n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ их получения

Формула изобретения

1. N(гетеро)-арил-N(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины общей формулы (I)



где Ar₁ - фенил или тиенил, сконденсированный с 5-6-членным карбоциклическим кольцом;

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁ - C₅-алкокси;

Ar₂ выбран из фенила, незамещенного или замещенного метокси группой, галоидом, трифторметильной группой, или пиридил-радикал;

группа



выбран из





n = 1 или 2;

m = 2 или 3,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение общей формула I по п.1, представляющее собой соединение формулы IB



где R₁, R₂, Ar₂ и группа



имеет указанные выше значения,

n = 2

m = 1 или 3,

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R₁ - метоксигруппа и R₂ - водород.

4. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 3, где Ar₂ выбран из 2-метоксифенила, 3-хлорфенила, 3-трифторметилфенила, 2-пиридила или 2,5-диметоксифенила. 5. Соединение по п.2 (общей формулы IB), где остаток



представляет дигидронафталиновую группу и Ar₂ представляет фенильную или замещенную фенильную группу, выбранные из:

4-[3-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] -1-(2-метоксифенил)- пиперазина;

1-фенил-4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил]-н-пропил]-пиперазина ;

4-[3-8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] -1-(2-метоксифенил)- пиперазина;

4-[3-(-1,2-дигидронафталин-4-ил]-н-пропил]-1-2-метоксифенил)пиперазина;

4-[4-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил] -н-бутил] -1-2-метоксифенил)- пиперазина;

-(3-хлорфенил)-4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил] -н-пропил] - пиперазина;

-4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил] -н-пропил] -1-(3-трифторметилфенил)-пиперазина,

и их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения по п.2 (общей формулы IB), где остаток



представляет тетрагидронафталинильную группу и Ar₂ представляет фенильную или замещенную фенильную группу, выбранные из

1-(2-метоксифенил-4-[N-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2- аминоэтил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-нпропил]-пиперазина;

1-фенил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-нпропил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(4,5,6,7-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-бутил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-тио] -этил}-пиперазина;

4-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил] -1-(2-метоксифенил)-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил] --пиперазина;

4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил-1-3-трифторметилфенил)-пиперазина; и их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.2 (общей формулы IB), где Ar₂ представляет пиридильную группу, и соединения выбраны из

4-[3(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил)-пиперазина;

4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил)-пиперазина;

4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил)-пиперазина; 4-[3-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил]-1-(2-пиридил)-пиперазина;

и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где группа представляет собой



Ar₁, R₁, R₂, m, n и Ar₂ имеют значения, как они определены по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие кетона общей формулы II



Ar₁, R₁, R₂, n имеют значения, как они определены выше, с соединением формулы III



где m и Ar₂ имеют значения, как они определены выше,

в аполярном растворителе при кипячении с обратным холодильником в присутствии каталитических количеств кислоты, и полученное соединение общей формулы IV



где Ar₁, R₁, R₂, n, m и Ar₂ имеют значения, как они определены выше,

подвергают восстановлению боргидридом натрия в полярном растворителе при комнатной температуре.

9. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где группа



выбрана из





Ar₁, R₁, R₂, m, n и Ar₂ имеют значения, как они определены выше, по п.1,

отличающаяся тем, что кетон общей формулы II, как он определен по п.8, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра

R₃-MgX,

где R₃ - циклопропил или -(CH₂)₄Cl;

X - атом галогена,

в эфирном растворителе, тем самым получая соединение общей формулы (V)



где Ar₁, R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, как они определены выше,

которое подвергают взаимодействию с HCl в уксусной кислоте, и полученные соединения формулы VI или VIA:





где Ar₁, R₁, R₂ и n имеют значения, как они определены выше, и где либо p равен 1, если в соединении формулы V R₃ представляет циклопропил, либо p равен 2, если R₃ представляет -(CH₂)₄-Cl, в свою очередь, обрабатывают арил-пиперазином формулы VII:



где Ar₂ имеет значения, как оно определено выше, тем самым получая соединение общей формулы I, где



представляет группу



и, при желании, осуществляют взаимодействие соединения формулы I, полученного в предыдущей стадии, с водородом в присутствии катализаторов, содержащих благородные металлы, в полярном растворителе, тем самым получая соединение общей формулы I, где



представляет группу



10. Способ получения соединения общей формулы I по п.1 и его фармацевтически приемлемых солей, где группа



представляет



m = 2;

Ar₁, R₁, R₂, n и Ar₂ имеют значения, как они определены по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие кетона общей формулы II, как он определен по пунктам 8, с восстанавливающим агентом, с получением соединения общей формулы VIII



Ar₁, R₁, R₂ и n имеют значения, как они определены выше,

которое подвергают обработке этил-2-меркаптоацетатом и ZnL₂, получают таким образом соответствующий эфир общей формулы IX



где Ar₁, R₁, R₂ и n имеют значения, как они определены выше,

который последовательно гидролизуют соответствующей кислотой и обрабатывают полученную кислоту тионилхлоридом с получением ацилхлорида общей формулы X



где Ar₁, R₁, R₂ и n имеют значения, как они определены выше, которое, в свою очередь, подвергают взаимодействию с арилпиперазином общей формулы VII, как она определена по п.9, с получением соединения общей формулы XI



где Ar₁, R₁, R₂, n и Ar₂ имеют значения, как они определены выше, которое обрабатывают LiAlH₄.

Описание изобретения к патенту

Пример 9. 4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)- н-пропил]-1-(2-метоксифенил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(2- метоксифенил) пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 394,25 (M⁺+2; 4,2); 393,25 (M⁺+1; 27,0); 392,25 (M⁺; 100,0); 205,05 (25,6); 203,15 (24,6).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,71 - 1,88 (m, 2H, ); 2,13 - 2,27 (m, 2H, CH₂ endoc.); 2,42 - 2,58 (m, 4H, ); 2,62 - 2,84 [m, 6H, CH₂ benz., ]; 3,12 [broad, t, 4Н, ]; 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3Н), (2 CH₃); 5,88 (t, 1Н, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,75 - 7,20 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 209 - 210^oC.

Пример 10. 1-(3-хлорфенил)-4-[3-(8-метокси-1,2- дигидpoнaфтaлин-4-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(3-хлорфенил)- пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 400,15 (M++4; 1,1); 399,15 (M++3; 8,3); 398,15 (M++2; 34,2); 397,15 (M++1; 30,4); 396,15 (M+; 100,0); 222,00 (23,6); 211,10 (21,2); 209,00 (76,,2); 207,00 (30,4); 166,00 (33,6).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,66 - 1,85 (m, 2Н, ); 2,13 - 2,28 (m, 2Н, CH₂ endoc.); 2,39 - 2,80 [m, 10H, CH₂ benz., ] ; 3,21 [broad, t, 4Н, (CH₂)₂NAr]; 3,83 (s, 3H, CH₃); 5,87 (t, 1Н, J = 5,0 Hz H vin.); 6,71 - 7,21 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 190 - 192^oC.

Пример 11. 4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил) -н-пропил] -1-3-трифторметилфенил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(3- трифторметил) пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 432,25 (M++2; 2,9); 431,25 (M++1; 21,5); 430,25 (M+; 79,4); 256,10 (32,0); 243,00 (100,0); 241,00 (35,1); 200,00 (56,4); 172,00 (20,1).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,73 - 1,91 (m, 2Н, ); 2,14 - 2,28 (m, 2H, CH₂ endoc.); 2,42 - 2,82 (m, 10Н, CH₂ benz., ] ; 3,20 - 3,37 [m, 4H, (CH₂)₂NAr]; 3,83 (s, 3H, CH₃); 5,89 (t, 1H, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,75 - 7,42 (m, 7Н arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 145 - 147^oC.

Пример 12. 4-[3-(8-мeтoкcи-1,2-дигидронафталин-4-ил)- н-пропил] -1-(2-пиридил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(2-пиридил) пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 365,25 (M⁺+2; 1,8); 364,25 (M⁺+1; 14,3); 363,25 (M⁺; 53,3); 256,25 (39,0); 244,25,(46,1); 121,10 (34,0); 107,10 (100,0); 79,10 (23,0); 78,10 (20,6); 72,10 (35,9).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,67 - 1,86 (m, 2H, ); 2,13 - 2,28 (m, 2Н, CH₂ endoc.); 2,40 - 2,63 [m, 8H, ]; 2,73 (t, 2H, J = 8 Hz, CH₂ benz.); 3,50 - 3,62 [m, 4H, ]; 3,82 (s, 3H, CH₃); 5,87 (t, 1Н, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,58 - 7,52 (m, 6Н arom.); 8,16 - 8,23 (m, 1H, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 218 - 220^oC.

Пример 13. 4-[3-(1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] - 1-(2-метоксифенил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(2-метоксифенил) пиперазин

MS, m/z (rel. range): 364,25 (M⁺+2; 3,4); 363,25 (M⁺+1; 27,1); 362,25 (M⁺; 100,0); 205,10 (31,3); 203,10 (30,4); 162,10 (22,9).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,72 - 1,83 (m, 2Н, ); 2,19 - 2,28 (m, 2Н, CH₂ endoc.); 2,43 - 2,55 (m, 4H, ); 2,62 - 2,78 [m, 6H, CH₂ benz. , ]; 3,10 [broad, t, 4Н, ]; 3,84 (s, 3Н, CH₃; 5,87 (t, 1Н, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,82 - 7,27 (m, 8Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 185 - 187^oC.

Пример 14. 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(7-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Гидрохлорат 1-[3-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н- пропил]-4-(2-метоксифенил) пиперазина (2 ммоль), полученный как описано в примере 2, солюбилизируют в MeOH (30 мл) и гидрируют в присутствии каталитического количества 10% Pd/C. Через 2 часа смесь фильтруют на целите, растворитель выпаривают и получают гидрохлоратную соль желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое кристаллизуют из MeOH/Et₂O (выход 90%).

Гидрохлорат: т. пл. 203 - 205^oC.

MS, m/z (rel. range): 396,35 (M++2; 3,3); 395,35 (M++1; 23,4); 394,35 (M+; 83,8); 205,10 (100,0); 192,10 (33,4); 150,10 (22,8).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,54 - 1,90 (m, 8H, CH₂CH₂ endoc,. ); 2,46 [broad, t, 2Н, ]; 2,62 - 2,84 [m, 7Н, CH и CH₂ benz. , ]; 3,12 [broad, s, 4Н, (CH₂)₂NAr]; 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), (2 CH₃); 6,63 - 7,07 (m, 7Н, arom.).

Пример 15. 4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)- н-пропил] -1-(3-трифторметилфенил)пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 5.

Гидрохлорат: т. пл. 150 - 152^oC.

MS, m/z (rel. range): 434,25 (M++2; 2,4); 433,25 (M++1; 16,7), 432,25 (M+; 58,6); 243,10 (100,0); 230,10 (36,3).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,53 - 1,92 (m, 8H, CH₂CH₂ endoc., ; 2,36 - 2,83 [m, 9H, CH и CH₂ benz., CH₂N(CH₂)₂]; 3,25 [t, 4Н, J = 4,9 Hz, (CH₂)₂NAr]; 3,77 (s, 3H, CH₃); 6,61 - 7,40 (m, 7Н, arom.).

Пример 16. 1-фенил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 8.

MS, m/z (rel. range): 366,30 (M++2; 2,8); 365,30 (M++1; 21,4); 364,30 (M+; 80,5); 175,15 (100,0); 162,05 (35,0).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,54 - 1,90 (m, 8H, CH₂CH₂ endoc, ); 2,38 - 2,85 [m, 9Н, CH и CH₂ benz., CH₂N(CH₂)₂]; 3,24 [broad, t, 4Н, (CH₂)₂NAr]; 3,81 (s, 3Н, CH₃); 6,62 - 7,35 (m, 8Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 206 - 207^oC.

Пример 17. 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 396,30 (M++2; 3,3); 395,30 (M++1; 23,0); 394,30 (M+; 82,7); 205,10 (100,0); 192,10 (34,4); 150,10 (21,8).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,53 - 1,89 (m, 8Н, CH₂CH₂ endoc., ; 2,38 - 2,87 [m, 9Н, CH и CH₂ benz., CH₂N(CH₂)₂]; 3,13 [broad, s, 4H, (CH₂)₂NAr]; 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), (2 CH₃); 6,62 - 7,17 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 206 - 207^oC.

Пример 18. 4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)- н-пропил] -1-(2-пиридил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 12.

MS, m/z (rel. range): 367,20 (M++2; 1,9); 366,20 (M++1; 13,8); 365,20 (M+; 50,8); 271,20 (29,5); 258,20 (87,0); 121,05 (32,6); 107,05 (100,0); 86,15 (22,4); 79,05 (25,6); 78,00 (22,4); 72,00 (37,6).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,52 - 1,88 (m, 8Н, CH₂CH₂ endoc., ; 2,38 - 2,85 [m, 9H, CH и CH₂ benz., CH₂N(CH₂)₂]; 3,59 [broad, t, 4Н, (CH₂)₂NAr]; 3,80 (s, 3Н, CH₃); 6,58 - 7,52 (m, 6H, arom.); 8,14 - 8,23 (m, 1H, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 169 - 171^oC.

Пример 19. 4-[3-(7-мeтoкcи-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 12.

MS, m/z (rei. range): 367,25 (M⁺+2; 1,3); 366,25 (M⁺+1; 9,6); 365,25 (M⁺; 39,7); 271,15 (21,7); 258,15 (60,1); 121,10 31,7); 107,00 (100,00); 86,10 (24,6); 79,10(20,7); 72,10 (48,0).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,53 - 1,89 (m, 8H, CH₂CH₂ endoc., ; 2,50 [broad, t, 2H, ]; 2,61 - 2,82 [m, 7Н, CH и CH₂ benz., ; 3,63 [broad, t, 4Н, (]; 3,76 (s, 3Н, CH₃); 6,58 - 7,52 (m, 6H, arom.); 8,15 - 8,21 (m, 1 N, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 143 - 145^oC.

Пример 20. 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиен-4-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 372,20 (M⁺+2; 7,5); 371,20 (M⁺+1; 25,0); 370,20 (M⁺; 100,0); 205,05 (59,4); 192,15 (25,0); 150,05 (25,4).

¹Н-NMR (200МНz, CDCl₃), (ppm): 1,42 - 2,01 (m, 8H, CH₂ endoc., ; 2,45 [t, 2H, J = 7,3 Hz, ; 2,61 - 2,81 [m, 7H, CH и CH₂ benz. , ; 3,12 [broad, s, 4Н, ); 3,86 (s, 3H, CH₃); 6,82 - 7,05 (m, 6H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 217 - 218^oC.

Пример 21. 1-(2-мeтоксифeнил)-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 366,25 (M⁺+2; 2,8); 365,25 (M⁺+1; 21,4); 364,25 (M⁺; 77,7); 205,5 (100,0); 192,15 (30,7); 150,05 (24,5); 91,05 (21,3).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,54 - 1,92 (m, 8Н, CH₂CH₂ endoc., ; 2,45 [broad, t, 2H, ]; 2,62 - 2,88 [m, 7Н, CH и CH₂ benz. , ]; 3,12 [broad, s, 4Н, ]; 3,86 (s, 3H, CH₃); 6,82 - 7,21 (m, 8Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 223 - 224^oC.

Пример 22. 4-[4-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-бутил] -1-(2-метоксифенил) пиперазин.

7-метокси-1-тетралон (6 ммоль), солюбилизированный в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют к раствору 4-хлор-н-бутилмагнийбромида (9 ммоль) в тетрагидрофуране. Способ проводят так же, как описано в примере 2. Через соответствующий промежуточный неочищенный продукт (VI), где p = 2, получают желаемый продукт в виде масла с общим выходом 60%.

MS, m/z (rel. range): 408,25 (M++2; 4,7); 407,25 (M++1; 29,2); 406,35 (M+; 99,9); 205,10 (22,9).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,50 - 1,73 (m, 4H, ; 2,14 - 2,19 (m, 2Н, CH₂ endoc.); 2,38 - 2,54 (m, 4H, ; 2,61 - 2,80 [m, 6H, CH₂ benz., ]; 3,12 [broad, t, 4Н, (CH₂)₂NAr]; 3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), (2 CH₃); 5,87 (t, 1Н, J = 5 Hz, H vin.); 6,64 - 7,09 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 205^oC.

Пример 23. 1-(2-метоксифенил)-4-[4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-бутил] пиперазин. Следуя способу, описанному в примере 14, и исходя из соответствующего продукта, описанного в предыдущем примере 22, получают желаемый продукт с выходом 87%.

Следующие анализы проведены на свободном основании:

MS, m/z (rel. range): 410,35 (M++2; 2,9); 409, 25 (M++1; 20,9); 408,25 (M+; 75,8); 205,10 (100,0).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,30 - 1,92 (m, 10H, CH₂CH₂ endoc., ); 2,44 [t, 2H, J = 7,6 Hz, ]; 2,62 - 2,83 [m, 7H, CH и CH₂ benz., ]; 3,18 [broad, s, 4Н, (CH₂)₂NAr]; 3,78 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), (2 CH₃); 6,63 - 7,02 (m, 7H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 192 - 193^oC.

Пример 24. 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[(7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидpoнафталин-1-ил)-тио]-этил}пиперазин.

Этил-2- меркаптоацетат (6 ммоль) и ZnI₂ (3 ммоль) добавляют к раствору 7-метокси-1-тетралола (6 ммоль) (полученному согласно известному способу из 7-метокси-1-тетралона) в CH₂Cl₂ (12 мл). Через 2 ч после перемешивания реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют CH₂Cl₂. Экстрагированный раствор сушат над Na₂SO₄, и растворитель выпаривают, получая тем самым желтое масло, состоящее практически из чистого этил 2-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-тио] - ацетата (выход 98%). Этот продукт прямо гидролизуют KOH в водном растворе спирта при температуре кипения. После охлаждения добавляют минимальное количество воды, и смесь концентрируют. Смесь подкисляют HCl и экстрагируют Et₂O. После выпаривания растворителя получают светло-желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из циклогексана.

Этим путем получают соответствующий продукт, принадлежащий к F-типу, с выходом 89%.

2-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)тио] - уксусную кислоту (5 ммоль) обрабатывают 5 - 6 мл SOCl₂ и нагревают в вакууме и выпаривают досуха в роторном испарителе.

Полученное сырое масло, обработанное хлоридом соответствующей кислоты, растворяют в толуоле (20 мл) и оставляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником с раствором 1-(2-метоксифенил) пиперазина (8 ммоль) в толуоле (30 мл) в присутствии триметиламина (10 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь промывают водой и 2N HCl.

Органическую фазу, высушенную и выпаренную, доводят до масляного остатка, который чистят хроматографически на колонке, и тем самым получают соответствующий 4-(2-метоксифенил) пиперазинамид упомянутой выше кислоты в виде желто-коричневого масла с выходом 47%.

Этот амид (2 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют по каплям к суспензии LiAlH₄ (100 мг) в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании. Смесь выдерживают при температуре кипения в течение 6 ч, затем ее охлаждают и добавляют несколько капель воды, затем следуют обычному способу, получая тем самым светло-желтое масло с выходом 83%.

Затем продукт превращают в соответствующий гидрохлорат и кристаллизуют из CHCl₃/петролейный эфир; т.пл. 200 - 201^oC.

Следующие анализы проведены на свободном основании: MS, m/z (rel. range): 414,25 (M++2; 1,4); 413,25 (M++1; 4,7); 412,35 (M+; 17,4); 219,20 (24,0); 205,10 (100,0); 190,10 (29,5).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,67 - 2,10 (m, 4H, CH₂CH₂ endoc.); 2,56 - 2,85 [m, 10H, CH₂ benz. , SCH₂CH₂N(CH₂)₂]; 3,10 [broad t, 4H, (CH₂)₂NAr] ; 3,78 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), (2 CH₃); 4,12 (t, 1H, J = 4 Hz, CHS); 6,67 - 7,04(m, 7H, arom.).

Пример 25. 4-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1- пропилен-3-ил]-1-(2-метоксифенил)пиперазин.

8-метокси-1-тетралон (6 ммоль), солюбилизированный в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют к раствору циклопропилмагнийбромида (9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и оставляют при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа.

Смесь охлаждают, и раствор насыщают добавлением хлористого аммония. Органическую фазу промывают водой, убирают досуха и сырой продукт реакции, состоящий главным образом из 1-циклопропил-8- метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола, получают в форме темного масла. Смесь прямо обрабатывают раствором HCl в разбавленной уксусной кислоте. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее обрабатывают щелочью и экстрагируют CHCl₃. Растворитель выпаривают и получают темное масло, которое чистят хроматографически на колонке; продукт, выделенный с полным выходом 64%, состоит из 4-(3-хлор-1-пропилен-1-ил)-8-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафталина промежуточного соединения (VI а) с p = 1.

1-(2-метоксифенил) пиперазин (3,5 ммоль) добавляют к раствору соединения (VI А) (3,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии NaI (каталитическое количество) и карбоната натрия (3,5 ммоль). Смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем ее охлаждают, и после выпаривания диметилформамида остаток разбавляют водой и экстрагируют CHCl₃. После выпаривания растворителя, полученный остаток чистят хроматографически на колонке, получая таким образом желаемый продукт в виде светло-желтого масла (выход 82%).

MS, m/z (rel. range): 393,25 (M⁺+1; 2,0); 392,25 (M⁺ 7,1); 205,10 (100,0).

¹N-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,82 (m, 2H, CH₂ endoc.); 2,42 - 2,65 (m, 6H, ; 2,67 - 2,85 [m, 6H, CH₂ benz., ; 3,15 [broad, s, 4H ]; 3,81 и 3,86 (2S, 6H, 2CH₃); 6,00 (broad, s, 1H, H vin.); 6,65 - 7,22 (m, 7H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 202 - 203^oC.

Пример 26. 4-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1- пропилен-3-ил]-1-(2-пиридил)пиперазин.

Здесь следуют процессу, описанному в примере 25, исходя из гидрохлората, полученного в примере 12.

MS, m/z (rel. range): 363,25 (M⁺; 3,6); 176,10 (100,0); 147,10 (23,6); 121,10 (35,9).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,82 (m, 2Н, CH₂ endoc.); 2,37 - 2,66 [m, 10Н, ]; 2,71 (t, 2H, J = 6,3 Hz, CH₂ benz.); 3,49 - 3,62 [m, 4Н, ]; 3,81 (s, 3H, CH₃, 6,00 (broad, t, 1Н, H vin.); 6,56 - 7,53 (m, 6H, arom.); 8,14 - 8,25 (m, 1Н, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 221 - 222^oC.

Пример 27. 1-(2-метоксифенил)-4-[1,2,3,4- тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил]пиперазин.

Здесь следуют процессу, описанному в примере 25, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 363,20(M⁺+1; 1,4); 362,20 (M⁺; 5,5); 205,05 (100,00); 190,05 (21,6).

¹H-NMR (200MHz, CDCl₃), (ppm): 1,82 (m, 2H, CH₂ endoc.); 2,40 - 2,60 [m, 6Н, ; 2,64 - 2,80 [m, 6Н, CH₂ benz., ]; 3,12 [broad, s, 4H, ]; 3,85 (s, 3H, CH₃); 6,00 (broad, t, 1H, H vin.); 6,83 - 7,62 (m, 8H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 198 - 199^oC.

Получение гомогената церебральной ткани крысы для опытов по рецепторному связыванию

Препарирование 1 используют для опытов по связыванию по рецепторам

5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1С, 5-НТ2, D-2, D-1, - 1.

Церебральную ткань, извлеченную (asported) из самцов крыс (Sprague Dawley) весом 180 - 220 г, гомогенизируют в Трис. HCl буфере, 50 ммоль/л, pH 7,4 c Ultra-Turrax (220 сек) и центрифугируют при 50000g в течение 10 мин. Полученный осадок повторно суспендируют в таком же объеме буфера, инкубированного при 37^oC в течение 10 мин (Nelson, Mol. Pharmacol. 14, 983, 1978), центрифугируют вновь в вышеупомянутых условиях. Полученный осадок растворяют в соответствующем инкубационном буфере до испытаний по рецепторному связыванию.

Препарирование 2 используют для опытов по связыванию на -рецептор.

Церебральную ткань самца морской свинки Hattly cavy (Charles River) весом 300 - 600 г гомогенизируют в 0,32 M сахарозе c Ultra-Turrax (220 c) и центрифугируют при 900 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость центрифугируют при 22000 g в течение 20 мин. Полученный осадок растворяют в Трис. HCl буфере pH 7,4, инкубированном при 37^oC в течение 30 мин, и центрифугируют при 22000 g в течение 20 мин.

Полученный осадок растворяют в соответствующем инкубированном буфере до испытаний.

Условия работы для опытов по рецепторному связыванию

5-НТ1А рецептор. Используют в основном методологию, описанную J.R. Schlegel, Biochem. Pharmacol. 35, 1943 (1986). Короче говоря, гомогенат церебрального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 4 ммоль CaCl₂), 0,1% аскорбиновой кислоты) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25^oC в течение 30 мин в присутствии 3H-80H-DPAT (0,1 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием 5-НТ (10 микромоль).

5-НТ1В рецептор. Используют в основном методологию, описанную S.J. Peroutka, J. Neurochem. 47, 529, 1986.

Короче говоря, гомогенат полоски крысиного хвоста растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 4 ммоль CaCl₂, 0,1% аскорбиновой кислоты) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25^oC в течение 30 мин в присутствии ЗН-5НТ (2,0 нмоль) и 80H-DPAT (0,1 микромоль) в качестве блокирующего агента 5-НТ1А рецепторов. Аспецифическое связывание оценивают использованием 5-НТ (10 микромоль).

5-НТ1С рецептор. Используют в основном методологию, описанную S.J. Peroutka, J. Neurochem. 47, 529, 1986.

Короче говоря, гомогенат церебрального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 4 ммоль CaCl₂, 0,1% аскорбиновой кислоты), и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25^oC в течение 15 мин в присутствии ЗН-5НТ (2,0 нмоль) и 80H-DPAT (0,1 микромоль) и RU-24960 (10 нмоль) в качестве блокирующих агентов соответственно 5-НТ1А и 5-НТ1В рецепторов. Аспецифическое связывание оценивают использованием 5-НТ (10 микромоль).

5-НТ2 рецептор. Используют в основном методологию, описанную А.К. Mir, Eur. J. Pharmacol. 149, 107, 1988.

Короче говоря, гомогенат фронтального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 37^oC в течение 15 мин в присутствии 3Н-Кетансерина (0,35 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием метисергида (1 микромоль).

D-1 рецептор. Используют в основном методологию, описанную W.В. Billard, Life Science, 35, 1885, 1984.

Короче говоря, гомогенат полоски крысиного хвоста растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,4, содержащем 120 ммоль. NaCl, 5 ммоль KCl, 2 ммоль CaCl₂, 1 ммоль MgCl₂), и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 37^oC в течение 15 мин в присутствии 3H-SCH-23390 (0,3 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием SCH-23390 (1 микромоль).

D-2 рецептор. Используют в основном методологию, описанную l. Creese, Eur. J. Pharmacol. 49, 201, 1978.

Короче говоря, гомогенат полоски крысиного хвоста растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,4, содержащем 120 ммоль NaCl, 5 ммоль KCl, 2 ммоль CaCl₂, 1 ммоль MgCl₂) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 37^oC в течение 15 мин в присутствии 3Н-Спироперидола (0,25 ммоль) и Кетансерина (40 нмоль) в качестве блокирующего агента 5-НТ2 рецепторов. Аспецифическое связывание оценивают использованием Бутакламола (10 микромоль).

-1 рецептор. Используют в основном методологию, описанную А. К. Mir. Eur. J. Pharmacol. 149, 107, 1988.

Короче говоря, гомогенат церебрального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 0,1% аскорбиновой кислоты) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25^oC в течение 30 мин в присутствии 3Н-Празозина (0,2 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием Празозина (3 микромоль).

-рецeптop. Используют в основном методологию, описанную E. Weber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83, 8784 (1986).

Короче говоря, крысиный мозг, лишенный мозжечка, гомогенизируют и затем растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,4) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25^oC в течение 90 мин в присутствии 3H-DTG (0,9 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием Галоперидола (1 микромоль).

Поведенческие эксперименты

Оценка 5-НТ1А активности "in vivo".

Рассматриваемые соединения анализируют, используя способ, описанный Tricklebank (Eur. J. Pharmacol., 106, 271, 1985). Рассматриваемые соединения вводят подкожно самцам крыс (S. D. ), подвергнутым лечению резерпином (1 мг/Кг) за 18 ч до испытания. Оценку поведения начинают через 3 мин после введения рассматриваемых соединений и продолжают в течение следующих 30 мин. Интенсивность поведения оценивают каждые 3 мин использованием шкалы, которая относит следующие таблицы к двум специфическим поведениям, названным "Плоская поза тела" и "Шаг передней лапы"

0: отсутствие поведенческих эффектов;

1: присутствие сомнительных поведенческих сигналов;

2: присутствие очевидных поведенческих эффектов;

3: присутствие интенсивных поведенческих эффектов.

Возможную агонистическую активность рассматриваемых продуктов оценивали каждые 3 мин в течение 30 мин после их введения. Антагонистическая активность на стереотипию, индуцированную 80H-DPAT (0,125 мг/кг s.c.) оценивали каждые 3 минуты в течение 30 - 60 мин после введения рассматриваемых продуктов, начиная через 3 мин после введения 80Н-DPAT.

Результаты упомянутых выше опытов приведены в табл.1, 2 и 3.5