соединений формулы I уже описаны ранее, например в патентной заявке WO 87/07612. Метод указанной патентной заявки заключается в метилировании ненасыщенного 16-производного с помощью метилирующего средства в присутствии катализатора на основе меди и силилирующего средства с целью промежуточного выделения енолового эфира, отвечающего следующей формуле:

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

который впоследствии подвергается обработке надкислотой для образования 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-20-эпоксида формулы

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

который затем подвергается гидролизу с помощью кислоты или основания.

Таким образом, указанный метод требует прохождения через эпоксид, полученный из стабилизированного енола, в форме силилированного эфира, который затем должен быть подвергнут гидролизу.

Метод, являющийся предметом настоящего изобретения не требует выделения какого бы то ни было промежуточного продукта, поскольку продукт, полученный в результате реакции метилирования, непосредственно гидролизуется, а затем окисляется в условиях, которые до настоящего времени никогда не предусматривались и которые представляют исключительный интерес с промышленной точки зрения. Таким образом, указанный метод не требует ни какого бы то ни было прохождения через промежуточную стабилизированную форму енола, ни конечного гидролиза для выделения продукта. Впрочем, насколько это известно фирме-заявительнице, непосредственное окисление подобного енола выполняется впервые.

Можно еще назвать патент Великобритании 2 001 990, который также описывает метод получения соединений формулы I и заключается, как описано выше, в метилировании 16-ненасыщенного производного и затем в получении и выделении гидроперекиси формулы

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-13t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

которая затем восстанавливается цинком в уксусной кислоте или же щелочным иодидом в алифатическом кетоне.

Таким образом, речь идет о методе, который как с точки зрения своего принципа, так и с точки зрения используемых промежуточных продуктов, отличается от метода, являющегося предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы II известны и описаны, например, в патентах США US 2 345 711, 2 883 400, 2 963 496, 2 966 504, 2 975 197, 3 029 233, 3 210 341, 3 377 343, 3 839 369, 3 976 638, 4 031 080, 4 277 409, 4 929 395, в патенте ФРГ 2 207 420, нидерландском патенте 69 02 507 или в бельгийских патентах 539 498, 540 478, 711 016, или же могут быть легко получены на основе соединений, описанных в перечисленных патентах с применением обычных методов, хорошо известных специалистам.

16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метильные соединения формулы I известны тем, что они обладают противовоспалительными свойствами, причем указанная формула распространяется, в частности, на дексаметазон, его производные, такие как фторметазон (6---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фтор), параметазон (6---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фтор 9H), а также на возможные предшественники (--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 9,11,9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-OH или 9,11-эпокси).

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Пример 1. 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпокси-16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил-17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси- 21-ацетилокси- прегна- 1,4-диен- 3,20-дион.

В среде инертного газа смешивают 0,2 г моногидратного диацетата меди, 7,66 г 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпокси-21-ацетилокси- прегна- 1,4,16(17)- триен- 3,20-диона и 100 см³ безводного тетрагидрофурана. После 10-минутной выдержки при температуре +20^oC смесь охлаждают до -20^oC и добавляют за 2 ч 8,8 см³ 3 М раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране. Взбалтывание продолжают еще в течение 15 мин, а затем охлаждают до -30^oC. Затем смесь медленно вливают в среде инертного газа в 80 см³ смеси 1 М фосфорной кислоты и 1,35 М едкого натра при температуре 0^oC. Смеси дают нагреться при взбалтывании, а затем, через 40 мин, при температуре +15^oC добавляют 1 см³ 1 М перекиси водорода. После 1-часового взбалтывания при температуре от +15^oC до +20^oC добавляют 8 г хлорида натрия и продолжают взбалтывание еще в течение 10 мин. Затем отстаивают в среде инертного газа, экстрагируют водную фазу с использованием тетрагидрофурана, а затем промывают органическую фазу 10 см³ вышеуказанной смеси фосфорной кислоты и едкого натра. После этого добавляют 2 г хлорида натрия, взбалтывают смесь в течение нескольких минут и отстаивают. Затем в органическую фазу добавляют 2 г хлорида натрия, взбалтывают и вновь отстаивают.

Кроме этого, смешивают 8 г фталевого ангидрида и 5 см³ 1 М перекиси водорода. Затем взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют 5 см³ тетрагидрофурана. Затем взбалтывают еще в течение 1 ч 15 мин и добавляют 3 см³ тетрагидрофурана. После этого взбалтывают в течение 1 ч и вновь добавляют 5 см³ тетрагидрофурана. Взбалтывание продолжают еще в течение 1 ч.

Затем при температуре 0 - +3^oC в среде инертного газа в приготовленный выше еноловый раствор добавляют 8 г безводного сульфата натрия. После этого добавляют приготовленную выше суспензию надкислоты. После 2-часового взбалтывания при температуре около +5^oC раствор нейтрализуют путем добавления 9 г бикарбоната натрия в 90 см³ воды. Затем добавляют 8 г хлорида натрия, взбалтывают в течение 15 мин, отстаивают и повторно экстрагируют водную фазу с использованием этилацетата. После этого соединенные органические фазы промывают соленой водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении при температуре около +30^oC. Таким образом получают 6,6 г сырого продукта, 1/5 часть которого подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этиловый эфир (7:3)). В результате получают 1,321 г целевого продукта, то есть выход составляет 80%.

Инфракрасный спектр: (CHCl₃).

Поглощение 3610 см^-1 (OH); 1747-1728 см^-1 (C=O); 1663-1625-1607 см^-1 ( --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,4 3-он).

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,88 (d): CH₃ - 16; 0,93: CH₃ - 18; 1,44: CH₃ - 19; 2,16: CH₃-OAc; 2,94: -OH; 3,21: H - 11; 4,69 (d) и 5,04 (d): 2H - 21; 6,14: H - 4; 6,20: H - 2; 6,62: H - 1.

Пример 2. 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси- 21-ацетилокси- прегна- 1,4,9(11)-триен- 3,20-дион.

Операции выполняются, как описано в примере 1, с использованием 0,02 г моногидратного диацетата меди и 0,733 г 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 21-ацетилокси-прегна- 1,4,9(11)-16(17)-тетраен- 3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана, а затем 1 см³ 3 М раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 8 см³ смеси фосфорной кислоты и едкого натра и 0,1 см³ перекиси водорода.

Надкислоту получают, как описано в примере 1, на основе 0,59 г фталевого ангидрида.

После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этиловый эфир (7:3)) получают 0,4 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,75: CH₃ - 18; 0,94 (d): CH₃ - 16; 1,40: CH₃ - 19; 2,17: CH₃-OAc; 4,82 (d) - 4,99 (d): 2H - 21; 5,57: H - 11; 6,05: H - 4; 6,28: H - 2; 7,19: H - 1.

Пример 3. 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фтор- 11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси- 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси- 21-ацетилокси- прегна-1,4-диен- 3,20-дион.

Операции выполняются, как описано в примере 1, с использованием 0,02 г моногидратного диацетата меди и 0,805 г 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фтор- 11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси-21-ацетилокси-прегна- 1,4,9(11)-триен- 3,20-диона в 15 см³ тетрагидрофурана, а затем 2 см³ 3 М раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 12 см³ смеси фосфорной кислоты и едкого натра и 0,1 см³ перекиси водорода.

Надкислоту получают, как описано в примере 1, на основе 0,59 г фталевого ангидрида.

После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (7:3)) получают 0,25 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,93 (d): CH₃ - 16; 1,07: CH₃ - 18; 1,57: CH₃ - 19; 2,17: CH₃-OAc; 3,39 OH - 11 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и 17 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 4,38: H - 11; 4,92: 2H - 21; 6,11: H - 4; 6,33: H - 2; 7,25: H - 1.

Пример 4. 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фтор- 11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,21-диацетилокси- 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси- прегна- 1,4-диен-3,20-дион.

Операции выполняются, как описано в примере 1, с использованием 0,02 г моногидратного диацетата меди и 0,889 г 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фтор- 11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,21-диацетилокси- прегна- 1,4,9(11)-триен-3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана, а затем 1 см³ 3 М раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 8 см³ смеси фосфорной кислоты и едкого натра и 0,1 см³ перекиси водорода.

Надкислоту получают, как описано в примере 1, на основе 0,59 г фталевого ангидрида.

После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этиловый эфир (7:3)) получают 0,634 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,93 (d): CH₃ - 16; 0,93: CH₃ - 18; 1,58: CH₃ - 19; 2,13-2,15: CH₃-OAc - 21 и 11 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 2,74: OH; 4,71(d) - 4,99 (d): 2H - 21; 5,42 (m): H - 11 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 6,11: H - 4; 6,33: H - 2; 6,82: H - 1.

Пример 5. 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпокси -16--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси-прегна- 1,4-диен-3,20-дион.

Операции выполняются, как описано в примере 1, с использованием 0,02 г моногидратного диацетата меди и 0,649 г 9--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 11--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпокси-прегна- 1,4,16(17)-триен- 3,20-диона в 10 см³ тетрагидрофурана, а затем 0,9 см³ 3 М раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 8 см³ смеси фосфорной кислоты и едкого натра и 0,1 см³ перекиси водорода.

Надкислоту получают, как описано в примере 1, на основе 0,59 г фталевого ангидрида.

После очистки методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этиловый эфир (7:3)) получают 0,234 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,88 (d): CH₃ - 16; 1,01: CH₃ - 18; 1,44: CH₃ - 19; 2,24: CH₃ - 21; 3,05: OH - 17; 3,21: H - 11 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 6,15: H - 4; 6,18: H - 2; 6,60: H -1.

Пример 6. 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпокси- 16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси- 21- ацетилокси-прегна- 1,4-диен-3,20-дион.

В среде инертного газа смешивают 3,06 г 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпокси- 21-ацетилокси-прегна- 1,4,16(17)- триен-3,20-диона и 0,08 г моногидратного диацетата меди в 33 см³ тетрагидрофурана. Затем охлаждают и при температуре -20^oC за 1 ч вводят 4 см³ 3 М раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране. Взбалтывание продолжают еще в течение 1 ч, а затем охлаждают до температуры -30^oC. После этого смесь медленно вливают в 30 см³ смеси фосфорной кислоты (1 М) и едкого натра (1,35 М), охлажденной до 0^oC. Затем смеси дают нагреться при взбалтывании, после чего при температуре +15^oC добавляют 0,4 см³ 1 М перекиси водорода. По истечении 1 ч при температуре от +15^oC до +20^oC добавляют 4 г хлорида натрия. Затем взбалтывают в течение 10 мин и отстаивают в среде инертного газа. Водную фазу экстрагируют с использованием тетрагидрофурана, а затем промывают органическую фазу 5 см³ вышеуказанной смеси фосфорной кислоты и едкого натра, добавляют 1 г хлорида натрия, после чего отстаивают воду и дополняют до 50 см³. После этого отбирают в среде инертного газа 10 см³ раствора, концентрируют досуха и забирают метиленхлоридом. Затем охлаждают до 0^oC и добавляют 0,1 см³ гексахлорацетона и 0,6 см³ 1 М перекиси водорода. После этого взбалтывают при температуре от 0 до +5^oC в течение 15 ч, добавляют небольшое количество воды, насыщенной хлоридом натрия, отстаивают органическую фазу, высушивают и концентрируют ее досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этиловый эфир (7:3)) и получают 0,047 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,88 (d): CH₃ - 16; 0,93: CH₃ - 18; 1,44: CH₃ - 19; 2,16: CH₃-OAc; 2,94: OH; 3,21: H - 11 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 4,69 (d): - 5,04 (d): 2H - 21; 6,14: H - 4; 6,20: H -2; 6,62: H - 1.

Пример 7. 9---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,11---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127112/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпокси-16---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метил- 17---метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси-21-ацетилокси- прегна-1,4-диен- 3,20-дион.

Операции выполняются, как описано в примере 6, вплоть до отбора в среде инертного газа 10 см³ раствора, полученного в результате гидролиза. После этого концентрируют досуха и забирают метиленхлоридом. Затем добавляют смесь 4 г перманганата калия, 2 г сульфата меди (5H₂O) и 0,2 см³ воды, а затем 1 см³ трет-бутилового спирта. После этого взбалтывают в течение 3 ч при температуре +20^oC, фильтруют, высушивают и концентрируют досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан - этилацетат (1: 1), а затем метиленхлорид - этиловый эфир (7:3)). В результате получают 0,072 г целевого продукта.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

0,88 (d): CH₃ - 16; 0,93: CH₃ - 18; 1,44: CH₃ - 19; 2,16: CH₃-OAc; 2,94: OH; 3,21: H - 11 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">; 4,69 (d): - 5,04 (d): 2H - 21; 6,14: H - 4; 6,20: H -2; 6,62: H - 1.

Пример 8. 6-альфа-фтор-9-бета,11-бета-эпокси-16-альфа-метил-17- альфа-гидрокси-21-ацетилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Стадия A: 6-альфа-фтор-9-бета, 11-бета-эпокси-16-альфа-метил -20-ол -21-ацетоксипрегна-1,4-17(20) триен-3-он

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-14t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

0,06 г моногидрата ацетата меди (2), 2,40 г 6-альфа-фтор-9-бета, 11-бета-эпокси-21-ацетоксипрегна-1,4,16(17) триен-3,20-диона и 30 см³ безводного тетрагидрофурана смешивают вместе в атмосфере инертного газа. Через 10 мин перемешивания при 20^oC смесь охлаждают до -30^oC и в течение 2 часов добавляют 2,4 см³ 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране и 1,6 см³ тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при -30^oC. Медленно добавляют 1,2 см³ 7N раствора уксусной кислоты. Смесь доводят при перемешивании до 5^oC, после чего добавляют 10 см³ воды и 10 см³ толуола. Затем добавляют 0,3 см³ перекиси водорода (1 М) при +15^oC и после декантации в атмосфере инертного газа удаляют водную фазу.

Последующее окисление осуществляют с помощью раствора, содержащего 5 см³ воды, 5 см³ толуола и 0,15 см³ перекиси водорода (1 М). После 20 мин перемешивания в инертном газе смесь декантируют. Водную фазу удаляют и органическую фазу промывают 10 см³ воды и сушат. Органический растворитель удаляют в вакууме и получают 2 г целевого енола.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, млн^-1).

1,04 (d): CH₃-CH; 1,10 - 1,12: 18- CH₃; 1,45-1,47: 19-CH₃; 2,15: OAc; 3,26: H₁₁; 4,52 (d) - 4,70 (d): =C-CH₂-OAc; 5,31 - 5,22: OH; 5,50: H₆; 6,28 (dd): H₂; 6,48 (d): H₄; 6,59 (d): H₁.

Стадия B: 6-альфа-фтор-9-бета,11-бета-эпокси-16-альфа-метил -17-альфа-гидрокси-21-ацетилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-15t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Работают так же, как описано в примере 1, начиная с вышеуказанного енола. Перкислоту получают так, как описано в примере 1, но исходя из 1,8 г фталевого ангидрида. После очистки в тех же условиях, что в примере 1, получают 0,9 г целевого продукта. Этот продут описан в патенте США 3,105,083.

Пример 9. 16-альфа-метил-17- альфа-гидрокси-21-ацетоксипрегна-4-ен-3,11,20-трион.

Стадия A: 16-альфа-метил-20-ол-21-ацетоксипрегна-4,17(20) диен-3,11-дион

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-16t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

0,06 г моногидрата ацетата меди (2), 1,153 г 21-ацетилоксипрегна-1,4,16(17) триен-3,11,20-триона и 12 см³ безводного тетрагидрофурана смешивают вместе в атмосфере инертного газа. Через 10 мин перемешивания при 20^oC смесь охлаждают до -30^oC и в течение 2 часов добавляют 1,4 см³ 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране и 1,4 см³ тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при -30^oC и медленно добавляют 1 см³ 7N раствора уксусной кислоты. Смесь доводят при перемешивании до 0^oC, после чего добавляют 7 см³ воды и 7 см³ толуола. Затем добавляют 0,3 см³ перекиси водорода (1 М) при +15^oC и после декантации в атмосфере инертного газа удаляют водную фазу. Последующее окисление осуществляют путем добавления 7 см³ воды и 0,3 см³ перекиси водорода (1 М). После 20 минут перемешивания в инертном газе добавляют 2 см³ хлористого метилена, смесь оставляют перемешиваться несколько секунд и декантируют. Водную фазу удаляют и органическую фазу промывают 10 см³ воды и сушат. Органический растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают со смесью изопропиловый эфир/циклогексан/изопропанол и затем концентрируют досуха. Получают 1,1 г целевого енола.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, м.д.).

0,87 13-CH₃; 1,02 - 1,11: 16-CH₃; 1,39: 10-CH₃; 2,12: -CH₂-OAc; 3,20: H₁₂; 4,52: -CH₂ группы -CH₂-OAc; 5,72: H₄.

ИК-спектр (KBr).

Поглощение при 1614 см^-1: C=C; 1668 - 1710 - 1725 см^-1: C=O; 1746 см^-1: ацетат; 3335 см^-1: OH.

Стадия B: 16-альфа-метил -17-альфа-гидрокси-21-ацетоксипрегн-4-ен-3,11,20-трион

--метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127278/2127278-17t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Работают так же, как описано в примере 1, но исходят из вышеуказанного енола. Перкислоту получают так, как в примере 1, из 10 г фталевого ангидрида. Используют 1,5 см³ раствора перкислоты. После очистки в тех же условиях, что в примере 1, получают 0,96 г целевого продукта. Этот продукт описан в патенте США 3,030,389.

Спектр ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц, м.д.).

0,74 13-CH₃; 0,98: 16-CH₃; 1,40: 10-CH₃; 2,16: -CH₂-OAc; 2,83: H или 17 --метилированных стероидов, патент № 2127278" SRC="/images/patents/344/2127010/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> OH; 3,11: H₁₆; 4,59-5,05: CH₂ из -CH₂-OAc; 5,73: H₄.