способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[(7-(s)-амино-5- азаспиро [2,4] гептан- 5-ил]-8-хлор-6-фтор-1- [(1r, 2s)-2- фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дегидрохинолин-3- карбоновой кислоты, безводная 7-[(7-(s)-амино-5-азаспиро [2,4] гептан- 5-ил]-8-хлор-6- фтор-1- (1r, 2s)-2-фторциклопропил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью

Формула изобретения

1. Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который включает обработку 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворителе, где минимальное содержание воды в данном водном растворителе составляет по крайней мере 40% при 25^oС, и по крайней мере 90% при 60^oС.

2. Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который включает перекристаллизацию 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из водного растворителя, где содержание воды в упомянутом водном растворителе составляет от 50 до 100%, предпочтительно от 50 до 75%.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный водный растворитель является этанолом, содержащим водный аммиак.

4. Безводная 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента безводную 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в эффективном количестве.

6. Безводная 7-[(7- (S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота по п.4, имеющая антимикробную активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к кристаллам, содержащим кристаллизационную воду (далее упоминаемым как гидратная форма или просто гидрат), и к кристаллам без кристаллизационной воды (далее упоминаемым как безводная форма или просто безводные), к способу селективного получения этих кристаллов и, кроме того, к фармацевтическим препаратам, содержащим такую кристаллическую форму.

Производное хинолина, представленное формулой (1):



то есть 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (далее упоминаемая как соединение (1)) имеет высокую антимикробную активность с превосходной безопасностью (ЕР-А-О 341493 или JP-А-2-231475; где термин JP-А, в том виде, как он используется, означает ("не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии") и, как ожидается, должно быть превосходным синтетическим антимикробным агентом.

Обнаружено, что соединение (1) может существовать в форме нескольких видов гидратных форм, иных чем 1/4 (0,25) гидрат, таких как 1/2 (0,5) гидрат (т.е. полугидрат), 1 гидрат (т.е., моногидрат) и 3/2 (1,5) гидрат (т.е. сесквигидрат). Обнаружено также, что в дополнение к этим гидратам существует также безводная форма.

Гидратная форма соединения (1) включает различные типы кристаллов, имеющих различное число молекул кристаллизационной воды. В зависимости от условий кристаллизации или перекристаллизации в целевых кристаллах образуются различные типы гидратов, и такие кристаллы являются непригодными в качестве основного материала для твердых фармацевтических препаратов.

В результате широких исследований авторы данного изобретения обнаружили, что возможно селективное получение кристаллов, как гидратов, так и базводных соединения (1) путем контроля условий кристаллизации или перекристаллизации. Данное изобретение полностью основывается на этом обнаруженном факте.

Соответственно данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения (1), который включает обработку 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворителе или в воде или перекристаллизацию соединения (1) из водного растворителя или воды.

Данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения (1), который включает обработку 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворе или в воде.

Данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения (1), который включает перекристаллизацию 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из водного растворителя или воды.

Данное изобретение относится также к указанным выше способам, где водным растворителем является водный раствор этанола, содержащий аммиак.

Данное изобретение относится также к 3/2 гидрату 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Данное изобретение относится также к безводной 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Данное изобретение относится также к кристаллическому 3/2 гидрату 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который, в основном, имеет следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей.

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

11,47 - Слабая

10,49 - Сильная

9,69 - Слабая

7,12 - Исключительно слабая

6,87 - Сильная

6,23 - Сильная

5,68 - Слабая

5,25 - Сильная

4,90 - Исключительно сильная

4,71 - Исключительно слабая

4,61 - Слабая

4,25 - Слабая

4,15 - Исключительно слабая

4,01 - Сильная

3,85 - Исключительно слабая

3,74 - Исключительно слабая

3,69 - Слабая

3,58 - Слабая

3,50 - Слабая

3,46 - Слабая

3,39 - Слабая

3,34 - Слабая

3,29 - Слабая

3,17 - Слабая

Данное изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, содержащим моногидрат или безводное соединение, указанное выше.

Данное изобретение относится к антибактериальному агенту, содержащему в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество 3/2 гидрата 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Данное изобретение такие относится к антибактериальному агенту, содержащему в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество 3/2 гидрата 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который имеет следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей.

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

11,47 - Слабая

10,49 - Сильная

9,69 - Слабая

7,12 - Исключительно слабая

6,87 - Сильная

6,23 - Сильная

5,68 - Слабая

5,25 - Сильная

4,90 - Исключительно сильная

4,71 - Исключительно слабая

4,61 - Слабая

4,25 - Слабая

4,15 - Исключительно слабая

4,01 - Сильная

3,85 - Исключительно слабая

3,80 - Исключительно слабая

3,74 - Исключительно слабая

3,69 - Слабая

3,58 - Слабая

3,50 - Слабая

3,46 - Слабая

3,39 - Слабая

3,34 - Слабая

3,29 - Слабая

3,17 - Слабая

Данное изобретение относится также к способу лечения бактериальных инфекций, который состоит во введении терапевтически эффективного количества 3/2 гидрата 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-[хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который имеет следующие характеристики рентгеновских лучей:

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

11,47 - Слабая

10,49 - Сильная

9,69 - Слабая

7,12 - Исключительно слабая

6,87 - Сильная

6,23 - Сильная

5,68 - Слабая

5,25 - Сильная

4,90 - Исключительно сильная

4,71 - Исключительно слабая

4,61 - Слабая

4,25 - Слабая

4,15 - Исключительно слабая

4,01 - Сильная

3,85 - Исключительно слабая

3,80 - Исключительно слабая

3,74 - Исключительно слабая

3,69 - Слабая

3,58 - Слабая

3,50 - Слабая

3,46 - Слабая

3,39 - Слабая

3,34 - Слабая

3,29 - Слабая

3,17 - Слабая

Фиг. 1 представляет пример спектра дифракции рентгеноавских лучей 3/2 гидрата соединения (1);

фиг. 2 - пример спектра дифракции рентгеновских лучей 1/2 гидрата соединения (1).

фиг. 3 - пример спектра дифракции рентгеновских лучей безводного соединения (1).

фиг. 4 представляет пример спектра дифракции рентгеновских лучей моногидрата соединения (1).

Прежде всего авторы изучили кристаллы соединения (1) и, как результат, обнаружили, что они существуют как в безводной, так и гидратных формах, включая 1/2 гидраты, 1 гидраты и 3/2 гидраты в дополнение к 1/4 гидрату. С точки зрения промышленного производства кристаллов, 3/2 гидрат является предпочтительным как из-за физико-химической стабильности, так и из-за выхода продукта и легкости подбора условий производства при производстве основного материала для фармацевтических применений. С другой стороны, безводная форма подходит из-за скорости растворения сама по себе и в таблетках.

Каждый из гидратов и безводная форма соединения (1) данного изобретения дает структуру спектра, показанную на фиг. 1-4, и имеет достаточно характерную структуру спектра дифракции рентгеновских лучей порошков, представленную в последующих примерах. Термин "достаточно характерная" означает, что структура спектра каждого из кристаллов не ограничивается той, которая представлена на прилагаемых фиг.1-4 и таблицах, но включает ошибки в определении постоянной решетки (значения d) и интенсивности, обычно приемлемые в этой области.

Обнаружено, что может образоваться более чем один кристаллический гидрат при различных условиях получения гидрата, в частности 1/2 гидрат получается, как загрязнение при получении 3/2 гидрата. Такая смесь гидратов является непригодной в качестве основного материала для фармацевтических препаратов. Таким образом, авторы изучили способ селективного получения кристаллов соединения (1), содержащих исключительно единственный гидрат или единственную безводную форму.

Авторы исследовали стабильность кристаллов соединения (1) в водном растворителе или в воде следующим образом.

Эквивалентные количества 1/2 гидрата и 3/2 гидрата смешивают и добавляют к смеси водный растворитель. Смесь перемешивают при различных температурах и после заданного периода времени анализируют пропорцию гидратов в общем количестве кристаллов. Во время перемешивания смесь находится в суспендированном состоянии, а именно в состоянии мутной взвеси.

В качестве водного растворителя используют водный раствор этанола, имеющий содержание воды (определяемое ниже) между 0 и 100%. Обнаружено также, что водный раствор этанола, содержащий, кроме того, от 1 до 28% водного раствора аммиака, повышает растворимость кристаллов и ускоряет превращения одной формы гидрата в другую. Растворитель используют в количестве от 15 до 30 мл на 1 г кристаллов. Содержание воды в используемом растворителе выражают в терминах объемного отношения до смешивания. Например, водный раствор этанола, имеющий содержание воды 60%, означает смесь этанола и воды с объемным соотношением 4 : 6, и водный раствор этанола, имеющий содержание воды 60%, содержащий 1% водного раствора аммиака, является смесью, содержащий этанол, воду и 28% водный раствор аммиака в объемном отношении 40 : 59 : 1.

Перемешивание продолжают в течение 3 дней при температуре 25^oC и 45^oC. Период времени в 3 дня не является обязательным для превращения кристаллов, и доказано, что превращение завершается в течение примерно одного дня.

Результаты этих экспериментов показывают, что виды кристаллов, существующих в смеси, могут изменяться в зависимости от температуры, содержания воды в растворителе и от времени.

Более подробно, (i) 14-часовая обработка при температуре кипения растворителя дает только безводную форму при содержании воды 5% или менее, только 1/2 гидрат при содержании воды 50%, и смесь 1/2 гидрата 3/2 гидрата при содержании воды 75% или более; (ii) 3-х дневная обработка при 45^oC дает только 3/2 гидрат при содержании воды 50% или более, и смесь 1/2 гидрата и 3/2 гидрата при содержании воды 45^oC или менее; и (iii) 3-х дневная обработка при 25^oC дает только 3/2 гидрат при содержании воды 40% или более и смесь 1/2 гидрата и 3/2 гидрата при содержании воды в 25% или менее.

Эти результаты показывают, что 3/2 гидрат может быть получен в виде единственного вещества путем обработки в растворителе, имеющем содержание воды 50% или более, когда температура составляет 45^oC; или в растворителе, имеющем содержание воды 40% или более, когда температура составляет 25^oC.

Термин "обработка", как он здесь используется, означает непрерывное перемешивание смеси кристаллов и растворителя в виде мутной взвеси при указанной выше температуре в течение указанного выше периода.

Взвесь кристаллов может быть получена либо путем только одного растворения кристаллов с последующей кристаллизацией, либо простым смешиванием кристаллов и растворителя.

Растворитель, который может быть использован в данном изобретении, не является специально ограниченным до тех пор, пока кристаллы могут растворяться в растворителе и растворитель является смешиваемым с водой. Иллюстративные примеры растворителя включают низкоатомные спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, и ацетон, среди которых этанол является предпочтительным. В дополнение, вода сама по себе может быть использована в качестве растворителя.

Авторы обнаружили также, что кристаллы, состоящие только из 3/2 гидрата, могут быть селективно получены путем перекристаллизации, которая служит в качестве условий при начале кристаллизации в описанных выше условиях, которые дают возможность только 3/2 гидрату существовать в виде взвеси. Термин "при начале кристаллизации" используют здесь для обозначения точки, до которой вся предварительная обработка перед образованием кристаллов, например, растворение исходных кристаллов в растворителе и, если желательно, воздействие на раствор путем обработки активированным углем, концентрирование и тому подобное, является законченной.

Авторы также достигли цели в установлении способа получения 1/2 гидрата, безводной формы или 1 гидрата в виде монокристаллов путем перекристаллизации или обработки растворителя подобным способом.

Например, 1 гидрат соединения (1) может быть получен путем обработки при примерно 25^oC в водном растворе метанола, имеющего содержание воды 1% или менее, и безводная форма может быть получена путем обработки в этаноле, содержащем 15% (вес/вес) аммиака.

Следующие методики являются примерами селективного получения гидратов и безводной формы соединения (1).

А) Способ получения безводной формы.

Смесь неочищенных кристаллов соединения (1), которые могут быть получены по способу патента ЕР-А-0341493, и водный раствор этанола или водный раствор метанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании в состоянии мутной взвеси в течение от 0,5 до 8 часов. Содержание воды в водном растворе метанола или этанола составляет менее чем 5% (объем-объем). Количество растворителя находится в отношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения (1). Увеличение содержания воды в растворителе вызывает тенденцию к уменьшению времени завершения обработки. Когда используют безводный этанол в качестве растворителя, превращение завершается при 70^oC и за 8 часов.

Безводная форма может быть получена с помощью способа перекристаллизации. Одной из наилучших методик является представленная в примере 3, изложенном ниже. В этой методике водный растворитель, содержащий менее чем 5% (объем/объем) воды, может быть использован в качестве растворителя.

Б) Способ получения 1,2 гидрата.

Смесь исходных кристаллов соединения (1) и водный раствор этанола, имеющий содержание воды 50%, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в состоянии мутной взвеси в течение от 1 до 20 часов. Количество растворителя берется в соотношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения (1). Известно, что когда используют растворитель, содержащий аммиак, скорость образования 1/2 гидрата увеличивается.

1/2 Гидрат может быть получен с помощью способа перекристаллизации. Одной из наилучших методик является представленная в примере 2, изложенном ниже.

С) Способ получения 1 гидрата.

Одной из наилучших методик для селективного получения 1 гидрата является представленная в примере 4, изложенном ниже.

Д) Способ получения 3/2 гидрата.

3/2 Гидрат получают из смеси в виде мутной взвеси, перемешиваемой при условиях, изложенных ранее, при которых образуется преимущественно 3/2 гидрат. Условия, в которых преимущественно образуется 3/2 гидрат определяются в основном содержанием воды в растворителе и температурой, и казанная зависимость представлена таким образом.

Преимущественная область взвеси 3/2 гидрата

Температура, ^oC - Содержание воды

45 - Более чем 50%

50 - Более чем 60%

55 - Более чем 70%

60 - Более чем 90%

Количество растворителя находится в отношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения (1).

3/2 Гидрат может быть получен с помощью способа перекристаллизации. Преимущественная методика представлена в примерах 1 и 5, изложенных ниже. Обычно для способа перекристаллизации является предпочтительным использование растворителя, содержащего аммиак, поскольку требуемое количество растворителя может быть уменьшено. Количество растворителя находится в отношении от 5 до 50 мл на 1 г исходного соединения (1) и предпочтительно от 10 до 20 мл. Содержание воды находится в пределах от 50 до 100% и предпочтительно от 50 до 75%. Если содержание аммиака возрастает, количество используемого растворителя может быть уменьшено. Количество аммиака находится в отношении от 0,5 до 2,0 г, предпочтительно от 0,7 до 1,0 г на 1 г исходного соединения (1). Растворитель, содержащий аммиак, может быть получен путем добавления аммиачной воды или введения газообразного аммиака в растворитель. Когда используют аммиачную воду, необходимо рассчитывать ее ингредиенты для получения растворителя с заданным содержанием воды. Температура для кристаллизации может быть определена, как указано выше. Кристаллы данного изобретения могут быть включены в антимикробные препараты в соответствующей твердой лекарственной форме с помощью обычных способов приготовления. Твердые лекарственные формы для перорального приема включают таблетки, порошки, гранулы и капсулы.

При приготовлении твердых форм активный ингредиент может быть смешан с соответственно подобранными фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как вкусовые и цветовые наполнители, связующие, увлажняющие агенты и смазывающие вещества.

Кристаллы изобретения могут быть включены в препараты для животных, такие как порошки, мелкие гранулы и растворимые порошки, с помощью широко используемых способов приготовления.

Данное изобретение ниже будет иллюстрировано более подробно с помощью примеров, но не ограничено ими.

Данные спектров дифракции рентгеновских лучей, представленные в примерах, определяются при следующих условиях с использованием установки Geiger Flex производства Rigaku-Denki.

Мишень - Си-Ка

Фильтр - Ni

Напряжение - 40 кВ

Ток - 20 мА

Пример 1.

3/2 Гидрат 7-[(7-(S)-амино-6-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-{(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 5500 мл водного раствора этанола, имеющего содержание воды 75%, и 45 мл 28% аммиачной воды, и смесь перемешивают на водяной бане при 45^oC в течение 30 минут. После растворения кристаллов добавляют 7,5 г активированного угля с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при температуре снаружи 45^oC для удаления примерно 3000 мл растворителя путем выпаривания. Концентрат охлаждают до комнатной температуры и собирают путем фильтрации выпавшие в осадок кристаллы и сушат при 40^oC при пониженном давлении, получая 143 г целевого соединения.

Температура плавления: 225^oC (разложение).

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

11.47 - Слабая

10.49 - Сильная

9.69 - Слабая

7.12 - Исключительно слабая

6,87 - Сильная

6,23 - Сильная

5,68 - Слабая

5,25 - Сильная

4,90 - Исключительно сильная

4,71 - Исключительно слабая

4,61 - Слабая

4,25 - Слабая

4,15 - Исключительно слабая

4,01 - Сильная

3,85 - Исключительно слабая

3,80 - Исключительно слабая

3,74 - Исключительно слабая

3,69 - Слабая

3,58 - Слабая

3,50 - Слабая

3,46 - Слабая

3,39 - Слабая

3,34 - Слабая

3,29 - Слабая

3,17 - Слабая

ИК; _ax (КВr) см^-1: 3450, 3000, 2880, 1620

Элементный анализ для С₁₉Н₁₈F₂ClN₃O₃ 3/2 Н₂О:

Вычислено, (%): С 52.24; Н 4.85; N 9.62

Обнаружено, (%): C 52.07; Н 4.68; N 9.47

Содержание воды (способ Karl Fisher)

Вычислено, (%): 6,18

Обнаружено, (%): 6,5

Пример 2.

3/2 Гидрат 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 160 мл водного раствора этанола, имеющего содержание воды 50%, и 6 мл 28% аммиачной воды, и смесь перемешивают при 60^oC в течение 30 минут. После растворения кристаллов добавляют к раствору 0,2 г активированного угля с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении, для удаления примерно 80 мл растворителя. Концентрат охлаждают до комнатной температуры, собирают путем фильтрации выпавшие в осадок кристаллы и сушат при 40^oC при пониженном давлении, получая 3,6 г целевого соединения.

Температура плавления: 195^oC (разложение).

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

15,66 - Слабая

9,19 - Слабая

8,42 - Слабая

8,80 - Исключительно сильная

7,60 - Слабая

6,82 - Исключительно слабая

6,15 - Слабая

5,55 - Слабая

5,40 - Слабая

4,60 - Слабая

4,23 - Слабая

ИК _ax (KBr)см^-1: 3420, 3000, 2860, 1620

Элементный анализ для С₁₉Н₁₈F₂ClN₃O₃ 1/2 Н₂О:

Вычислено, (%): С 54,49; Н 4,57; N 10,03

Обнаружено, (%): C 54,59; Н 4,29; N 9,88

Содержание воды (способ Karl Fisher)

Вычислено, (%): 2,15

Обнаружено, (%): 2,1

Пример 3.

Безводная 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к 360 ил 15% раствора аммиака в этаноле (по весу этанола; получают путем продувки газообразного аммиака через абсолютный этиловый спирт), и смесь перемешивают в течение 30 минут. После растворения кристаллов к раствору добавляют 0,2 г активированного угля с последующим фильтрованием. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении, удаляя примерно 260 мл растворителя. Концентрат охлаждают до комнатной температуры и собирают выпавшие в осадок кристаллы путем фильтрования и сушат при 40^oC при пониженном давлении, получая 3,5 г целевого соединения.

Температура плавления 231^oC (разложение).

Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

11,35 - Слабая

10,72 - Сильная

9,07 - Исключительно сильная

6,94 - Исключительно слабая

5,63 - Исключительно сильная

5,42 - Сильная

4,99 - Слабая

4,54 - Сильная

4,45 - Слабая

4,32 - Сильная

3,83 - Сильная

3,70 - Исключительно слабая

3,56 - Сильная

3,47 - Слабая

3,42 - Исключительно слабая

3,35 - Слабая

3,19 - Сильная

ИК; _ax (КВr) см^-1: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610

Элементный анализ для С₁₉Н₁₈F₂ClN₃O₃:

Вычислено,(%): С 55,69; Н 4,43; N 10,25

Обнаружено,(%): С 55,78; Н 4,23; N 10,26

Содержание воды (способ Karl Fisher)

Вычислено, %: 0

Обнаружено, %: 0,2

Пример 4.

Моногидрат 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4} гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к 150 мл водного раствора метанола, имеющего содержание воды 1% или менее, для образования мутной взвеси. Взвесь перемешивают при 25^oC в течение 3 дней. Кристаллы собирают путем фильтрования и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении до тех пор, пока не подтвердится, что вес стал постоянным, получая 4,5 г целевого соединения. Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики):

Значение d (постоянные решетки) - Относительная интенсивность

(А)

13,22 - Сильная

7,74 - Исключительно сильная

6,94 - Исключительно слабая

6,68 - Слабая

5,77 - Слабая

5,60 - Сильная

5,16 - Исключительная слабая

4,71 - Средняя

4,09 - Сильная

3,91 - Слабая

3,72 - Слабая

3,60 - Сильная

ИК; _ax (КВr) см^-1: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540

Элементный анализ для С₁₉Н₁₈F₂ClN₃O₃ Н₂О:

Вычислено, (%): С 53,34; Н 4,71; N 9,82

Обнаружено, (%): C 53,31; H 4,55; N 9,93

Содержание воды (способ Karl Fisher)

Вычислено, %: 4,2

Обнаружено,%: 4,1

Пример 5.

3/2 Гидрат 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4}гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Исходные кристаллы 7-[(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 45 мл мл этанола, 37 мл воды и 25 мл 28% аммиачной воды, и всю смесь перемешивают на бане при 45^oC в течение 10 минут. После растворения кристаллов удаляют около 50 мл растворителя при пониженном давлении и целевые кристаллы собирают путем фильтрования, затем сушат при 40^oC в вакууме, получая 7,32 г (94,8%) целевого соединения.

Пример приготовления 1.

Капсула:

Соединение формулы 1 (3/2 гидрат) - 100,0 мг

Пшеничный крахмал - 23,0 мг

Кальцикарбоксиметилцеллюлоза - 22,5 мг

Гидроксипропилцеллюлоза - 3,0 мг

Стеарат магния - 1,5 мг

Итого: - 150,0 мг

Пример приготовления 2.

Порошок для примешивания в корм:

Соединение по примеру 1 (3/2 гидрат) - 1 - 10 г

Пшеничный крахмал - 89,5 - 98,5 г

Легкая безводная кремниевая кислота - 0,5 г

Итого: 100 г

Хотя изобретение описано подробно с упоминанием конкретных примеров, для специалистов понятно, что различные изменения и модификации могут быть осуществлены без выхода за его рамки.