эфирные производные гексагидронафталина, их получение и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Эфирные производные гексагидронафталина общей формулы I



где R¹ - группа общей формулы II



или общей формулы III



где R² - водород или группа OR³;

R³ - водород или силильная защитная группа для гидроксила;

R⁵ - C₁-C₆- алкил или арил, имеющий 6 - 14 кольцевых атомов углерода, незамещенный или замещенный одной, или двумя, или тремя алкильными группами, содержащими 1 - 6 атомов углерода, либо алкенильной группой, содержащей 2 - 6 атомов углерода, либо алкоксигруппой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, либо атомами галогена, либо аминогруппой, либо диалкиаминогруппой, содержащей в алкильной группе 1 - 6 атомов углерода, либо цианогруппой, либо ацильной группой, либо нитрогруппой, либо галогенированной алкильной группой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода в арильной части и 1 - 6 атомов углерода в алкильной части, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода и замещенный по крайней мере одним заместителем, таким, как галоген или галогенированный алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;

W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода и замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы алкила, имеющего 1 - 6 атомов углерода, или алкоксиалкила, содержащего 1 - 4 атомов углерода в алкильной и алкоксильной группе,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что имеет общую формулу Ia



где R¹, R³, R⁵ и W имеют значения по п. 1.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что имеет общую формулу Ib



где R¹, R⁵ и W имеют значения по п. 1.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ - группа формулы II.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ - группа формулы III.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой фармацевтически приемлемую соль, R¹ - группа формулы II.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R³ - силильная защитная группа для гидроксила.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R³ - силильная защитная группа для гидроксила, способная расщепляться in vivo биологическими способами.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R³ - водород.

10. Соединение по п. 1, олитчающееся тем, что R⁵ - алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода, или арил, имеющий 6 - 14 кольцевых атомов углерода, незамещенный или замещенный алкилом, содержащим 1 - 6 атомов углерода, либо алкенилом, содержащим 2 - 6 атомов углерода, либо алкоксигруппой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, либо атомами галогена, либо аминогруппой, либо диалкиламиногруппой, содержащей в алкильной группе 1 - 6 атомов углерода, либо цианогруппой, либо ацильной группой, либо нитрогруппой, либо галогенированным алкилом, имеющим 1 - 6 атомов углерода, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода в арильной части и 1 - 6 атомов углерода в алкильной части, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода и замещенный по крайней мере одним заместителем, таким, как галоген или галогенированный алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁵ - арил, содержащий 6 - 14 атомов углерода, или арил, содержащий 6 - 14 атомов углерода и содержащий заместители, определенные для замещения арила в п. 1.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет арил, содержащий 6 - 14 атомов углерода и имеющий заместители, определенные для арила в п. 1.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁵ - фенил, имеющий заместители, определенные для арила в п. 1.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R⁵ - арил, замещенный алкилом, содержащим 1 - 6 атомов углерода, или алкенилом, содержащим 2 - 6 атомов углерода, или атомами галогена.

15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R⁵ - фенил.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W - линейная алкиленовая группа, имеющая 1 - 4 атомов углерода, или линейная алкиленовая группа, имеющая заместители, оговоренные в п. 1.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W - линейная алкиленовая группа, имеющая 1 - 2 атома углерода, или линейная алкиленовая группа, имеющая 1 - 2 атома углерода и заместители, оговоренные в п. 1.

18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W - метиленовая группа или метиленовая группа, имеющая заместители, оговоренные в п. 1.

19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W - метиленовая группа, замещенная алкилом, содержащим 1 - 6 атомов углерода.

20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что его выбирают из группы, состоящей из (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)- 1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-феноксибутирилокси] -2- метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7- {(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2- (1-нафтилокси)-бутирилокси]-2-метил-1-нафтил)}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6- окси-8-[(2RS)-2-(2-метилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1- нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)- 1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(3- метилфенокси)бутирилокси]-2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6- окси-8-[(2RS)-2-(4-метилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1- нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7- {(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(4-этилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил)} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a- гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2,3-диметилфенокси)бутирилокси]- 2-метил-1-нафтил)}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7- {(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2- (2,5-диметилфенокси)бутирилокси]-2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6- окси-8-[(2RS)-2-(2,6-диметилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1- нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)- 1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(3,4-диметилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси- -8-[(2RS)-2-(2,4-6-триметилфенокси)бутирилокси]-2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S,8S,8aR)-1,2,6,7, 8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2-изопропилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8, 8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2-аллилфенокси)бутирилокси]-2-метил- 1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(4-хлорфенокси) бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси- -7-{ (1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-S)-2-(2-фторфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил)} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(4-фторфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S,6S,8S,8aR)-1,2,6, 7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2-бромфенокси)бутирилокси] -2- -метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2,6-дихлорфенокси (бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5- -диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8- -[(2RS)-2-(2,4-дифторфенокси)-бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-[(1S, 2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7, 8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2,6-дибромфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2-феноксивалерилокси)] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси -8-[(2RS)-2-(2-фенокси-2-метилпропионилокси)] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S, 8aR)-1,2,6, 7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(4-фторфенокси)-2-метилпропионилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)- 3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2-этокси-2-метилпропионилокси)] -2-метил-1-нафтил) гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S,8S,8aR)-1,2,6, 7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(4-метилфенокси)-2-метилбутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-6-окси-8-[(2RS)-2-(2-метил-1-нафтилокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2-феноксибутирилокси)]-2-метил-1-нафтил}гептоновой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-(1-нафтилокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S,6S,8S,8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2-метилфенокси)бутирилокси] ) -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7 -{ (1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(3-метилфенокси) бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5 -диокси-7-{ (1S, 2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2 -(4-метилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро -8-[(2RS)-2-(4-этилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,3-диметилфенокси)бутирилокси] -2-метил -1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S,8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,5-диметилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7 -{ (1S, 2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,6 -диметилфенокси)-бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро -8-[(2RS)-2-(3,4-диметилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1 -нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,4,6-триметилфенокси) бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5 -диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2 -(2-изопропилфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-(2-аллилфенокси)бутирилокси-2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(4-хлорфенокси)бутирилокси] -2 -метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7 -{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2-фторфенокси) бутирилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5 -диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2 -(4-фторфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро -8-[(2RS)-2-(2-бромфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,6-дихлорфенокси)бутирилокси] -2-2метил-1 -нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,4-дифторфенокси)бутирилокси] -2 -метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7 -{ (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-(2,6 -дибромфенокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{ (1S, 2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-феноксивалерилокси]-2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-фенокси-2-метилпропионилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R, 5R)-3,5-диокси-7 -{(1S,2S,6S,8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(4-фторфенокси) -2-метилпропионилокси] -2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R) -3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S, 8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2 -этокси-2-метилпропионилокси]-2-метил-1-нафтил} гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S,6S,8S, 8aR)-1,2,6,7,8,8a -гексагидро-8-[(2RS)-2-(4-метилфенокси)-2-метилбутирилокси] -2-метил -1-нафтил}гептановой кислоты; (3R,5R)-3,5-диокси-7-{(1S,2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-гексагидро-8-[(2RS)-2-(2-метил-1-нафтилокси)бутирилокси] -2-метил-1-нафтил}гептановой кислоты, и лактонов с замкнутым циклом, соответствующих перечисленным оксикислотам.

21. Способ получения соединения общей формулы Ia



где R¹, R³, R⁵ и W имеют значения по п. 1,

или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ib



где R¹, R⁵ и W имеют указанные значения,

или его соль подвергают гидроксилированию культурой штамма Streptomyces carbophilus FERM BP-4128.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что гидроксилирование осуществляют при культивации указанного микроорганизма в питательной среде, содержащей указанное соединение формулы Ib.

23. Способ получения эфирного производного гексагидронафталина формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы XX



где R^2" - водород или группа формулы R^3"O-, где R^3" - группа R³, но не водород,

подвергают взаимодействию с реакционноспособным соединением, содержащим группу R⁵-O-W-CO-, где R⁵ и W определены в п. 1, в присутствии ацилирующего агента с образованием соединения общей формулы XXI



где R^2", R^3", R⁵ и W имеют указанные значения,

с последующим, в случае необходимости, удалением и гидролизом соединения формулы XXI с открытием цикла, а также введением группы R³O вместо R^2", когда R^2" - водород, с образованием соединения по п. 1.

24. Фармацевтическая композиция, ингибирующая биосинтез холестерина, содержащая активное вещество и фармацевтически пригодный носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формулы I по п. 1 и фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.

25. Соединение формулы I или его фармацевтическая соль по любому из п. 1 - 20, обладающее ингибирующей биосинтез холестерина активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным гексагидронафталина, относящихся к классу соединений, известных под названием "ML - 236B", которые обладают способностью ингибировать синтез холестерина и которые, таким образом, можно применять для лечения и профилактики гиперхолестеринемии и различных сердечных заболеваний. Изобретение также обеспечивает способы применения и композиции, включающие эти соединения, наряду со способами их получения.

Избыточный уровень холестерина в организме является причиной многих опасных для жизни заболеваний и, следовательно, необходимы лекарства, обладающие эффектом снижения уровня холестерина в крови. Одним из способов достижения такого эффекта лекарством является ингибирование биосинтеза холестерина.

Известны многие соединения, которые, в общем, можно описать как 7 - [замещенные 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a - октагидро - 1 - нафтил] - 3, 5 - диоксигептаноаты, и такие соединения раскрыты в публикации Европейского патента N 314435, который также описывает создание и прототипы таких соединений более подробно, чем в предлагаемом изобретении. Однако ближайшими к соединениям предлагаемого изобретения являются соединения, раскрытые в описании патента Великобритании N 2077264 и описании Японского патента N Sho 59 - 175450 Kokai, и которые можно представить формулами (A) и (B) соответственно:

.

Кроме того, производные гексагидронафталина данного класса соединений предшествующего уровня раскрыты в одновременно поданной заявке на патент США с предварительным серийным N 08/174,661, поданной 28 декабря 1993. Как и соединения предлагаемого изобретения эти соединения предшествующего уровня обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина и, таким образом, могут быть использованы для лечения и профилактики различных заболеваний, вызванных гиперхолестеринемией, таких как атеросклероз и различные сердечные заболевания.

Следовательно, предметом изобретения является обеспечение ряда новых производных гексагидронафталина. Кроме того, более подробно, предметом предлагаемого изобретения является обеспечение таких соединений, которые обладают способностью ингибировать биосинтез холестерина. Другие предметы и преимущества изобретения станут очевидны при дальнейшем описании. Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает эфирные производные гексагидронафталина общей формулы I

,

где R¹ - группа формулы II

,

или III ,

где R² - водород или группа OR³,

R³ - водород или силильная защитная группа для гидроксила;

R⁵ - C₁-C₆ алкил или арил, имеющий 6-14 кольцевых атомов углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя, или тремя алкильными группами, содержащими 1 - 6 атомов углерода, либо алкенильной группой, содержащей 2 - 6 атомов углерода, либо алкоксигруппой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, либо атомами галогена, либо аминогруппой, либо диалкиламиногруппой, содержащей в алкильной группе 1 - 6 атомов углерода, либо цианогруппой, либо ацильной группой, либо нитрогруппой, либо галогенированной алкильной группой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода в арильной части и 1 - 6 атомов углерода в алкильной части, или аралкил, содержащий 6 - 14 кольцевых атомов углерода и замещенный по крайней мере одним заместителем, таким как галоген или галогенированный алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;

W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода и замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы алкила, имеющего 1 - 6 атомов углерода, или алкоксиалкила, содержащего 1 - 4 атомов углерода в алкильной или алкоксильной группе,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие агенты для ингибирования биосинтеза холестерина в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем указанный агент выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I, определенных выше, и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.

Изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формул Ia и Ib включены в соединения настоящего изобретения

,

где

R¹, R³, R⁵ и W являются такими, как определено выше.

Две приведенные выше формулы содержат нумерацию атомов гексагидронафталиновых колец, использованную в изобретении. В соединениях предлагаемого изобретения, где R⁵ - алкильная группа, которая может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третбутил, пентил, изопентил, 2 - метилбутил, неопентил, 1 - этилпропил, гексил, 4 - метилпентил, 3 - метилпентил, 2 - метилпентил, 1 - метилпентил, 3, 3 - диметилбутил, 2, 2 - диметилбутил, 1, 1 - диметилбутил, 1, 2 - диметилбутил, 1, 3 - диметилбутил, 2, 3 - диметилбутил и 2 - этилбутил, предпочтительно метил или этил.

Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2 - 6 атомов углерода, предпочтительно 2 - 4 атомов углерода и более предпочтительно 3 - 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают винил, 1 - пропенил, аллил (т. е. 2 - пропенил), 1 - метилаллил, 2 - метил - 1 - пропенил, 2 - метилаллил, 2 - этилаллил, 1 - бутенил, 2 - бутенил, 1 - метил - 2 - бутенил, 2 - метил - 2 - бутенил, 3 - метил - 2 - бутенил, 1 -метил - 2 - бутенил, 3 - бутенил, 1 - метил - 3 - бутенил, 2 - метил - 3 - бутенил, 1 - этил - 3 бутенил, 1 - пентенил, 2 - пентенил, 1 - метил - 2 -пентенил, 2 - метил - 2 - пентенил, 3 - пентенил, 1 - метил - 3 - пентенил, 2 - метил - 3 - пентенил, 4 - пентенил, 1 - метил - 4 - пентенил, 2 - метил - 4 - пентенил, 1 - гексенил, 2 - гексенил, 3 - гексенил, 4 - гексенил и 5 -гексенил, среди которых предпочтительны винил, 1 - пропенил и аллил.

Когда R⁵ представляет арильную группу, она может быть ароматической углеводородной группой, имеющей 6 - 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно 6 - 10 атомов углерода и более предпочтительно 6 или 10 атомов углерода. Примеры таких групп включают фенил, инденил, 1 - нафтил, 2 - нафтил, фенантренил и антраценил, среди которых предпочтительны фенил и нафтил.

Когда R⁵ - арильная группа, замещенная по крайней мере, одним заместителем, выбранным из заместителей определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже, она может быть арильной группой, содержащей 7 - 14 кольцевых атомов углерода и замещенной по кольцу 1 - 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры таких групп включают 2 - метилфенил, 3 - метилфенил, 4 - метилфенил, 2 - этилфенил, 3 - пропилфенил, 4 - этилфенил, 2 - бутилфенил, 3 - пентилфенил, 4 - пентилфенил, 3,5 - диметилфенил, 2,5 - диметилфенил, 2,6 - диметилфенил, 2,4 - диметилфенил, 3,5 - дибутилфенил, 2,5 - дипентилфенил, 2,6 - дипропилметилфенил, 2,4 - дипропилфенил, 2,3,6- триметилфенил, 2,3,4 - триметилфенил, 3,4,5 - триметилфенил, 2,4,6 - триметилфенил, 2,3,6- трибутилфенил, 2,3,4 - трипентилфенил, 3,4,5- трибутилфенил, 2,3,6 - трипропилфенил, 2,4,6 - трипропилфенил, 1 - метил, 2 - нафтил, 2 - метил - 1 - нафтил, 3 - метил - 1 - нафтил, 1 - этил - 2 - нафтил, 2 - пропил - 1 - нафтил, 3 - бутил - 1 - нафтил, 3, 8 - диметил - 1 нафтил, 2, 3 - диметил - 1 - нафтил, 4,8 - диметил - 1 - нафтил, 5, 6 - диметил - 1 - нафтил, 3,8 - диэтил - 1 - нафтил, 2, 3 - дипропил - 1 - нафтил, 4,8 - дипентил - 1 нафтил, 5, 6 - дибутил - 1 - нафтил, 2,3,6 - триметил - 1 нафтил, 2,3,4 - триметил-1-нафтил, 3,4,5-триметил - 1 - нафтил, 4,5,6 - триметил - 1 - нафтил, 2,4,8 - триметил - 1 - нафтил, 2 - винил - фенил, 3 - винилфенил, 4 - винилфенил, 2 - бутенилфенил, 3 - пентенилфенил, 4 - пентенилфенил, 3,5 - дивинилфенил, 2, 5 - дивинилфенил, 2, 6 - дипропенилметилфенил, 2,4 - дипропенилфенил, 2,3,6 - тривинилфенил, 2,3,4 - трипентенилфенил, 3,5,4 - трибутенилфенил, 2,3,6 - трипропенилфенил, 2,4,6 - трипропенилфенил, 1 - винил - 2 - нафтил, аллил - 1 -нафтил, 3 - винил - 1 - нафтил, 3, 8 - дивинил - 1 - нафтил, 2, 3 - дипропенил - 1 - нафтил, 4, 8 - дипентенил - 1 - нафтил, 5, 6 - дибутенил - 1 - нафтил, 2 - этинилфенил, 3 - пропинилфенил, 4 - этинилфенил, 2 - бутинилфенил, 3 - пентинилфенил, 4 - пентилфенил, 3,5 - дибутинилфенил, 2,5 - дипентинилфенил, 2,6 - дипропинилметилфенил, 2,4 - дипропинилфенил, 2 - метоксифенил, 3 - метоксифенил, 4 - метоксифенил, 2 - этоксифенил, 3 - пропоксифенил, 4 - этоксифенил, 2 - бутоксифенил, 3 - пентоксифенил, 4 - пентоксифенил, 3, 5 - диметоксифенил, 2,5 - диметоксифенил, 2,6 - диметоксифенил, 2,4 - диметоксифенил, 3,5-дибутоксифенил, 2,5 - дипентоксифенил, 2,6 - дипропоксиметоксифенил, 2, 4 - дипропоксифенил, 2, 3, 6- триметоксифенил, 2, 3, 4 - триметоксифенил, 3,4,5 - триметоксифенил, 2,4,6- триметоксифенил, 2,3,6 - трибутоксифенил, 2,3,4 - трипентоксифенил, 3,4,5 - трибутоксифенил, 2,5,6 - трипропоксифенил, 2,4,6 - трипропоксифенил, 1 - метокси - 2 -нафтил, 2 - метокси - 1 - нафтил, 3 - метокси - 1 - нафтил, 1 - этокси -2 - нафтил, 2 - пропокси - 1 - нафтил, 3 - бутокси - 1 - нафтил, 3,8 - диметокси - 1 - нафтил, 2,3 - диметокси - 1 - нафтил, 4,8 - диметокси - 1 - нафтил, 5,6 - диметокси - 1 - нафтил, 3,8 - диэтокси - 1 - нафтил, 2,3 - дипропокси - 1 - нафтил, 4, 8 - дипентокси - 1 - нафтил, 5,6 - дибутокси - 1 - нафтил, 2,3,6 - триметокси - 1 - нафтил, 2,3,4 - триметокси - 1 - нафтил, 3,4,5 - триметокси - 1 - нафтил, 4,5,6 - триметокси - 1 - нафтил, 2,4,8 - триметокси - 1 - нафтил, 2 - фторфенил, 3 - фторфенил, 4 - фторфенил, 2 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 4 - хлорфенил, 2 - бромфенил, 3 - бромфенил, 4 - бромфенил, 3,5 - дифторфенил, 2,5 - дифторфенил, 2,6 - дифторфенил, 2,4 - дифторфенил, 3,5 - дибромфенил, 2,5 - дибромфенил, 2,6 - дихлорфенил, 2,4 - дихлорфенил, 2,3,6 - трифторфенил, 2,3,4 - трифторфенил, 3,4,5 - трифторфенил, 2,4,6 - трифторфенил, 2,3,6 - трибромфенил, 2,3,4 - трибромфенил, 3,4,5 - трибромфенил, 2,3,6 - трихлофенил, 2,4,6 - трихлорфенил, 1 - фтор - 1 нафтил, 2 - фтор - 1 - нафтил, 3 - фтор - 1 - нафтил, 1 - хлор - 2 - нафтил, 2 - хлор - 1 - нафтил, 3 - бром - 1 - нафтил, 3,8 - дифтор - 1 - нафтил, 2,3 - дифтор - 1 - нафтил, 4,8 - дифтор - 1 - нафтил, 5,6 - дифтор - 1 - нафтил, 3,8 - дихлор - 1 - нафтил, 2,3 - дихлор - 1 - нафтил, 4, 8 - дибром - 1 - нафтил, 5, 6 - дибром - 1 - нафтил, 2,3,6 - дифтор - 1 - нафтил, 2,3,4 - трифтор - 1 - нафтил, 3,4,5 - трифтор - 1 - нафтил, 4,5,6 - трифтор - 1 - нафтил, 2,4,8 - трифтор - 1 - нафтил, 2 - аминофенил, 3 - аминофенил, 4 - аминофенил, 3,5 - диаминофенил, 2,5 - диаминофенил, 2,6 - диаминофенил, 2,4 - диаминофенил, 2,3,6 - триаминофенил, 2,3,4 - триаминофенил, 3,4,5 - триаминофенил, 2,4,6 - триаминофенил, 1 - амино - 2 - нафтил, 2 - амино - 1 - нафтил, 3 - амино - 1 - нафтил, 3, 8 - диамино - 1 - нафтил, 2, 3 - диамино - 1 - нафтил, 4, 8 - диамино - 1 - нафтил, 5,6 - диамино - 1 - нафтил, 2,3,6 - триамино - 1 - нафтил, 2,3,4 - триамино - 1 - нафтил, 3,4,5 - триамино - 1 - нафтил, 4,5,6 - триамино - 1 - нафтил, 2, 4, 8 - триамино - 1 - нафтил, 2 - метиламинофенил, 3 - метиламинофенил, 4 - метиламинофенил, 2 - этиламинофенил, 3 - этиламинофенил, 4 - этиламинофенил, 2 - пропиламинофенил, 3 - пропиламинофенил, 4 - пропиламинофенил, 2 - диметиламинофенил, 3 - диметиламинофенил, 4 - диметиламинофенил, 2 - диэтиламинофенил, 3 - диэтиламинофенил, 4 - диэтиламинофенил, 3,5 - бис (метиламино) фенил, 2, 5 - бис (метиламино) фенил, 2,6 - бис (метиламино) фенил, 2, 4 - бис (метиламино) фенил, 3,5 - бис (диметиламино) фенил, 2, 5 - бис (диметиламино) фенил, 2,6 - бис (диметиламино) фенил, 2, 4 - бис (диметиламино) фенил, 1 - метиламино - 2 - нафтил, 2 - метиламино - 1 - нафтил, 3 - метиламино - 1 - нафтил, 1 - диметиламино - 2- нафтил, 2 - диметиламино - 1 - нафтил, 3 - диметиламино - 1 - нафтил, 2 - цианфенил, 3 - цианфенил, 4 - цианфенил, 3,5 - дицианфенил, 2,5 - дицианфенил, 2,6 - дицианфенил, 2,4 - дицианфенил, 2,3,6 - трицианфенил, 2,3,4 - трицианфенил, 3,4,5- трицианфенил, 2,4,6- трицианфенил, 1 - циан - 2 - нафтил, 2 - циан - 1 - нафтил, 3 - циан - 1 - нафтил, 3,8 - дициан - 1 - нафтил, 2,3 - дициан - 1 - нафтил, 4,8 -дициан - 1 - нафтил, 5,6 - дициан - 2 - нафтил, 2, 3, 6 - трициан - 1 - нафтил, 2,3,4 - трициан - 1 - нафтил, 3,4,5 - трициан - 1 - нафтил, 4,5,6 - трициан - 1 - нафтил, 2,4,8 - трициан - 1 - нафтил, 2 - нитрофенил, 3 - нитрофенил, 4 - нитрофенил, 3,5 - динитрофенил, 2,5 - динитрофенил, 2,6 - динитрофенил, 2,4 - динитрофенил, 2,3,6 - тринитрофенил, 2, 3, 4 - тринитрофенил, 3,4,5- тринитрофенил, 2,4,6 - тринитрофенил, 1 - нитро - 2 - нафтил, 2 - нитро - 1 - нафтил, 3 - нитро - 1 - нафтил, 3,8 - динитро - 1 - нафтил, 2,3 - динитро - 1 - нафтил, 4,8 - динитро - 1 - нафтил, 5, 6 - динитро - 1 - нафтил, 2,3,6 - тринитро - 1 - нафтил, 2,3,4 - тринитро - 1 - нафтил, 3, 4, 5 - тринитро - 1 - нафтил, 4,5,6 - тринитро - 1 - нафтил, 2,4,8 - тринитро - 1 - нафтил; 2 - трифторметилфенил, 3 - трифторметилфенил, 4 - трифторметилфенил, 2-трихлорметилфенил, 3 - дихлорметилфенил, 4 - трихлорметилфенил, 2 - трибромметилфенил, 3 - дибромметилфенил, 4 - дибромметилфенил, 3,5 - бис (трифторметил) фенил, 2,5 - бис (трифторметил) фенил, 2,6 - бис (трифторметил) фенил, 2,4 - бис (трифторметил) фенил, 3,5 - бис (трибромметил) фенил, 2,5 - бис (дибромметил) фенил, 2, 6 -бис (дихлорметил) фенил, 2,4 - бис (дихлорметил) фенил, 2,3,6 - трис (трифторметил) фенил, 2,3,4 - трис (трифторметил) фенил, 3,4,5 - трис (трифторметил) фенил, 2,4,6 - трис (трифторметил) фенил, 2,3,6 - трис (трибромметил) фенил, 2, 3, 4 - трис (трибромметил) фенил, 3,4,5 - трис (трибромметил) фенил, 2, 3, 6 - трис (дихлорметил) фенил, 2, 4, 6 - трис (дихлорметил) фенил, 1 - трифторметил - 2 - нафтил, 2 - трифторметил - 1 - нафтил, 3 - трифторметил - 1 - нафтил, 1 - трихлорметил - 2 - нафтил, 2 - дихлорметил - 1 - нафтил, 3 - трибромметил - 1 - нафтил, 3,8 - бис (трифторметил) - 1 - нафтил, 2,3 - бис (трифторметил) - 1 -нафтил, 4,8 - бис (трифторметил) - 1 - нафтил, 5,6 - бис (трифторметил) - 1 - нафтил, 3,8 - бис (трихлорметил) - 1 - нафтил, 2,3 - бис (дихлорметил) - 1 - нафтил, 4,8 - бис (дибромметил) - 1 - нафтил, 5,6 - бис (трибромметил) - 1 - нафтил, 2,3,6 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 2,3,4 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 3,4,5 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 4, 5, 6 - трис (трифторметил) - 1 - нафтил, 2,4,8 - трис (трифторметил)-1- нафтил, 2 - ацетилфенил, 3 - ацетилфенил, 4 - ацетилфенил, 3,5 - диацетилфенил, 2,5 - диацетилфенил, 2, 6 - диацетилфенил, 2,4 - диацетилфенил, 2,3,6 - трипропионилфенил, 2,3,6 - трипропионилфенил, 3,4,5 - трипропионилфенил, 2,3,6 - трибутирилфенил, 2,4,6 - трибутирилфенил, 1 - ацетил - 2 - нафтил, 2 - ацетил - 1 - нафтил, 3 - ацетил - 1 - нафтил, 3,8 - диацетил - 1 - нафтил, 2,3 - дипропионил - 1 - нафтил, 4,8 - дибутирил - 1 нафтил, 5,6 - дибутирил - 1- нафтил, 2,3,6 - триацетил - 1 нафтил, 2,3,4 - триацетил - 1 - нафтил, 3,4,5 - трипропионил - 1 нафтил, 4,5,6 - трибутирил - 1 нафтил и 2,4,8 - трибутирил - 1 нафтил.

Среди них предпочитают группы, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих 1 - 6 атомов углерода, атомов галогенов, галогеноалкильных групп, имеющих 1 - 6 атомов углерода, более предпочтительны арильные группы, замещенные по крайней мере одной алкильной группой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, например, 2 - этилфенил, 3 - этилфенил, 4 - этилфенил, 2 - трет - бутилфенил, 3 - трет - бутилфенил, 4 - трет - бутилфенил, 2, 6 - диизопропилфенил, 2 аллилфенил, 2 - метоксифенил, 2 - цианфенил, 3 - фторметилфенил, 2 - хлорфенил, 3 - хлорфенил, 4 - хлорфенил, 2 - фторфенил, 3 - фторфенил, 4 - фторфенил, 2 - иодфенил, 3 - иодфенил, 4 - иодфенил, 2,3 - дихлорфенил, 2, 4 - дихлорфенил, 2,5 - дихлорфенил, 2,6 - дихлорфенил, 3,4 - дихлорфенил, 3, 5 - дихлорфенил, 2,3 - дифторфенил, 2,4 - дифторфенил, 2,5 - дифторфенил, 2,6 - дифторфенил, 3, 4 - дифторфенил, 3, 5 - дифторфенил, 2, 3 - дибромфенил, 2,4 - дибромфенил, 2,5 - дибромфенил, 2,6 - дибромфенил, 3, 4 - дибромфенил, 3, 5 - дибромфенил, 2,6 - дииодфенил, 4 - нитрофенил, 2 - метилфенил, 3 - метилфенил, 4 - метилфенил, 2,3 - диметилфенил, 2,4 - диметилфенил, 2,5 - диметилфенил, 2,6 - диметилфенил, 3,4 - диметилфенил, 3,5 - диметилфенил, 2,4,6 - триметилфенил, 2 - изопропилфенил, 3 - изопропилфенил, 4 - изопропилфенил, 3 - диаминометилфенил и 2 - метил - 1 - нафтил.

Когда R⁵ аралкильная группа, в которой алкильная часть имеет 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1 или 2 атома углерода, а каждая арильная часть является карбоциклической ароматической группой, имеющей 6 - 14 атомов углерода, и которая может быть замещенной или незамещенной, причем в случае замещенной группы она имеет по крайней мере один заместитель такой как галоген или галогенированный алкил; такие аралкильные группы включают бензил, нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил (бензгидрил), трифенилметил (т. е. тритил), 1 - фенетил, 2 - фенетил, 1 - нафтилэтил, 2 - нафтилэтил, 1 - фенилпропил, 2 - фенилпропил, 3 - фенилпропил, 1 - нафтилпропил, 2 - нафтилпропил, 3 - нафтилпропил, 1 - фенилбутил, 2 - фенилбутил, 3 - фенилбутил, 4 - фенилбутил, 1 - нафтилбутил, 2 - нафтилбутил, 3 - нафтилбутил, 4 - нафтилбутил, 1 - фенилпентил, 2 - фенилпентил, 3 - фенилпентил, 4 - фенилпентил, 5 - фенилпентил, 1 - нафтилпентил, 2 - нафтилпентил, 3 - нафтилпентил, 4 - нафтилпентил, 5 - нафтилпентил, 1 - фенилгексил, 2 - фенилгексил, 3 - фенилгексил, 4 - фенилгексил, 5 - фенилгексил, 6 - фенилгексил, 1 - нафтилгексил, 2 - нафтилгексил, 3 - нафтилгексил, 4 - нафтилгексил, 5 - нафтилгексил, 6 - нафтилгексил, 4 - метилбензил, 2,4,6 - триметилбензил, 2 - трифторметилбензил, 3 - дихлорметилбензил, 3,4,5 - триметилбензил, 4 - метоксибензил, 4 - метоксифенилдифенилметил, 2 - нитробензил, 4 - нитробензил, 3 - нитробензил, 4 - хлорбензил, 4 - бромбензил, 4 - цианбензил, 4 - цианфенилдифенилметил и бис (о - нитрофенил) метил. Бензил является наиболее предпочтительной незамещенной аралкильной группой.

Наиболее предпочтительными заместителями в аралкильной группе являются алкильные группы, имеющие 1 - 6 атомов углерода, атомы галогенов и галоидалкильные группы, имеющие 1 - 6 атомов углерода, наиболее предпочтительны атомы галогенов и галогеналкильные группы, имеющие 1 - 6 атомов углерода, например 4 - фторбензил и 4 - трифторметилбензил.

Когда W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, она предпочтительно является метиленовой группой или линейной алкиленовой группой, имеющей 2 - 6 атомов углерода, предпочтительнее метиленовой группой или линейной алкиленовой группой, имеющей 2 - 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкиленовой группой, имеющей 1 - 2 атомов углерода, такие группы включают метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую и гексаметиленовую группы. Наиболее предпочтительным W является метиленовая группа.

Когда W - алкиленовая группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, она предпочтительно является линейной алкиленовой группой, предпочтительно имеющей 1 - 4 атомов углерода, замещенной по крайней мере - одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, определенных выше и проиллюстрированных ниже, такие группы включают линейные алкиленовые группы, замещенные алкильными группами, имеющими 1 - 6 атомов углерода, такие как метилметилен, этилметилен, пропилметилен, изопропилметилен, бутилметилен, изобутилметилен, трет - бутилметилен, диметилметилен, диэтилметилен, дипропилметилен, диизопропилметилен, дибутилметилен, диизобутилметилен, ди - трет - бутилметилен, 1 - метил - 1 - этилметилен, 1 - метил - 1 - пропилметилен, 1 - метил - 1 - бутилметилен, пропилен, 1 - этилэтилен, 1 - пропилэтилен, 1 - изопропилэтилен, 1 - бутилэтилен, 1 - изобутилэтилен, 1 - трет-бутилэтилен, 1, 1 - диметилэтилен, 1, 1 - диэтилэтилен, 1, 1 - дипропилэтилен, 1, 1 - диизопропилэтилен, 1,2 - дибутилэтилен, 1,1 - диизобутилэтилен, 1, 2 -ди - трет - бутилэтилен, 1 - этил - 1 - метилэтилен, 1 - метил - 1 - пропилэтилен, 1 - бутил - 1 метилэтилен, 1 - метил - 2 - этилэтилен, 1 - метил - 2 -пропилэтилен, 1 - метил - 2 - бутилэтилен, 1 - метилтриметилен, 1 - этилтриметилен, 1 - пропилтриметилен, 1 - изопропилтриметилен, 1 - бутилтриметилен, 1 - изобутилтриметилен, 1 - трет - бутилтриметилен, 1 - метилтетраметилен, 1 - этилтетраметилен, 1 - пропилтетраметилен, 1 - изопропилтетраметилен, 1 - бутилтетраметилен, 1 - изобутилтетраметилен и 1 - трет - бутилтетраметилен; линейные алкиленовые группы, замещенные алкоксиалкильными группами, в которых каждая из алкокси и алкильных частей имеет 1 - 4 атомов углерода, такие как метоксиметилметилен, этоксиметилметилен, пропоксиметилметилен, изопропоксиэтилметилен, бутоксиметилметилен, изобутоксиметилметилен, третбутоксиметилметилен, ди (метоксиметил) метилен, ди (этоксиметил) метилен, ди (пропоксиметил) метилен, ди (изопропоксиметил) метилен, ди (бутоксиметил) метилен, ди (изобутоксиметил) метилен, ди (трет - бутоксиметил) метилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (этокси-метил) метилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (пропоксиметил) метилен, 1 -(метоксиэтил) - 1 - (бутоксиметил) метилен, 1 - (метоксиметил) этилен, 1 - (этоксиметил) этилен, 1 - (пропоксиметил) этилен, 1 - (изопропоксиметил) этилен, 1 - (бутоксиметил) этилен, 1 - (изобутоксиметил) этилен, 1 - (трет - бутоксиметил) этилен, 1,1 -ди (метоксиметил) этилен, 1,1 -ди (этоксиметил) этилен, 1,1 - ди (пропоксиметил) этилен, 1,1 - ди (изопропоксиметил) этилен, 1,2 - ди (бутоксиметил) этилен, 1,1 - ди (изобутоксиметил) этилен, 1,2 - ди (трет - бутоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (этоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (пропоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 1 - (бутоксиметил) этилен, 1 - (метоксиэтил) - 2 - (этоксиметил) этилен, 1 - (метоксипропил) - 2 - (пропоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) - 2 - (бутоксиметил) этилен, 1 - (метоксиметил) триметилен, 1 - (этоксиэтил) триметилен, 1 - (пропоксиметил) триметилен, 1 - изопропоксиметилтриметилен, 1 - бутоксиметилтриметилен, 1 - изобутоксиметилтриметилен, 1 - трет - бутоксиметилтриметилен, 1 - метоксиметилтетраметилен, 1 - этоксиметилтетраметилен, 1 - пропоксиметилтетраметилен, 1 - изопропоксиэтилтетраметилен, 1 - бутоксиметилтетраметилен, 1 - изобутоксиметилтетраметилен и 1 - трет - бутоксиметилтетраметилен.

Термин "защитная группа для гидроксила", использованный в определении R³, обозначает защитную силильную группу: которую можно отщепить химическими способами (такими как гидролиз, гидрогенолиз, электролиз или фотолиз), получая свободную гидроксильную группу, или защитную группу, которая может расщепляться in vivo биологическими способами, такими как гидролиз.

Соединения предлагаемого изобретения, которые содержат свободные карбоксильные группы, могут образовывать соли. Примеры таких солей включают: соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли со щелочноземельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний, алюминий, железо, цинк, медь, никель или кобальт; соли аммония; соли органических оснований, в частности, соли с органическими аминами, такие как соли с триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином, трет - октиламином, дибензиламином, морфолином, глюкозамином, алкильными эфирами фенилглицина, этилендиамином, N - метилглюкамином, гуанидином, диэтиламином, дициклогексиламином, N, N" - дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, прокаином, диэтаноламином, N - бензилфенетиламином, пиперазином, тетраметиламмонием или трис (оксиметил) аминометанолом; и соли с основными аминокислотами, такими как , - диаминомасляная кислота, гистидин, лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

Также, когда соединения предлагаемого изобретения содержат основные группы в составе своих молекул, они могут образовывать соли с присоединением кислоты. Примеры таких солей с присоединенными кислотами: соли с минеральными кислотами, главным образом, галогенводородными кислотами (такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или соляная кислота), азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота; соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфокислота или n - толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, тартаровая кислота, оксалиновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота; соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

Соединения предлагаемого изобретения могут содержать один или более асимметрических атомов углерода в составе своих молекул и, следовательно, в таких случаях могут образовывать оптические изомеры. Хотя все соединения предлагаемого изобретения представлены здесь одной структурной формулой, изобретение включает как индивидуальные выделенные изомеры, так и смеси, включая рацематы. Когда применяют методику стереоспецифического синтеза или используют в качестве исходных веществ оптически активные соединения, можно прямо получить индивидуальные изомеры; с другой стороны, если синтезирована смесь изомеров, индивидуальные изомеры можно получить общепринятыми способами разделения.

Специфические примеры индивидуальных соединений предлагаемого изобретения даны формулами (I - I), (I - Ia), (I - 2) и (I - 2а), приведенными в конце описания, в которых использованы различные обозначения, определенные в табл. 1 и 2. Обозначения табл. 1 относятся к формулам (I - I) и (I - Ia), а обозначения табл. 2 относятся к формулам (I - 2) и (I - 2a). В таблицах использованы следующие обозначения для определенных групп: Ac - ацетил, All - аллил, Bu - бутил, tBu - трет - бутил, Bz - бензил, Cum - куменил, Et - этил, Hx - гексил, Me - метил, Mes - мезитил, Np - нафтил, Ph - фенил, Pn - пентил, Pr - пропил, iPr - изопропил, Tol - толил, Xy - ксилил.

Предпочтительными соединениями предлагаемого изобретения являются следующие соединения:

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(18, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - феноксивалерилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фенокси - 2 - метилпропионилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - этокси - 2 - метилпропионилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - -8 - [(2RS) - 2 - (2 - феноксибутирилокси)] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты;

(3R, 5Р) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси)бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - фенокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - этокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

(3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил}гептановой кислоты;

и лактонов с замкнутым циклом, соответствующих перечисленным выше окси - кислотам, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения предлагаемого изобретения можно получить различными способами, хорошо известными в практике получения соединений такого типа. Например, в общих случаях их можно получить реакцией соединения формулы XX

,

где

R^2" представляет атом водорода или группу формулы R^3"O, а символ R^3" обозначает группу R³, но не может быть атомом водорода, с реакционно способным соединением, содержащим группу R⁵ - О - W - CO -, в присутствии с ацилирующего агента, получая соединение формулы (XXI):

,

(где

R⁵, R^3", R^2" и W определены выше) c последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп, и, если необходимо, соединение формулы (XXI) подвергают гидролизу с открытием цикла, и, если требуется, когда R^2" представляет атом водорода, вводят группу формулы R³O -.

Более подробно, соединения настоящего изобретения можно получить способами, показанными в следующих реакционных схемах A, B и C, приведенных в конце описания.

Реакционная схема А.

Соединения формулы (Iа) можно получить способом, представленным в следующей реакционной схеме А. В этом способе исходное соединение формулы (VI) может быть известным соединением правастатином (pravastatin), в котором гидроксильная группа в 6 положении находится в - конфигурации. Стереохимия соответствующих групп в 6 положении остается в - конфигурации в течение всего превращения. С другой стороны, в качестве исходного вещества стадии A можно использовать эпимерный изомер правастатина по положению 6, в этом случае можно получать требуемые соединения формул (VIII), (IX) и (X), в которых заместители в 6 положении находятся в -конфигурации. Хотя стереохимия 6 и других положений не показана в приведенных далее формулах, настоящее изобретение рассматривает применение и тех, и других индивидуальных выделенных изомеров, например, правастатина и его эпимера, и смесей этих изомеров.

В приведенных выше формулах: R^3" - группа R³, определенная выше; Z - группа формулы; R⁵ - O - W - CO - (где R⁵ и W такие, как определено выше); M - водород или катион соли.

Стадия A1. На стадии A1 этой реакционной схемы получают соединение формулы (V) гидролизом соединения формулы (IV) или его фармацевтически пригодную соль. Гидролиз можно проводить обычными способами, например, используя основание в растворителе для перевода эфирной боковой цепи в положение 8 в гидроксильную группу. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя, если он не оказывает нежелательного действия, или участвующие реагенты и растворяет реагенты по крайней мере в какой-то степени. Примеры подходящих растворителей включают воду и органические растворители, такие как эфиры, например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль или метилцеллозольв; и смеси воды с одним или более из этих органических растворителей.

Практически не существует ограничений по природе использованных оснований, здесь с одинаковым успехом можно использовать любые основания, которые используют в известных реакциях. Примеры предпочтительных оснований включают: неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития), гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития) и алкоголяты щелочных металлов (например, метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия, трет-бутилат калия или метилат лития). Когда в качестве основания используют карбонат щелочного металла, гидрокарбонат щелочного металла или гидроокись щелочного металла, реакцию предпочтительно проводить, используя один или более эквивалентов основания на моль соединения формулы (IV). Когда в качестве основания используют алкоголят щелочного металла, реакция происходит, когда используют большее, чем каталитическое, количество основания. Реакция протекает в широком температурном диапазоне, и для изобретения не критична точная температура реакции. Вообще, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от -20 до 150^oC, более предпочтительно от 80 до 120^oC или при температуре кипения используемого растворителя. Время, необходимое для протекания реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов, основания и растворителя. Однако при проведении реакции в описанных выше предпочтительных условиях обычно достаточен период времени 3 - 100 ч, более предпочтителен 24 - 60 ч.

После завершения реакции требуемый продукт формулы (V) можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, в одном подходящем способе выделения реакционную смесь нейтрализуют соответствующим образом, при наличии нерастворимых веществ их отделяют фильтрацией, к реакционной смеси или фильтрату добавляют воду и несмешиваемый с водой органический растворитель, такой как этилацетат, продукт экстрагируют в растворитель, экстракт промывают водой и сушат, например, над безводным сульфатом магния, затем отгоняют растворитель, получая в остатке требуемый продукт. Полученное таким образом соединение (V) является солью или оксикислотой, при необходимости его чистят обычными методами, например, перекристаллизацией, переосаждением или различными хроматографическими способами. Примеры хроматографических способов включают распределительную хроматографию на синтетическом абсорбенте. Таком как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TM XAD-11 (Rohm и Haag Co. ) или Diaion^TM HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), колоночная хроматография на колонке с регулярной или обращенной фазой, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография) или комбинацию этих способов с последующим элюированием подходящим элюирующим растворителем.

Стадия А2. На этой стадии получают лактон формулы (VI) по реакции соли оксикислоты формулы (V) с одним или более эквивалентами кислоты с получением свободной карбоновой кислоты и последующей реакцией замыкания цикла. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или участвующие реагенты и растворяет реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду и органические растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля), спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет.бутанол, диэтиленгликоль, циклогексанол и метилцеллозольв) и смеси воды с одним или более из этих органических растворителей.

Также не существует особых ограничений по природе кислоты, используемой в первой части этой стадии, здесь также можно использовать катализатор, обычно применяемый в реакциях такого типа. Примеры предпочтительных кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и для изобретения не является критичной точная температура реакции. Вообще, обнаружено, что удобно проводить реакцию при температуре от -20 до 50^oC, более предпочтительно при температуре от 0^oC до комнатной. Также в широких пределах изменяется время, необходимое для протекания реакции, которое зависит от многих факторов, особенно, температуры реакции и природы используемых реагентов, кислоты и растворителя. Однако при проведении реакции в описанных выше предпочтительных условиях она может завершиться непосредственно сразу после добавления кислоты; иначе, для протекания реакции можно предоставить период времени до 2 ч. , более предпочтительно до 30 мин. После завершения реакции требуемый реакционный продукт можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, в одном подходящем способе реакционную смесь нейтрализуют соответствующим образом, при наличии нерастворимых веществ их отбеляют фильтрацией, к реакционной смеси или фильтрату добавляют воду и несмешивающийся с водой органический растворитель, такой как этилацетат, и продукт экстрагируют в растворитель, экстракт промывают водой и сушат, например, над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют, получая требуемый продукт в виде остатка. По - другому, после завершения реакции требуемое соединение можно выделить отгонкой растворителя из реакционной смеси, смешивая остаток с органическим растворителем, отфильтровывая нерастворимые вещества и отгоняя растворитель. Примеры органических растворителей, которые можно использовать на стадии выделения, включают алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, диэтиленгликоль, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон. Требуемые соединения, полученные таким образом, можно при необходимости очистить обычными способами, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографическими способами. Примеры подходящих хроматографических способов включают: распределительную хроматографию на синтетических абсорбентах, таких как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TM XAD - II (Rohm и Haas Co.) или Diaion^TM HP - 20 (Mitsubishi Kasei Corporation); колоночную хроматографию на регулярной или обращенной фазе, на колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография); или комбинация этих способов с последующим элюированием подходящим растворителем. Лактонизация с образованием цикла во второй части стадии вызывает превращение оксикислоты в лактонное кольцо. Реакцию можно проводить разнообразными способами, например по способу 1, который включает простое нагревание соответствующей оксикислоты в растворителе; и по способу 2, который включает обработку соответствующей оксикислоты этерифицирующим агентом в растворителе.

Способ 1. Реакцию проводят в присутствии безводного растворителя. Особых ограничений по природе применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; и нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил. Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0^oC до температуры дефлегмации используемого растворителя, более предпочтительно от примерно комнатной температуры до 100^oC. Время необходимое для проведения реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточным является период от 10 мин до 6 ч., более предпочтительно от 30 мин до 3 ч. Реакцию можно ускорить использованием кислот в качестве катализатора. Особых ограничений по природе используемой кислоты не существует, здесь с одинаковым успехом можно использовать любую кислоту, обычно применяемую в качестве катализатора в известных реакциях. Примеры таких кислот включают: органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, оксалиновая кислота, метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфокислота: кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора. Среди них предпочтительны органические кислоты, более предпочтительны сильные органические кислоты.

Способ 2. Реакцию способа 2 обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного действия на реакцию или применяемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Растворитель, однако, должен быть безводным. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтил или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон или гексаметилфосфорный триамид. Примеры этерифицирующих агентов, которые можно использовать в способе 2, включают: конденсирующие агенты, такие как представлены ниже; алкилгалогенформиаты, такие как хлорформиат или этилхлорформиат; и диэфиры цианофосфорной кислоты, такие как диэтилцианфосфонат. Примеры конденсирующих агентов включают: N- оксипроизводные, такие как N - оксисукцинимид и 1 - оксибензотриазол; дисульфидные соединения, такие как 2, 2" - дипиридилдисульфид; соединения сукциновой кислоты, такие как N, N" - дисукцинимидилкарбонат; соединения хлорида фосфиновой кислоты, такие как хлорид N, N" - бис(2 - оксо - 3 - оксазолидинил) - фосфиновой кислоты; оксалатные производные, такие как N, N" - дисукцинимидилоксалат (DSO), N, N" - дифталимидоксалат (DPO), N, N" - бис(норборненилсукцинимидил)оксалат (BNO), 1, 1" - бис(бензотриазолил)оксалат (ВВТО), 1, 1" - бис(6 - хлорбензотриазолил)оксалат (ВСТО) или 1, 1" - бис (6 - трифторметилбензотриазолил)оксалат (ВТВО); триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; комбинация ди(низший алкил)азодикарбоксилата и триарилфосфина, такая как комбинация диэтилазокарбоксилата и трифенилфосфина; N - (низший алкил) - 5 - арилизоксазолий - 3" - сульфонаты, такие как N - этил - 5 - фенилизоксазолий - 3 - сульфонат; производные карбодиимида, включающие N, N" - дициклоалкилкарбодиимиды, такие как N, N" - дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1 - этил - 3 - (3 - диметиламинопропил) - карбодиимид (EDAPC); дигетероарилдиселениды, такие как ди - 2 - пиридил - диселенид; арилсульфонилтриазолиды, такие как п - нитробензолсульфонилтриазолид; 2 - галоген - 1 - (низший алкил) пиридиний - галогениды, такие как 2 - хлор - 1 - метилпиридиний иодид, диарилфосфорилазиды, такие как дифенилфосфорилазид (DPPA); производные имидазола, такие как 1, 1" - оксалилдиимидазол или N, N" - карбонилдиимидазол: производные бензотриазола, такие как 1 - оксибензотриазол (НОВТ); и производные дикарбоксиимида, такие как N - окси - 5 - норборнен - 2, 3 - дикарбоксиимид (HONИB). Среди них предпочтительны диарилфосфорилазиды и диэфиры цианфосфорной кислоты.

Реакцию можно проводить в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, обнаружено, что удобно проводить реакцию при температуре от - 20 до 100^oC, более предпочтительно от 0^oC до примерно комнатной температуры. Время, необходимое для проведения реакции, также можно варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, проводя реакцию в указанных выше предпочтительных условиях, достаточным является период времени от 10 мин до 8 ч, более предпочтительным от 30 мин до 4 ч.

После завершения реакции требуемые соединения формулы (VI) можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, в одном подходящем способе выделения реакционную смесь нейтрализуют: при наличии нерастворимых веществ их отделяют фильтрацией, к фильтрату или нейтрализованной реакционной смеси добавляют воду и несмешивающийся с водой органический растворитель, такой как этилацетат, продукт экстрагируют в растворитель, экстракт промывают водой и сушат, например, над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют, получая в остатке требуемый продукт. Полученное таким образом требуемое соединение можно при необходимости дополнительно очистить обычными способами, например перекристаллизацией, переосаждением или различными хроматографическими способами. Примерами подходящих хроматографических способов являются абсорбционная хроматография на носителе, таком как силикагель, окись алюминия или Florisil (содержащий магний - силикагель); распределительная хроматография на синтетическом абсорбенте, таком как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TM XAD - II (Rohm и Haas Co.) или Diaion^TM HP - 20 (Mitsubishi Kasei Corporation); колоночная хроматография на регулярной или обращенной фазе в колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография); или подходящая комбинация этих способов с последующим элюированием подходящим растворителем.

Стадия А3. На этой стадии получают соединение формулы (VII) путем селективной защиты двух гидроксильных групп, отличных от гидроксильной группы, в положении 8, соединения формулы (VI) группами R^3". Защиту можно проводить различными способами, например, описанными далее способами 1 - 3, частично зависящими от природы выбранной защитной группы.

Способ 1. Способ включает реакцию соединения формулы (VI) с подходящим количеством (например, 1 - 4 эквивалентов, более предпочтительно 2 - 3 эквивалентов) соединения формулы: R^3" - Х или соединения формулы: R^3" - O - R^3" (где R^3" такой, как было определено выше, а X представляет удаляемую группу) в растворителе в присутствии или в отсутствие основания. R^3" в приведенных выше формулах определен, но предпочтительно представляет защитную группу для гидроксила, более предпочтительно силильную группу и наиболее предпочтительно третдибутилсилильную группу. Особых ограничений по природе уходящей группы не существует при условии, что она способна уходить как нуклеофильный остаток, что хорошо известно из практики. Примеры предпочтительных уходящих групп включают: атомы галогенов, такие как атомы хлора, брома и иода; низшие алкоксикарбонилокси - группы, такие как метоксикарбонилокси - и этоксикарбонилокси - группы; галогенированные алкилкарбонилокси - группы, такие как хлорацетокси, дихлорацетокси, трихлорацетокси и трифторацетокси группы; низшие алкансульфокси группы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси группы; низшие галогеналкансульфонилокси группы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси группы; и арилсульфонилокси группы, такие как бензолсульфонилокси, п - толуолсульфонилокси и п - нитробензолсульфонилокси группы. Среди них предпочтительны атомы галогенов, низшие галогеналкансульфонилокси группы и арилсульфонилокси группы.

Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Особых ограничений по природе применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил и нитрил изомасляной кислоты; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон, N - метилпирролидинон и гексаметилфосфортриамид.

Не существует особых ограничений по природе использованных в способе 1 оснований, с равным успехом можно использовать любые основания, применяемые в известных реакциях этого типа. Примеры предпочтительных оснований включают органические основания, такие как N - метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N - метилпиперидин, пиридин, 4 - (1 - пирролидинил) пиридин, пиколин, 4 - (N, N - диметиламино) пиридин, 2,6 - ди - трет - бутил - 4 - метилпиридин, хинолин, N, N - диметиланилин и N, N - диэтиланилин. Если требуется, можно использовать каталитические количества 4 - (N, N - диметиламино)пиридина, 4 - (1 - пирролидинил)пиридина в комбинации с другими основаниями. Для эффективного промотирования реакции к реакционной смеси можно добавить соль четвертичного аммония (такую как бензилтриэтиламмоний - хлорид или тетрабутиламмонийхлорид) или краун - эфиры (такие как дибензо - 18 - краун - 6).

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале, точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от - 20^oC до температуры кипения используемого растворителя, более предпочтительно от 0^oC до температуры кипения используемого растворителя. Время, необходимое для проведения реакции, также можно варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы используемых реагентов, основания и растворителя. Однако при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях достаточным периодом времени обычно является период от 10 мин до 3 дней, более предпочтительно 1-6 ч.

Способ 2. Способ включает реакцию соединения (VI) с соединением формулы: R^3" - OH (где R^3" определен выше) в растворителе и в присутствии этерифицирующего агента, такого как представленный примерами выше в способе 2 Стадии A2, и каталитического количества основания. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или участвующие реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил и нитрил изомасляной кислоты; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон, N - метилпирролидинон и гексаметилфосфортриамид. Примеры оснований, которые можно использовать в способе 2 те же, что и описанный ранее в способе 1.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от - 20 до 80^oC, более предпочтительно от 0^oC до примерно комнатной температуры. Время, необходимое для проведения реакции, можно также варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным является период от 10 мин до 3 дней, более предпочтительно от 30 мин до 1 дня.

Способ 3. Способ включает реакцию соединения (VI) с соединением формулы: R^3" - OH (где R^3" такой, как было определено выше) в растворителе и в присутствии галогенированных диалкильных эфиров фосфорной кислоты, таких как диэтилхлорфосфат и основания. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного эффекта на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил и нитрил изомасляной кислоты; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон, N - метилпирролидинон и гексаметилфосфортриамид.

Примеры оснований, которые можно использовать в способе 3, те же, что и представленные для использования в описанном выше способе 1. Реакция может протекать в широком температурном интервале, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до температуры дефлегмации используемого растворителя, более предпочтительно от примерно комнатной температуры до 50^oC. Время, необходимое для протекания реакции, также можно варьировать в широких пределах, в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным является период от 10 мин до 3 дней, более предпочтительно от 30 мин до одного дня.

Когда R^3" представляет низшую алкильную группу, ее можно ввести в соединение формулы (VI) обычными способами, например, по реакции соединения формулы (VI) с диалкилсульфатом, таким как диметилсульфат или диэтилсульфат. Используя защитные реагенты с различной реакционной способностью, можно получить соединение, имеющее две гидроксильные группы, защищенные разными группами R^3".

По завершении реакции требуемое соединение формулы (VII) можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, в подходящем способе выделения реакционную смесь нейтрализуют; при наличии нерастворимых веществ их отфильтровывают; к нейтрализованной реакционной смеси и фильтрату добавляют воду и несмешивающийся с водой растворитель, такой как этилацетат, и продукт экстрагируют в растворитель, такой как этилацетат, и продукт экстрагируют в растворитель, экстракт промывают водой и сушат, например, над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют, получая требуемый продукт.

Полученное таким образом соединение при необходимости очищают обычными способами; например, перекристаллизацией, переосаждением или различными хроматографическими способами. Примеры подходящих хроматографических способов включают: абсорбционную колоночную хроматографию на носителе, таком как силикагель, окись алюминия или Florisil (содержащий магний-силикагель); распределительная колоночная хроматография на синтетическом абсорбенте, таком как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TM XAD - II (Rohm и Haas Co. ) или Diaion^TM HP - 20 (Mitsubishi Kasei Corporation); колоночная хроматография на регулярной или обращенной фазе на колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография); или комбинация этих способов с последующим элюированием подходящим растворителем.

Стадия А4. На этой стадии эфир формулы (VIII) получают ацилированием гидроксильной группы в 8 положении соединения формулы (VII) группой Z. Реакцию проводят, следуя процедуре, описанной в Стадии A3, применяя один из описанных далее способов.

Способ 1. Способ включает реакцию соединения формулы (VII) с подходящим количеством, например, 1 - 4 эквивалентов, более предпочтительно 2 - 3 эквивалентов, соединения формулы: Z - X или Z - О - Z (где Z и X такие, как определены выше) в растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

Способ 2. Способ включает реакцию соединения формулы (VI) с соединением формулы: Z - ОН (где Z такой, как определено выше) в растворителе в присутствии этерифицирующего агента, такого как представлен примерами выше в способе 2 Стадии A2, и каталитического количества основания.

Способ 3. Способ включает реакцию соединения формулы (VII) с соединением формулы: Z - OH (где Z такой, как определено выше) в растворителе в присутствии эфира галогенированной фосфорной кислоты, такого как диэтилхлорфосфат, и основания.

Стадия А5. На этой стадии получают соединение (IX), удаляя защиту, представленную R^3" с гидроксильной группы соединения формулы (VIII), и затем, если требуется, защищая некоторые или все полученные свободные гидроксильные группы одинаковыми или разными группами, предпочтительно такими группами, которые можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз. Условия реакций удаления защитных групп, представленных R^3", с гидроксильных групп различаются в зависимости от природы защитных групп, но обычно реакцию проводят способами, хорошо известными в практике, например, как описанные ниже.

Удаление фторид - анионом или органической кислотой. Когда защитная группа на гидроксиле является силильной группой, ее обычно можно удалить реакцией защищенного соединения с соединением, способным продуцировать фторид - анион, таким как тетрабутиламмонийфторид или фтористоводородная кислота, или его реакцией с органической кислотой, такой как метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфокислота. Когда используют анион фтора в качестве агента, снимающего защиту, реакцию иногда можно ускорить, добавляя органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Эта реакция снятия защиты имеет преимущество в том, что не происходит побочных реакций. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; и нитрилы, такие как ацетонитрил и нитрил изомасляной кислоты.

Реакция может протекать в широком температурном интервале, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до 50^oC, более предпочтительно при температуре около комнатной. Время, необходимое для проведения реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в описанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным является период 2 - 24 ч.

Удаление защиты восстановлением или окислением.

Когда защитная группа на гидроксиле является аралкилом или аралкилоксикарбонилом, предпочтительным способом ее удаления может быть взаимодействие защитного соединения с восстановителем (предпочтительно каталитическое восстановление с применением водорода в присутствии катализатора, например, при комнатной температуре) в растворителе или использование окислителя. Реакцию восстановления обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как этанол и изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пиридон, и гексаметилфосфортриамид; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; или вода. Можно использовать отдельно каждый из этих растворителей или смесь двух или более из них. Среди них предпочтительны спирты, алифатические кислоты и смеси спиртов и эфиров, спиртов и воды или смеси алифатических спиртов и воды.

Особых ограничений по природе используемого катализатора не существует, с равным успехом здесь можно использовать любой катализатор, обычно используемый в каталитическом восстановлении. Примеры предпочтительных катализаторов включают палладий - на активированном угле, палладиевую чернь, никель Ренея, окись платины, платиновую чернь, родий - на окиси алюминия, комбинацию трифенилфосфина и хлорида родия и палладий - на - сульфате бария. Используемое в реакции давление водорода не является критическим, но обычно реакцию проводят при давлении от атмосферного до 10 атм.

Реакция может протекать в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура может быть разной и зависеть от таких факторов как природа реагентов и катализатора. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до 100^oC, более предпочтительно 20 - 70^oC. Время, необходимое для протекания реакции, также изменяется в широких пределах, в зависимости от множества факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточен период от 5 мин до 48 ч, более предпочтительно 1 - 24 ч.

В случае реакции окисления ее также обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Также не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают водные органические растворители. Примеры таких органических растворителей включают: кетоны, такие как ацетон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; нитрилы, такие как ацетонитрил, эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Не существует особых ограничений по природе используемого окислителя, и здесь с равным успехом можно использовать любой окислитель, обычно используемый в известных реакциях окисления. Примеры предпочтительных окислительных агентов включают персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) и 2,3 - дихлор - 5,6 - дициан - п - бензохинолин (DDQ). Реакция может протекать в широком температурном интервале, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до 150^oC. Время необходимое для протекания реакции, также может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточен период от 10 мин до 24 ч.

Удаление защиты реакцией с щелочным металлом. Защитную группу можно отщепить путем взаимодействия со щелочным металлом, таким как металлический литий или металлический натрий в жидком аммиаке или спирте, таком как метанол или этанол, при подходящей температуре, например, от - 78 до - 20^oC.

Удаление защиты реакцией с хлоридом аммония. Возможно также удалить защитную группу путем взаимодействия защищенного соединения со смесью хлорида алюминия и иодида натрия или алкилсилилгалогенида, такого как триметилсилилиодид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Можно использовать один отдельный растворитель из указанных или смесь двух и более из них.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до 50^oC. Время, необходимое для прохождения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в указанных предпочтительных условиях обычно достаточен период от 5 мин до 3 дней. Когда субстрат реакции содержит атом серы, предпочтительно использовать смесь хлорида алюминия и иодида натрия.

Удаление зашиты реакцией с основанием. Когда защитная группа на гидроксиле является алифатическим ацилом, ароматическим ацилом или алкоксикарбонильной группой, защитную группу можно удалить реакцией защищенного соединения с основанием в растворителе. Не существует особых ограничений по природе используемого основания при условии, что не затрагиваются другие части соединения при удалении защитной группы. Примеры предпочтительных оснований включают алкилаты металлов, такие как метилат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития и гидроокись бария: аммиак, например, в виде водного аммония или смеси концентрированного аммония и метанола. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду, органические растворители, например, спирты, такие как этанол и пропанол, эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, или смесь воды и одного или более растворителей. Реакция может протекать в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до 150^oC. Время, необходимое для прохождения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным является период 1 - 10 ч.

Когда защитная группа на гидроксиле является алкенилоксикарбонильной группой, снять защиту можно также путем реакции с основанием в таких же условиях, как описаны для случаев, когда защитная группа на гидроксиле является алифатическим ацилом или алкоксикарбонильной группой.

Удаление защиты реакцией с кислотой. Когда защитная группа на гидроксиле является алкоксиметилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиенилом или замещенной этильной группой, обычно ее можно удалить реакцией защищенного соединения с кислотой. Не существует особых ограничений по природе используемой кислоты, с равным успехом здесь можно использовать любую кислоту, обычно применяемую в таких случаях, включая кислоты Бренстеда и кислоты Льюиса. Примеры предпочтительных кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, хлористый водород, серная кислота или азотная кислота; кислоты Бренстеда, включая органические кислоты, такие как уксусная, трифторуксусная кислота метансульфокислота или п - толуолсульфокислота; кислоты Льюиса, такие как трифторид бора; сильно кислые катионные смолы, такие как Dowex - 50W^TM. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе применяемого растворителя при условии что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол, сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, третбутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, циклогексанол и метилцеллозольв, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорн и циклогексанон, или вода. Можно применять отдельно каждый из этих растворителей или смесь двух или более из них. Среди них предпочтительны галогенированные углеводороды, простые и сложные эфиры.

Реакция может протекать в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от - 10 до 100^oC, более предпочтительно от - 5 до 50^oC. Время, необходимое для прохождения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в описанных выше предпочтительных условиях обычно достаточен период от 5 мин до 48 ч., более предпочтителен от 30 мин до 10 ч.

Удаление защиты палладием с трифенилфосфином или тетракарбонилом никеля. Когда защитная группа на гидроксиле является арилоксикарбонильной группой, ее можно удалить, используя комбинацию палладия с трифенилфосфином или тетракарбонил никеля, который обладает преимуществом, так как не дает побочных реакций.

Введение защитной группы для гидроксила. Если необходимо, образовавшуюся гидроксильную группу затем можно защитить при помощи защитной группы, главным образом, такой защитной группы, которую можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз. Защиту можно осуществить соответствующим реагентом, содержащим требуемую защитную группу следуя процедуре, описанной в Стадии A3. При наличии нескольких защищенных гидроксильных групп они могут быть защищены одинаковыми или разными защитными группами, например: (1) две гидроксильных группы защищены разными защитными группами, представленными R^3", каждую из этих групп можно удалить селективно и полученный свободный гидроксил затем можно защитить по одному подходящими защитными реагентами, получая соединение, имеющее гидроксильные группы, защищенные разными группами R³; или (2) две гидроксильные группы защищают разными защитными группами, представленными R³, используя различие в реакционной способности защитных реагентов, что хорошо известно из практики.

По завершении реакции требуемое соединение формулы (IX) можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, в одном подходящем способе выделения реакционную смесь нейтрализуют, при наличии нерастворимых веществ их отфильтровывают, к фильтрату или нейтрализованной реакционной смеси добавляют воду и несмешивающийся с водой органический растворитель, такой как этилацетат и продукт экстрагируют в растворитель, экстракт промывают водой и сушат, например, над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют, получая в остатке требуемый продукт.

Полученное таким образом требуемое соединение при необходимости очищают обычными способами, например перекристаллизацией, переосаждением или различными хроматографическими способами. Примеры подходящих хроматографических способов включают абсорбционную колоночную хроматографию на таком носителе, таком как силикагель, окись алюминия или Florisil (содержащий магний - силикагель); распределительную колоночную хроматографию на таком абсорбенте как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc.), Amberlite XAD -II (Rohm и Haas Co.) или Diaion (Mitsubishi Kasei Corporation); жидкостную хроматографию на регулярной или обращенной фазе на колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография); или комбинация этих способов с последующим элюированием подходящим растворителем.

Стадия A6. На этой стадии получают соединение формулы (X), которое является соединением предлагаемого изобретения, гидролизом или сольволизом лактонного кольца соединения формулы (IX), получая соль карбоновой кислоты или ее эфир. Если требуется, реакцию можно проводить, (1) получая свободную карбоновую кислоту; (2) защищая некоторые или все свободные гидроксильные группы одинаковыми или разными защитными группами, предпочтительно такими, которые можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз; (3) защищая полученные карбоксильные группы защитными группами, предпочтительно такими, которые можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз; или получая другую соль карбоновой кислоты; и/или (4) если требуется, снова переводя карбоновую кислоту в соединение с замкнутым циклом, получая лактон.

Получение соли карбоновой кислоты можно осуществить обычной реакцией гидролиза с использованием основания, предпочтительно 1 - 2 молей основания. Реакцию можно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду или смесь воды с одним или более органических растворителей, например: эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или изобутанол, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, нитрилы, такие как ацетонитрил и нитрил изомасляной кислоты; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон, N - метилпирролидинон и гексаметилфосфортриамид.

Не существует таких особых ограничений по природе используемых оснований, с равным успехом здесь можно использовать любое основание, обычно применяемое в известных реакциях. Примеры предпочтительных оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат лития, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, гидроокись бария или гидроокись лития, алкилаты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия, трет - бутилат калия или метилат лития.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от - 10 до 100^oC, более предпочтительно от 0^oC до примерно комнатной температуры. Время, необходимое для прохождения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы использованных реагентов и основания. Однако в большинстве случаев обычно достаточен период от 30 мин до 10 ч., более предпочтителен период 1 - 5 ч.

Реакция получения эфира карбоновой кислоты может быть реакцией сольволиза в присутствии кислотного катализатора и растворителя, содержащего спирт. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию и используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или метиловый эфир диэтиленгликоля, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофон или циклогексанон, нитрилы, такие как ацетонитрил или нитрил изомасляной кислоты, и амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон, N - метил - пирролидинон и гексаметилфосфортриамид. Однако предпочтительно использовать в качестве растворителя спирты, которые соответствуют эфирным остаткам, которые требуется ввести. Также не существует особых ограничений по природе используемого катализатора, здесь с равным успехом можно применять любую кислоту, обычно применяемую в качестве катализатора в известных реакциях. Примеры предпочтительных кислотных катализаторов включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота, кислоты Бренстеда, например, органические кислоты, органические кислоты, включая карбоновые кислоты (такие как уксусная кислота, оксалиновая кислота, муравьиная кислота и трифторуксусная кислота) и сульфоновые кислоты (такие как метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, и трифторметансульфокислота), кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора, и кислотные ион - обменные смолы. Среди них предпочтительны органические кислоты и более предпочтительны сильные органические кислоты.

Реакция может протекать в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до температуры кипения растворителя, более предпочтительно от 50^oC до температуры кипения используемого растворителя. Время, необходимое для прохождения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы использованных реагентов и растворителя. Однако в большинстве случаев обычно достаточным является период от 10 мин до 6 дней, более предпочтительным от 30 мин до 3 дней. После завершения реакции требуемое соединение можно выделить из реакционной смеси обычными способами. Например, когда реакцию проводят с использованием ионообменной смолы в качестве кислотного катализатора, подходящий способ выделения включает: фильтрацию реакционной смеси с последующим удалением растворителя из фильтрата отгонкой, получают требуемый продукт в остатке. Когда реакцию проводят, используя в качестве катализатора другие кислоты, подходящий способ выделения включает: нейтрализацию реакционной смеси, при наличии нерастворимых веществ отделение их фильтрацией, добавление воды и несмешивающегося с ней растворителя (как этилацетат) к нейтрализованной реакционной смеси или фильтрату, экстракцию продукта в растворитель, промывание экстракта водой и сушка, например, над безводным сульфатом магния с последующим удалением растворителя отгонкой, в остатке получают требуемый продукт. Полученный таким образом требуемый продукт при необходимости очищают обычными способами, например перекристаллизацией, переосаждением или различными хроматографическими способами. Примеры таких хроматографических способов включают распределительную колоночную хроматографию на синтетическом абсорбенте, таком как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TM XAD - II (Rohm и Haas Co. ) или Diaion^TM HP - 20 (Mitsubishi Kasei Corporation), жидкостную хроматографию на регулярной или обращенной фазе на колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография), или подходящую комбинацию этих способов с последующим элюированием подходящим растворителем.

Предпочтительно при получении свободной карбоновой кислоты регулировать pH фильтрата, содержащего соль полученной ранее карбоновой кислоты, ниже pH 5 (предпочтителен pH 3 - 4), добавляя подходящую кислоту. Не существует особых ограничений по природе используемой кислоты, можно применять любую органическую или минеральную кислоту, лишь бы она не оказывала вредного воздействия на получаемое соединение. Примеры предпочтительных кислот включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота, или фосфорная; кислоты Бренстеда, включая органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, оксалиновая кислота, метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфокислота; и кислотные ионообменные смолы.

Полученные таким образом карбоновые кислоты можно выделить обычными способами, например, экстракцией, промыванием, сушкой или подобными и затем использовать в следующих реакциях.

Гидроксильная группа получаемого соединения (которое содержит карбоксильную группу, образующую соль, сложноэфирную группу или свободную карбоксильную группу в своем составе) может быть защищена, предпочтительно такой защитной группой, которую можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз. Условия реакции для введения такой защитной группы такие же, как применяют в Стадии A5. Когда продукт включает группу формулы (II), содержащую две свободных гидроксигруппы, их можно защитить одновременно при помощи диол-защитной группы, такой как изопропилиден, бензилиден или этилиден, путем реакции соединения с подходящим реагентом в присутствии кислотного катализатора. Не существует особых ограничений по природе реагента, используемого для введения диол-защитной группы, здесь с равным успехом можно использовать любой такой реагент, обычно применяемый при защите диольных групп. Примеры предпочтительных реагентов включают производные альдегидов, такие как бензальдегид, производные кетонов, такие как ацетон, и диметокси-соединения, такие как 2,2 - диметоксипропан или диметоксибензил. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или применяемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, такие как метилхлорид или хлороформ, эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, алифатические углеводороды, такие как гексан, или пентан, ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, сложные эфиры, такие как этилацетат, и полярные растворители, такие как диметилформамид или ацетон. Не существует особых ограничений по природе используемого кислотного катализатора, здесь можно использовать любую кислоту, обычно применяемую в качестве катализатора в известных реакциях. Примеры предпочтительных кислотных катализаторов включают: органические кислоты, такие как п - толуолсульфокислота и пиридинсульфокислота; и неорганические кислоты, такие как соляная кислота. Реакция может протекать в широком температурном диапазоне, точная температура реакции не является критической для изобретения. Хотя, предпочтительная температура может быть разной в зависимости от природы кислотного катализатора и используемых исходных соединений. Однако, в основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от 0^oC до 100^oC. Время, необходимое для прохождения реакции также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы реагентов. Однако, в большинстве случаев обычно достаточным является период от 0,1 до 24 ч.

Получение солей. Реакции получения соли карбоновой кислоты можно проводить следующим способом.

(1) Соли металлов и карбоновых кислот. Требуемую соль можно получить взаимодействием свободной карбоновой кислоты с подходящим соединением металла, например, гидроокисью металла или карбонатом металла в водном растворителе. Примеры предпочтительных водных растворителей включают воду или смесь воды и органического растворителя, такого как спирт, например, метанол или этанол, или кетон, например, ацетон. Особо предпочтительным является использование смеси воды и гидрофильного органического растворителя. Обычно предпочтительно проводить реакцию при температуре около комнатной или, если необходимо, при нагревании.

(2) Соли аминов карбоновых кислот. Требуемую соль можно получить взаимодействием свободной карбоновой кислоты с подходящим амином в водном растворителе. Примеры подходящих водных растворителей включают воду или смесь воды и органического растворителя, такого как спирт, например, метанол или этанол, эфир, например, тетрагидрофуран, или нитрил, например, ацетонитрил. Среди них особенно предпочтительным является водный ацетон. Обычно реакцию предпочтительно проводить при pH от 7,0 - 8,5 при температуре ниже комнатной, особенно при 5 - 10^o. Реакция сразу идет до конца. По - другому, требуемую соль можно получить реакцией обмена "соль - амин", которая проходит при растворении соли металла и карбоновой кислоты, которую можно получить способом, описанным в (1), в водном растворителе с последующим добавлением соли минеральной кислоты требуемого амина (например, соль галогенводородной кислоты, такая как гидрохлорид). Реакцию можно проводить в тех же условиях, что описаны выше.

(3) Соли аминокислот и карбоновых кислот. Требуемую соль можно получить взаимодействием свободной карбоновой кислоты с нужной аминокислотой в водном растворителе. Примеры предпочтительных водных растворителей включают воду или смесь воды и органического растворителя, такого как спирт, например, метанол или этанол, или эфир, такой как тетрагидрофуран.

Обычно реакцию проводят при нагревании, предпочтительно при 50 - 60^oC.

Получение лактона. Требуемый лактон можно получить взаимодействием карбоновой кислоты, полученной описанным выше способом, с каталитическим количеством кислоты. Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений по природе используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или используемые реагенты и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду, эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир этиленгликоля, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, нитрилы, такие как ацетонитрил изомасляной кислоты, амиды, такие как ацетонитрил или нитрил изомасляной кислоты, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон и гексаметилфосфотриамид, сульфоксиды, такие как диметисульфоксид и сульфолан, или смесь одного или более из этих органических растворителей с водой. Не существует особых ограничений по природе используемого кислотного катализатора, здесь можно использовать с равным успехом любой кислотный катализатор, обычно применяемый в известных реакциях такого типа. Примеры предпочтительных кислотных катализаторов включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлорная кислота и фосфорная кислота, кислоты Бренстеда, включая органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, оксалиновая кислота, метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфокислота, кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора и трибромид бора: и кислотные ион - обменные смолы. Среди них предпочтительны неорганические кислоты.

Реакция может протекать в широком температурном диапазоне, и точная температура реакции не является критической для изобретения. В основном, установлено, что удобно проводить реакцию при температуре от - 20 до 170^oC, более предпочтительно от 0^oC до 50^oC. Время, необходимое для прохождения реакции, также может меняться в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при проведении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным является период от 10 мин до 1 дня. По завершении реакции полученное соединение формулы (X) можно выделить из реакционной смеси и очистить подходящей комбинацией различных способов выделения и очистки, таких как описаны и проиллюстрированы примерами выше, главным образом, различными хроматографическими способами. Примеры таких способов включают: распределительную колоночную хроматографию на синтетическом абсорбенте, таком как Sephadex^TM LH - 20 (Pharmacia Inc), Amberlite^TM XAD - II (Rohm и Haas Co.) или Diaion^TM HP - 20 (Mitsubishi Kasei Corporation), ионообменную хроматографию, гель - фильтрацию через колонку с Sephadex; жидкостную хроматографию на регулярной или обращенной фазе на колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография), или любую подходящую комбинацию этих хроматографических способов с последующим элюированием подходящим растворителем. По-другому, продукт можно эффективно экстрагировать органическим растворителем, таким как диэтиловый эфир, этилацетат или хлороформ. Если требуемое соединение получают по описанной выше схеме в виде смеси стереоизомеров и необходимо разделение смеси на индивидуальные изомеры, то каждый из изомеров можно выделить и очистить известными способами, описанными выше, что осуществляют сразу по завершении каждой реакции или в любое другое время по окончании реакции.

Альтернативный способ получения соединений настоящего изобретения представлен реакционной схемой B, приведенной в конце описания.

B приведенных на схеме формулах Z, R³, R^3" и M такие, как было определено выше. Реакционная схема В обеспечивает способ получения соединений формул (XVI) и (XVII), которые являются соединениями настоящего изобретения и альтернативный способ получения соединения формулы (IX) и (X), которые также являются соединениями настоящего изобретения.

Стадия B1. На этой стадии получают соединение формулы (XII) путем гидролиза эфира заместителя в положении 8 исходного соединения формулы (XI), применяя основание в растворителе. Реакция, в основном, такая же, как описанная в стадии A1 реакционной схемы A, и ее можно проводить, используя те же реагенты, и в таких же условиях.

Стадия B2. На этой стадии получают лактон формулы (XIII) путем нейтрализации соли оксикислоты формулы (XII) предпочтительно в растворителе с одним или более эквивалентами кислоты. Эта реакция, в основном, является такой же как описанная в Стадии A2 реакционной схемы A, и ее можно проводить с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия B3. На этой стадии получают соединение формулы (XIV) путем селективной защиты гидроксильной группы, отличной от гидроксила в 8 положении, соединения формулы (XIII) группой R^3". Эта реакция, в основном, такая же, как описана в стадии A3 реакционной схемы A, и ее можно проводить с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия B4. На этой стадии получают соединение формулы (XV) путем ацилирования гидроксильной группы в 8 положении соединения (XIV) группой Z. Эта реакция, в основном, является такой же, как описанная в стадии A4 реакционной схемы A, и ее можно проводить с использованием тех же реагентов и условий реакции.

Стадия B5. На этой стадии получают соединение формулы (XVI), которое является соединением настоящего изобретения, путем отщепления защитной группы с гидроксила, представленной R^3" соединения формулы (XV) и далее, если требуется, введением защиты на образовавшуюся гидроксильную группу при помощи другой защитной группы, предпочтительно такой, которую можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз. Реакция, в основном такая же, как описана в стадии A5 реакционной схемы A, и ее можно проводить с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия B6. На этой стадии получают соединение формулы (XVII) путем гидролиза или сольволиза лактонного соединения формулы (XVI) с получением соли карбоновой кислоты или эфира карбоновой кислоты и затем, если требуется, продукт подвергают следующей реакции: (1) получение свободной карбоновой кислоты; (2) защита некоторых или всех свободных гидроксильных групп защитными группами, предпочтительно такими, которые можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз; (3) защита полученной карбоксильной группы защитной группой, предпочтительно такой, которую можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз; или получение другой соли карбоновой кислоты; и/или (4) если требуется, получение снова лактона путем реакции замыкания кольца. Реакцию проводят, следуя процедуре, описанной в стадии 6.

Стадия B7, B8 и B9. На этих стадиях получают соединения формулы (IX) и (Х) путем стереоспецифического введения гидроксильной группы в положение 6 карбоновой кислоты формулы (XVII), или их фармацевтически пригодные соли или эфиры, или лактон формулы (XVI) путем ферментативного гидролиза. Это может быть осуществлено с использованием процедуры, описанной здесь далее под заголовком "Получение биологическими способами".

Стадия B10. На этой стадии получают соединение формулы (Х), которое является соединением настоящего изобретения путем гидролиза или сольволиза лактонного кольца соединения формулы (IX) с получением соли карбоновой кислоты или эфира карбоновой кислоты. Реакцию можно проводить, если требуется: (1) с получением свободной карбоновой кислоты, (2) защищая некоторые или свободные гидроксильные группы защитными группами, предпочтительно такими, которые можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз, защитные группы могут быть одинаковыми или разными; (3) защищая полученную карбоксильную группу защитной группой, преимущественно такой, которую можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз; или получая другие соли карбоновой кислоты; и/или (4) если требуется, переводя карбоновую кислоту снова в лактон с замыканием цикла. Эти реакции, в основном, являются такими же, как описанные в стадии A6 реакционной схемы A, их можно проводить с использованием тех же реагентов и условий реакции.

Реакционная схема C, приведенная в конце описания обеспечивает альтернативный способ получения соединения формулы (IX), используемого в качестве промежуточного продукта в реакционной схеме A, и соединения формулы (XVI), используемого в качестве промежуточного продукта в реакционной схеме B.

В приведенных формулах (схема C) R³ и Z такие, как было определено выше. Соединения формул (IX) и (XVI), используемые в качестве промежуточных продуктов, можно получить ацилированием всех гидроксильных групп в соединении формулы (VI) или (XIII) группой Z с получением соединения формулы (XVIII) или (XIX) соответственно. Эта реакция, в основном, такая же, как описанная в стадии A4 реакционной схемы A, и ее можно проводить с использованием тех же реагентов и реакционных условий. Затем селективно удаляют одну или две защитные группы с гидроксилов, отличных от ацилированной гидроксильной группы в положении 8, следуя процедуре, описанной в описании Британского патента N 2255974 A, после чего, если необходимо, любую или две свободные группы защищают защитными группами, предпочтительно такими, которые можно отщепить in vivo биологическими способами, такими как гидролиз, эти группы могут быть разными или одинаковыми. Реакция, в основном, такая же, как описанная в стадии A5 реакционной схемы A, и ее можно проводить с использованием тех же реагентов и реакционных условий. Соединение формулы (XI), используемое в качестве исходного вещества в реакционной схеме B, можно получить химическим способом, следуя процедуре, описанной в любой из следующих литературных ссылок:

(1) D.J.Clive et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 3018, (1990);

(2) C.T.Hsu et al., J. Am. Chem. Soc., 105, 593, (1983);

(3) N. N.Girotra et al., Tetrahedron Lett., 23, 5501 (1982); ibid., 24, 3687 (1983) and ibid., 25, 5371 (1984);

(4) M. Hirama et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 4251, (1982);

(5) P. A. Grieco et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 5908 (1986);

(6) T.Rosen et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 3731 (1985);

(7) G. E. Keck et al., J. Org. Chem. 51, 2487 (1986);

(8) A.P.Kozikowski et al., J. Org. Chem., 52, 3541 (1987);

(9) S.J.Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 2599 (1989).

Следуя процедуре, описанной в публикации Японского патента N Sho 56 - 12114 и описании Японского патента Kokai N Sho 51 - 136885, можно микробиологически получить исходные соединения формул (XI) и (XIII), применяемые в реакционной схеме B и C.

Правастатин, который можно использовать в качестве исходного вещества, можно получить ферментативно стереоселективным гидроксилированием соединения формулы (XI) по 6 положению, получая соединение с 6 - гидроксильной группой, следуя процедуре, раскрытой в Публикации Японского патента N 61 - 136699 или в стадиях B7, B8 и B9.

Карбоновую кислоту формулы: Z - ОН, которую используют в качестве исходного вещества в способе настоящего изобретения, можно легко получить известными способами, например, способом, изложенным Bettoni и др. в Chirality т. 4, N 3 (1992) 193.

Получение биологическими способами. Некоторые соединения настоящего изобретения можно также получить биологическими способами, как подробно описано ниже.

Гидроксилирование соединения формулы (Ib) до соединения формулы (Ia). Соединение формулы (Ib):

,

в которой

R¹ такой, как описан выше, или соответствующее соединение, в котором реактивные группы защищены, можно перевести соединение формулы (Ia):

,

в котором

R¹ такой, как было определено выше, или соответствующее соединение, в котором реактивные группы защищены при помощи гидролизующего фермента. Гидролизующие ферменты могут быть получены из микроорганизма рода, выбранного из группы, состоящей из Amycolata, Nocardia, Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Pychnoporus (старое название рода: Trametes), Streptomyces and Rhizoctonia.

Такой гидролиз можно проводить любым из описанных далее способов:

Способ 1, который включает добавление соединения формулы (Ib) к бульону в процессе культивации преобразующих микроорганизмов с последующим продолжением культивации.

Способ 2, который включает взаимодействие соединения формулы (Ib) с культивированными клетками, взятыми из бульона культуры указанного микроорганизма; или

Способ 3, который включает взаимодействие соединения формулы (Ib) с экстрактом, свободным от клеток, полученным из указанного микроорганизма.

В любом из этих способов микроорганизм культивируют в условиях, подходящих для максимального получения и эффективности фермента, в подходящей культуральной среде, например, натуральной или синтетической среде. Такая среда обычно известна в практике и часто является типом среды, обычно используемой для получения других ферментативных продуктов. Обычно, для среды необходимо включить некоторую комбинацию из источника углерода, источника азота и одну или более неорганических солей, ассимилируемых данным микроорганизмом. Минимальные требования к среде заключаются в том, чтобы она содержала эти ингредиенты, в основном, для роста микроорганизмов.

Подходящие углеродные источники включают любой углеродсодержащий материал, ассимилируемый микроорганизмами, например, карбогидраты, такие как глюкоза, фруктоза, мальтоза, лактоза, сахароза, крахмал, маннит, декстрин, глицерин, густой солодовый сироп, меласса, черная меласса, овсяная пудра, ржаная пудра, кукурузный крахмал, картофель, кукурузная пудра, соевая пудра или солодовый экстракт; масла и жиры, такие как соевое масло, хлопковое масло, оливковое масло, рыбий жир, свиное сало; органические кислоты, такие как лимонная кислота, натриевая соль аскорбиновой кислоты, яблочная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, сукциновая кислота или глюконовая кислота; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет - бутанол; и аминокислоты, такие как глутаминовая кислота. Эти вещества можно применять по одному или смесь любых двух или более из них. Типичное количество составляет 1 - 10% (вес / объем) от общего количества среды, хотя количество по желанию можно менять в соответствии с требуемым результатом.

Подходящие азотные источники включают любые азотсодержащие материалы, ассимилируемые микроорганизмами, например, любые вещества, содержащие белое, или другие, быстроассимилируемые азотные основы. Иллюстративными примерами азотных основ являются: органические источники азота из животных и растений, возможно, экстракты таких природных источников, как рисовая мука крупного помола, соевая мука крупного помола, пшеничные отруби, пшеничные ростки, мука земляных орехов, крупно помолотые семена хлопка, хлопковое масло, соевый казеин, выделенный соевый белок, касаминокислота (casaminoasid), продукт гидролиза казеина, фермамин (fermamide), рыбная мука, экстракт кукурузных зерен, пептон, экстракт мяса, дрожжи, дрожжевой автолизат, дрожжевой экстракт, солодовый экстракт и мочевина; аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или аланин; соли аммония, такие как сульфат аммония, нитрат аммония, хлорид аммония или фосфат аммония; и неорганические соединения азота, такие как нитрат натрия или нитрат калия. Как и в случае углеродной основы, азотные можно применять по одной или в любых комбинациях. Подходящим количеством обычно является количество от 0,2 до 6% (вес / объем) от общего количества среды. Подходящими питательными неорганическими солями являются такие, которые обеспечивают небольшие количества элементов наряду с основными составными элементами соли. Предпочтительно соли должны обеспечивать такие ионы как натрий, калий, магний, аммоний, кальций, фосфат, сульфат, хлорид или карбонат в форме, пригодной для усвоения, и предпочтительно такие следовые металлы как молибден, бор, медь, кобальт, марганец и железо. Примеры подходящих соединений включают: хлорид натрия, хлорид марганца, хлорид кобальта, хлорид калия, хлорид кальция, карбонат кальция, калийаллюминийсульфат, сульфат марганца, сульфат меди, сульфат кобальта, сульфат цинка, сульфат железа, сульфат магния, дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия или молибдат аммония. Кроме тог, другие добавки, необходимые для роста микроорганизмов и для промотирования образования соединений изобретения, можно использовать в любых удобных комбинациях.

Повысить образование требуемого соединения иногда можно добавкой соединения серы, ассимилируемого микроорганизмом из среды. Подходящие соединения серы включают: неорганические соединения серы, такие как сульфаты, например, сульфат цинка, сульфат меди, сульфат железа или сульфат аммония, тиосульфаты, например, тиосульфат аммония; и сульфиты, такие как сульфит аммония; или органические соединения серы, включая: содержащие серу аминокислоты, такие как цистин, цистеин или L - тиазолин - 4 - карбоновая кислота; белки, содержащие серу, такие как гипотаурин и глутатион; сульфаты тяжелых металлов, такие как сульфат железа и сульфат меди; витамины, такие как витамин B₁ или биотин; и факторы промотирования роста бактерий, такие как тиамин.

К среде можно добавить агент против образования пены, такой как силиконовое масло, эфир полиалкиленгликоля, овощное масло, животное масло или подходящее поверхностно - активное вещество. Такая добавка может быть особенно необходимой, когда микроорганизм ферментатирует в виде жидкой культуры. Не существует особых ограничений по видам использованных микроорганизмов при условии, что такие микроорганизмы, которые способны ввести гидроксильную группу в 6 положение соединения формулы (Ib). Примеры таких микроорганизмов включают:

грибы класса Zygomycetes: рода Syncephalastrum, Mucor, Rhizopus Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Absidia, Cunninghamella и Mortierella;

грибы других классов отличных от Zygomycetes: рода: Pychnoporus (прежнее название рода Trametes Rhizoctonia;

актиномицеты: родов Amycolata, Nocardia и Streptomyces; предпочтительно штаммы, принадлежащие роду Syncephalastruim, включая: Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP-4107); Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372, IFO 4814 (FERM BP-4106); Syncephalastrum nigricans SANK 42172 (FERM P-6041); Syncephalastrum nigricans SANK 42272 (FERM P-6042); and Syncephalastrum racemosum IFO 4828;

штаммы, принадлежащие роду Mucor, включая: Mucor hiemalis Wehmer SANK 36372, IFO 5834 (FERM BP-4108); Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 5303; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8567; Mucor hiemalis f. heemalis IFO 8449; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8448; Mucor hiemalis f. hiemalis IFO 8565; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 117.08; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 109.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 200.28; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 242.35; Mucor hiemalis, f. hiemalis CBS 110.19; Mucor hiemalis f. hiemalis CBS 201.65; Mucor bacilliformis NRRL 2346; Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 4554; Mucor circinelloides f. circinelloides IFO 5775; Mucor hiemalis f. coreticolus SANK 34572 (FERM P-5913); Mucor dimorphosporus IFO 4556; Mucor fragillis CBS 23635; Mucor genevesis IFO 4585; Mucor globosus SANK 35472 (FERM P-5915); and Mucor circinelloides f. griseocyanus IFO 4563;

штаммы, принадлежащие роду Rhizopus включая: Rhizopus chinensis IFO 4772; Rhizopus circinans ATCC 1225; and Rhizopus arrhizus ATCC 11145;

штаммы, принадлежащие роду Zygorynchus, включая: Zygorynchus moelleri IFO 4833;

штаммы, принадлежащие роду Circinella, включая: Circinella muscae IFO 4457; Circinella umbellata IFO 4452; and Circinella umbellata IFO 5842;

штаммы, принадлежащие роду Actinomucor включая: Actinomucor elegans ATCC 6476;

штаммы, принадлежащие роду Gongronella включая: Gongronella butleri IFO 8080;

штаммы, принадлежащие роду Phycomyces, включая Phycomyces blakesleeanus SANK 45172 (FERM P - 5914);

штаммы, принадлежащие роду Absidia, включая: Absidia coerulea IFO 4423; and Absidia glauca var. paradoxa IFO 4431;

штаммы, принадлежащие роду Cunninghamelia, включая: Cunninghamella echinulata IFO 4445; Cunninghamella echinulata IFO 4444; and Cunninghamella echinulata ATCC 9244;

штаммы, принадлежащие роду Mortierella, включая: Mortierella isabellina IFO 6739;

штаммы, принадлежащие роду Amycolata, включая: Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP - 4105); Amycolata autotrophica SANK 62781 (FERM P - 6181); Amycolata autotrophica subsp. canberrica subsp. nov SANK 62881 (FERM P - 6182); and Amycolata autotrophica IFO 12743;

штаммы, принадлежащие роду Nocardia, включая: Nocardia asteroides IFO 3424; Nocardia farcinica ATCC 3318; and Nocardia coeliaca ATCC 17040;

штаммы, принадлежащие роду Pychnoporus включая: Pychnoporus coccineus SANK 11280 (FERM P - 5916);

штаммы, принадлежащие роду Streptomyces включая: Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP - 4128); Streptomyces roseochromogenus IFO 3363; Streptomyces roseochromogenus IFO 3411; and Streptomyces halstedii IFO 3199;

штаммы, принадлежащие роду Rhizoctonia, включая: Rhizoctonia solani SANK 22972 (FERM P - 5917).

Среди них наиболее предпочтительными микроорганизмами являются: Amycolata autotrophica SANK 62981 (FERM BP-4105); Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter SANK 41872 (FERM BP - 4107); Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372 (FERM BP - 4106); Mucor hiemalis, Wehmer SANK 36372 (FERM BP - 4108); and Streptomyces carbophilus SANK 62585 (FERM BP - 4128).

Микроорганизмы, перечисленные выше, зарегистрированы в коллекции культур Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry или доступны из официальных агентств (IFO, CBS, NRRL и АТСС) без ограничения наличия. Далее для более полного понимания изобретения приведены примеры с использованием указанных выше наиболее предпочтительных грибков. Нужно принимать во внимание, что штаммы, упомянутые выше, или другой штамм с аналогичной активностью можно субкультивировать или изменить или модифицировать способами биотехнологии, чтобы получить организм с другими характеристиками. Единственным требованием является, чтобы полученный организм мог продуцировать требуемое соединение. Изменения могут произойти естественным образом или искусственным путем введения. Такие изменения и модификации могут принимать любую требуемую форму или могут быть следствием таких причин как, например, условия культивации. Штаммы можно модифицировать культурой и, таким образом, выбирать те, которые демонстрируют такие характеристики как усиление роста или рост при более низкой / высокой температуре. Биотехнологические модификации обычно бывают умышленными и могут вводить выбираемые характеристики, такие как бактериостатичесая устойчивость или восприимчивость, или их комбинация с целью сохранения чистоты или возможностью очистки культур, в особенности, культур семян время от времени. Другие характеристики, которые можно ввести генетическими манипуляциями, являются любые характеристики, допустимые в образцах указанных выше штаммов. Например, можно включить плазмиды, кодирующие устойчивость, или можно удалить некоторые естественно содержащиеся плазмиды. Полезные плазмиды включают такие, которые сообщают ауксотрофию. Плазмиды можно получить из подходящих источников или сконструировать путем выделения природно встречающихся плазмид и внесения требуемых генов или гена из другого источника. Природные плазмиды также можно модифицировать некоторым другим способом, который можно считать подходящим. Любой такой модифицированный штамм можно получить способом настоящего изобретения при условии, что штамм обладает необходимой активностью, свойством, которое легко выясняется простыми рутинными экспериментами. Микологические свойства этих штаммов следующие.

Микологические свойства Amycola autotrophica SANK 62981. B соответствии со способностями Ширлинга и Готтлиба [International Journal of Systematik Bacteriology 16, 313- 340 (1968)] и Ваксмана S. A. Waksman [The Actinomycetes] штамм наблюдали в течение 14 дней при 28^oC.

(1) Морфологические характеристики

Форма верхней части воздушной гифы - Rectus - flexibilis (прямая пластичная)

Тип разветвлений гифы - Простое разветвление

Деление гифы - Наблюдается

Структура поверхности тела гифы (послойно - сочлененная конидия) - Гладкая

Другие органы - Нет

(2) Свойства на средах различных типов для классификации.

Штамм хорошо растет на любых проверенных средах. Штамм SANK 62981 растет, давая светлое окрашивание от коричневато - белого до бледного желтовато - оранжевого. В процессе культивации наблюдаются пятна от светло - коричневых до фиолетовых. На другой среде (агар с дрожжевым экстрактом - солодовым экстрактом) наблюдают образование светлой коричневато - серой воздушной гифы. Образование растворимых пигментов не наблюдают.

B табл. 3 G, AM, R и SP обозначают рост, воздушный мицелий, обратимость и растворимый пигмент, соответственно. Оттенок цвета указан в таблице в соответствии с Color Tir Numbers, описанным в [Standart Color Table], опубликованной Nihon Shikisai Kenkyujo.

(3) Физиологические свойства

Восстановление нитрата - Положительно

Гидролиз крахмала - Отрицательно

Образование меланоидных пигментов - Отрицательно

Определено по следующим трем средам: Среда 1 - Trypton - бульон дрожжевого экстракта (ISP 1); Среда 2 - Pepton - дрожжевой экстракт - агар с железом (ISP 6); Среда 3 - тирозиновый агар (ISP 7).

(4) Ассимилирование углеродных источников разных типов. При использовании среды Pridham - Gottlieb агара (ISP 9) ассимилирование источников углерода проверяли и оценивали после культивирования в течение 14 дней при 28^oC. В табл. 4 использованы такие обозначения: + означает ассимилирование; означает слабое ассимилирование; - означает отсутствие ассимилирования.

Внутриклеточные компоненты. Согласно методам Becker В. и др. [Applied Microbiology 12, 236, (1965)] и Lechevalier M.P. и др. [The Actinomycetales by H. Prauser, p. 311 (1970)] способом бумажной хроматографии анализируют продукты кислотного гидролиза клеток данных штаммов. В клеточных оболочках найдена мезо - 2, 6 - диаминопимелиновая кислота и арабиноза и галактоза отмечены в качестве компонентов сахаров бактериальных клеток, что подтверждает отнесение бактериальных компонентов к типу IV - A. Обнаружено, что фосфолипидный компонент клетки относится к PII типу, не содержащему миколиновой кислоты, а пептидогликан ацетильного типа. На основании этих результатов штамм SANK 62981 определен как штамм, принадлежащий к виду Amycolata autotrophica. Однако, так как вегетативный рост штамма SANK 62981 обнаруживает аметистовый цветовой оттенок, делают заключение, что вид является подвидом Amycolata autotrophica. Этот штамм депонирован в соответствии с условиями Будапештского Договора в непрерывную коллекцию культур Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, под вступительным номером FERM BP - 4105. Этот штамм идентифицирован в соответствии со стандартом International Streptomycees Project; [Bergey"s Manual of Determinative Bacteriology, 8th Ed.]; [The Actinomycetes, vol. 2] dy S. A. Waksman, и настоящим изобретением о Actinomycetes. Род Amycolata до настоящего времени классифицировали как часть рода Nocardia. Однако из - за различий в компонентах бактериальных клеток сейчас считают, что Amycolata является независимым от Nocardia родом, и каждый образует новый род [International Journal of Systematic Bacteriology, 36, 29 (1986)].

Микологические свойства (Cohn) Schroeter SANK 41872. Этот штамм получают переносом из штамма, депонированного при IFO под номером IFO 4814. Он передепонирован при Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry и обозначен вступительным номером FERM BP-4107.

Микологические свойства Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372.

Вегетативная гифа хорошо развивается и быстро растет. Спорангиеносцы стоят вертикально относительно гифы и имеют бледно - коричневый цвет и резоидное и иррегулярное ветвление, образуют перегородки. Боковые ветви иногда резко изгибаются. На концах основных стволов и боковых ветвей образованы пузырьки. Пузырьки имеют форму искаженной сферы или овала, иногда эллиптические, пузырьки, образованные на конце основного ствола имеют диаметр 28 - 50 м , а пузырьки, образованные на концах боковых ветвей 15 - 25 м . Мероспоры образованы на всей поверхности. Спорангиеносцы имеют форму одиночной палочки или пальца, и часто 5 - 10 спор образованы подряд на линии. Споры почти бесцветные с гладкой поверхностью, одноклеточные, имеют форму от искаженной сферы до овала с диаметром 3,5 - 6,5 м. . Зигоспор не наблюдается. Сравнение этих свойств со свойствами известных штаммов приводит к выводу, что эти свойства соответствуют свойствам Syncephalastrum nigricans Vuillemin, описанным в "An Illustrated Book of Fungi", под редакцией Keisuke Tsubaki and Shun - ichi Udagawa, Kodansha; стр. 303-304 (1978). Этот штамм депонирован в соответствии с условиями Будапештского Договора при Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry.

Микологические свойства Mucol hiemalis Wehmer SANK 36372.

Этот штамм получен переносом из штамма, депонированного при IFO под номером IFO 5834. Его передепонировали при Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry и обозначали вступительным номером FERM ВР-4108.

Микологические свойства Streptomyces carbophilys SANK 62585.

Морфологические характеристики. Морфологию штамма изучали под микроскопом через 14 дней культивации при 28^oC на среде, предписанной International Streptomyces Project (ISP). Гифа субстрата хорошо вытягивается и разветвляется, и легко разветвляется воздушный мицелий. Спорангиеносцы прямые или изогнутые, или иногда образуют спирали, поверхность опор гладкая. Не наблюдалось никаких специальных органов, таких как завихрения, уплотнения, фрагментация гифы субстрата или спорангиев.

(2) Свойства на средах различных типов для классификации. Свойства штамма SANK 62585 определяли на различных средах через 14 дней инкубации при 28^oC. Результаты представлены в табл. 5.

В приведенной выше таблице использованы такие же обозначения, как в табл. 3. В табл. 4 оттенки цвета указаны в соответствии с Color Tir Numbers, описанными в [Standart Color Table], опубликованной Nihon Shikisai Kenkyujo.

(3) Физиологические свойства

Гидролиз крахмала - Положительно

Разжижение желатина - Отрицательно

Восстановление нитрата - Положительно

Коагуляция молока - Положительно

Пептонизация молока - Положительно

Температурный диапазон для роста (Среда 1) - 4 - 45^oC

Температурный диапазон для оптимального роста (Среда 1) - 15- 35^oC

Продуцирование меланоидных пигментов (Среда 2) - Отрицательно

(Среда 3) - Псевдо - положительно

(Меланоидные пигменты иногда продуцируются в более поздний период инкубации) (Среда 4) - Отрицательно

Среды, используемые в приведенных выше тестах, являются следующими:

Среда 1 - дрожжевой - солодовый агар (ISP 2);

Среда 2 - бульон триптона - дрожжевого экстракта (ISP 1);

Среда 3 - агар, содержащий пептон - дрожжевой экстракт - железо (ISP 6);

Среда 4 - тирозиновый агар (ISP 7).

(4) Способность ассимиляции источника углерода. Способность ассимиляции источника углерода, используемого в Pridham - Gottlieb основном агаре (ISP 9), проверяли, добавляя D - глюкозу, L - арабинозу, D - ксилозу, инозит, D - маннит, D - фруктозу, L - рамнозу, сахарозу, рафинозу, целлобиозу или трегалозу. Ферментацию с применением этого микроорганизма проводили при 28^oC в течение 14 дней. Так как штамм хорошо растет в контрольной среде без добавок источников углерода, остается только определить способность к ассимиляции источников углерода. Однако вегетативный рост штамма в среде, содержащий D - глюкозу, D - ксилозу, иннозит, рафинозу, целлобиозу или трегалозу, значительно превосходит рост в контрольной среде.

(5) Внутриклеточные компоненты. Компоненты оболочки клетки штамма SANK 62585 анализируют следующим способом, описанным В. Becker и др. [Applied Microbiology, 12. 421-423 (1964)]. Определяют L, L - диаминопимелиновую кислоту и глицин. Таким образом, подтверждено, что оболочки клеток этого штамма являются оболочками клеток типа 1. Компоненты сахаров оболочек клеток анализируют следующим способом, описанным M. Р. Lechevalier и др. [Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 71, 934 (1968)], характеристических особенностей не было обнаружено. На основании приведенных данных очевидно, что SANK 62585 принадлежит к роду Streptomyces, одному из видов Actinomycetes. Идентификацию штамма SANK 62585 проводили в соответствии со стандартом ISP (The International Streptomyces Project, Bergey"s Manual of Determinative Bacteriology (the Sth edition), S. A. Waksman: The Actinomycetes and recent literature on Actinomycetes). Тщательное сравнение предыдущих данных с опубликованными описаниями известных микроорганизмов обнаруживает значительное различие, которое указывает, что SANK 62585 нужно классифицировать как новый вид, принадлежащий к роду Streptomyces. На этом основании его обозначили как Streptomyces Carbophilus. Штамм депонирован в непрерывной коллекции культур Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry и обозначен под вступительным номером FERM ВР4128.

Не существует особых ограничений по используемым способам культивации роста преобразуемых микроорганизмов, с равным успехом можно использовать любые обычно применяемые для культивации микроорганизмов способы. Примеры таких способов включают: твердые культуры, стационарные культуры, культивированные на качалке, перемешиваемые культуры и культивирование с аэрацией. Среди них предпочтительным является способ аэробного культивирования, который включает перемешивание культуры, культивирование на качалке или аэрацию, более предпочтительно культивирование на качалке. Ферментацию для промышленных целей предпочтительно проводить при перемешивании культуры с принудительной аэрацией pH питательной среды для роста преобразуемого микроорганизма обычно составляет 5,0 - 8,0, предпочтительно 6,0 - 7,0. Ферментацию с использованием превращаемых микроорганизмов предпочтительно проводить при температуре 15 - 35^oC, более предпочтительно 26 - 30^oC и наиболее предпочтительно при 28^oC.

Способ 1. Этот способ проведения ферментативного гидролиза осуществляют при инкубации штамма превращаемого микроорганизма с добавкой соединения формулы (1b) в течение ферментации. Время, когда добавляют соединение можно варьировать в зависимости от оптимальных условий культивации для используемого превращаемого микроорганизма, в частности, от устройства для культивации, состава среды, температуры культивации и других условий. Предпочтительно добавлять соединение формулы (1b), когда начинает расти способность гидроксилирования превращаемого микроорганизма. В основном, предпочтительным является момент времени через 1 - 3 дня после начала инкубации превращаемого микроорганизма. Количество добавляемого соединения формулы (1b) обычно составляет 0,01 - 5, 0%, более предпочтительно 0,05 - 2,0% от объема среды. Время, необходимое для инкубации, можно варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, включая условия культивации и природу микроорганизма, но, в основном, это период 3 - 5 дней после добавки соединения формулы (1b).

Способ 2. Способ осуществляют при инкубации превращаемого микроорганизма в присутствии небольшого количества субстрата, следуя процедуре способа 1, до тех пор, пока гидроксилирование микроорганизмом не достигнет максимальной продуктивности. Способность гидроксилирования можно менять в зависимости от типа культуральной среды, температуры ферментации и других условий, но, в основном, она достигает максимума от 4 до 5 дней после начала культивации. В это время обычно заканчивают культивацию. Затем клетки собирают, подвергая культуральный бульон центрифугированию, фильтрации или подобному. Предпочтительно, собранные таким образом клетки промыть перед использованием при помощи соляного раствора или подходящего буферного раствора. Обычно соединение формулы (1b) взаимодействует с полученными таким образом клетками в водном растворителе, например, фосфатном буфере с pH 5 - 9. Реакцию гидролиза предпочтительно проводить при 20 - 45^oC, более предпочтительно 25 - 35^oC. Концентрация соединения формулы (1b) предпочтительно составляет 0,01 - 5,0% от объема среды. Время, необходимое для реакции, можно варьировать в зависимости от многих факторов, таких как концентрация соединения формулы (1b), температура реакции и другие условия, но обычно реакция завершается за период от 1 до 5 дней.

Способ 3. В этом способе готовят экстракт, свободный от клеток, путем разрушения клеток, что можно осуществить физическими или химическими способами, например, размолом или ультразвуковой обработкой, получая суспензию, содержащую клеточные компоненты, включая ферменты. По-другому, это можно осуществить, обрабатывая клетки органическим растворителем, поверхностно - активным реагентом или ферментом, получая экстракт, свободный от клеток. Клетки можно получить как описано в способе 2. Затем экстракт взаимодействует с соединением формулы (1b). Условия, применяемые для взаимодействия экстракта, не содержащего клеток, с соединением формулы (1b) такие же, как описанные в способе 2. В соответствии с описанными выше способами подходящий субстрат (оксикислота или лактонное соединение) реагирует с превращаемым микроорганизмом или с экстрактом, не содержащим клеток, но содержащим фермент, с получением стереоселективной оксигруппы в положении 6 субстрата. Требуемые соединения, имеющие - гидроксильную группу, можно селективно получить, используя подходящую комбинацию, например:

(1) лактон и штамм Mucor hiemalis Wehmer;

(2) оксикислота и штамм Streptomyces Carbophilus;

(3) оксикислота и штамм Amycolata autotrophica.

Требуемые соединения, имеющие 6 - гидроксильную группу, можно получить, используя подходящую комбинацию, например:

(1) лактон и штамм Syncephalastrum nigricans Vuillemin; или (2) лактон и штамм Syncephalastrum racemosum (Cohn) Schroeter.

Продукты, полученные указанным выше способами настоящего изобретения, обнаружены в фильтрате бульона и мицелии в конце ферментации. Соединения настоящего изобретения существуют в форме оксикислоты, или лактона и являются взаимопревращаемыми. Важным преимуществом оксикислотного соединения является то, что оно может находиться в форме стабильной соли. Экстракцию и выделение требуемого продукта из цельного ферментативного бульона можно, например, осуществить следующими способами 1 или 2.

Способ 1. Цельный ферментативный бульон центрифугируют или фильтруют при помощи фильтра, такого как диатомовая земля, для отделения супернатанта от мицелия и других твердых материалов. Затем проводят следующую обработку.

(1) Супернатант Когда супернатант содержит лактонное соединение, его гидролизуют в щелочных условиях (предпочтительно при pH 12 или более) для открытия лактонного кольца. Продукт гидролиза затем тщательно подкисляют, получая свободную оксикислоту. Этот подкисленный продукт гидролиза или супернатант, содержащий свободную оксикислоту, затем экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем, растворитель удаляют из экстракта, например, отгонкой при пониженном давлении. Примеры подходящих несмешивающихся с водой органических растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; эфиры, такие как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат, и смеси двух или более из этих растворителей.

(2) Микроорганизмы. Несмешиваемый с водой органический растворитель добавляют к микроорганизму, таким образом, чтобы финальная концентрация осадка составляла 50 - 90% от объема смеси. Полученную смесь затем обрабатывают таким же образом, как описано для обработки супернатанта. Примеры подходящих несмешиваемых с водой органических растворителей включают спирты, такие как метанол или этанол; кетоны, такие как ацетон; нитрилы, такие как ацетонитрил или нитрил изомасляной кислоты; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N - метил - 2 - пирролидон, N - метилпирролидинон или гексаметилфосфортриамид.

Способ 2. Ферментативный бульон гидролизуют в щелочных условиях (предпочтительно при pH 12 или более) либо при нагревании, либо при комнатной температуре для раскрытия лактонного кольца одновременно с разрушением мицелия. Все активные соединения в бульоне принудительно переводят в соли оксикислот и требуемую свободную оксикислоту можно выделить из смеси обработкой, аналогичной описанной для супернатанта. Если требуется, свободное оксикислотное соединение, полученное таким образом, можно растворить в водном растворе соли щелочного металла для образования соответствующей соли, следуя процедуре, описанной в стадии 6. Затем оксикислоту можно удобно выделить в виде наиболее устойчивой соли. По - другому, для выделения требуемого соединения свободную оксикислоту, полученную таким образом, дегидратируют при нагревании в органическом растворителе для получения соединения с лактонным кольцом, следуя процедуре, описанной в стадии 6.

Смесь, состоящую из соединений, включающих свободную оксикислоту, одну или более солей оксикислоты и лактон, обычно можно разделить с выделением вещества известными способами, применяемыми в органической химии. Например, их можно разделить и выделить различными хроматографическими способами, включая распределительную колоночную хроматографию на синтетическом абсорбенте, таком как Sephadex^TM LH-20 (Pharmacia Inc.), Amberlite^TM XAD -II (Rohm и Haas Co.) или Diaion^TM HP - 20 (Mitsubishi Kasei Corporation), жидкостную хроматографию на регулярной или обращенной фазе на колонке, заполненной силикагелем или алкилированным силикагелем (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография), или подходящую комбинацию этих способов, после чего можно получить соединение элюированием подходящим растворителем. Лактонное соединение также можно очистить методом абсорбционной хроматографии на таком носителе как силикагель, окись алюминия или Florisil (содержащий магний и силикагель).

Примеры предпочтительных соединений, используемых для элюирования, включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля.

По-другому, экстракт можно очистить методом абсорбционной хроматографии, удаляя примеси. Требуемое оксикислотное соединение можно получить, абсорбируя его на абсорбционной колонке и затем элюируя растворителем, например, водным спиртом, таким как водный метанол, водный этанол или водный изопропанол, или водным кетоном, таким как водный ацетон. Примеры таких абсорбентов включают активированный древесный уголь или абсорбционные смолы, такие как Amberlite^TM XAD - 2 или XAD - 4 (Rohm и Haas Co.) или Diaion^TM HP-10, HP-20, CHP -20 или HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation). C целью очистки требуемое соединение можно использовать в виде свободной оксикислоты, или соли оксикислоты, так обе формы являются взаимопревращаемыми, если следовать процедуре, описанной в стадии 6.

Биологическая активность. Соединения настоящего изобретения обладают заметной способностью понижать уровень сывороточного холестерина. В частности, соединения ингибируют биосинтез холестерина в ферментативной системе или культивируемой клеточной системе, выделенной из экспериментальных животных, путем ингибирования 3 - окси - 3 - метилглутарил - CoA - редуктазы (HMG - CoA), фермента, лимитирующего скорость биосинтеза стерола, конкурируя с HMG - CoA. Это показывает, что соединения демонстрируют сильный эффект снижения уровня сывороточного холестерина при лечении людей и других животных.

Эксперимент 1.

Определение ингибирования активности HMG - CoA редуктазы. Способность предпочтительных тестовых соединений ингибировать активность HMG - CoA редуктазы определяли способом Коgа и др. [Eur. J. Biochem. 209, 315-319(1992)] , исправленным способом Kuroda и др. [Biochem. Biophys. Acta, 485, 70-81 (1977)] , который модифицировал метод Shapiro и др., [Anal. Biochem., 31, 383-390, (1969)] . Раствор 5 л предпочтительного тестового соединения растворенного в дистиллированной воде, добавляют к 45 л реакционной смеси, содержащей 100 мМ калийфосфатного буфера (pH 7,4), 0,2 мМ [¹⁴C] HMG-CoA, 10 мМ динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 10 мМ дитиотретиола, 10 мМ NaDPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) и раствор фермента (микросомальная фракция печени крысы). Концентрации рассчитаны относительно финального объема 50 л исследуемой смеси. Полученную смесь инкубируют в течение 15 мин при 37^oC. Затем реакцию заканчивают, добавляя 10 л 2 N водной соляной кислоты, переводя в получаемый лактон [¹⁴C] мевалонат. Через 15 мин инкубации добавляют 1 мл 1 : 1 (по объему) водной суспензии Biorex - 5 и вещество в пробирках интенсивно перемешивают, используя миксер Vortex. Затем смесь центрифугируют при 3000 g в течение 10 мин при 4^oC. Супернатант (400 л ) смешивают с 4,5 мл Optiflow^TM в пузырьках для подсчета сцитилляций и определяют активность [¹⁴C] мевалонолактона при помощи счетчика сцинтилляций в жидкости. Результат представлен в следующей табл.6.

Использованное соединение - прототип имеет формулу (XXIII) приведенную далее, и является соединением примера 4, описанным в Публикации Японского патента N Hei 3 - 33698.

.

Как ясно из результатов тестирования, приведенных выше, соединения настоящего изобретения конкурируют с 3 - окси - 3 - метил-глутарил - CoA, которая является ответственной за определение скорости биосинтеза холестерина в ферментативной системе, выделенной из лабораторных животных или из печени мыши. Таким образом, ингибируют активность 3 - окси - 3 - метилглутарил - CoA редуктазы и препятствуют биосинтезу холестерина. Соединения настоящего изобретения обнаруживают активность по снижению холестерина в сыворотке крови животных. Кроме того, они обладают очень низкой токсичностью. Следовательно, они полезны в качестве медицинских средств для лечения гиперлипемии и профилактики артериосклероза, а также в качестве противогрибковых или противоопухолевых агентов.

Для этих целей соединения формулы (1) можно принимать орально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов или парентерально путем внутривенных инъекций, в виде суппозиториев или подобного. Эти фармацевтические препараты можно приготовить, смешивая соединения настоящего изобретения с одним или более адъювантами, такими как наполнители (например, органические наполнители, включая производные сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбин; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельное пюре, - крахмал, декстрин или карбоксиметилкрахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкомолекулярная оксипропил - замещенная целлюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций - карбоксиметилцеллюлоза или внутримолекулярно сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик; декстрин; и Pulluban; неорганические наполнители, включая силикаты, такие как кремниевый ангидрид, синтетический алюминийсиликат или магнийалюминат метакремневой кислоты, фосфаты, такие как фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция); смазывающие вещества (например, стеараты металлов, такие как стеариновая кислота, стеарат кальция или стеарат магния, тальк, коллоидная двуокись кремния, воск, такой как пчелиный воск, или спермацет, борная кислота, адипиновая кислота, сульфаты, такие как сульфат натрия, глицерин, фумаровая кислота, бензоат натрия, DL - лецитин, соли натрия и алифатических кислот, лаурилсульфаты, такие как натрийлаурилсульфат или магнийлаурилсульфат, силикаты, такие как кремневый ангидрид или гидрат кремневой кислоты, и перечисленные ранее производных крахмала); связующие (например, поливинилпиридон, макрогол (Macrogol) и соединения, аналогичные перечисленным выше наполнителям); разрыхляющие агенты (например, соединения, аналогичные перечисленным выше наполнителям, и химически модифицированные крахмал - целлюлозы, такие как натрийкросскармелоза, натрийкарбоксиметилкрахмал или поливинилпирролидон с мостиковыми связями); стабилизаторы (например, п - оксибензоаты, такие как метилпарабен или пропилпарабен, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт, бензальконийхлорид (benzal koium chloride); фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегирацетонова кислота и сорбиновая кислота); модификаторы (например, подслащающие агенты, уксус или отдушки, такие как обычно используются); разбавители или подобное. Дозу изменяют в зависимости от условий и возраста пациента и в зависимости от способа приема и типа препарата, например, соединения настоящего изобретения можно принимать орально с ежедневной дозой от 0, 01 до 1000 мг / кг веса тела (предпочтительно 0,05-200 мг / кг веса тела) за один раз или несколько приемов.

Получение некоторых соединений изобретения проиллюстрировано приведенными далее примерами. Следующие друг за другом получения примеров A и B иллюстрируют получение некоторых исходных материалов, применяемых в данных примерах. Остальные исходные вещества либо общедоступны, раскрыты в JCS Perkin 1 (1977) 1200-1203 или их легко можно получить следуя процедурам, описанным в, например, Bull. Chem. Soc. Japan, 36, N 3 (1963) 290-295 и Chirality, 4, N 3 (1992) 193. Эти примеры включают получение представителей веществ изобретения прямым выделением из микроорганизмов. Способы, описанные в этих примерах, являются чисто иллюстративными и могут быть модифицированы, например, на основании свойства требуемого соединения для того, чтобы выделить необходимое соединение.

Пример A. (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидpo - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 окси - 2Н - пиран -2 - он

.

A - (1) Натрий (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 1 - нафтил] гептаноат.

50 (0, 24 моля) 28% (вес. / объем) раствора метилата натрия в метаноле добавляют к раствору 100 г (0,31 моля) (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6 - окси - 2 - метил - 8 - [(S) - 2 - метилбутирилокси] - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 1 - нафтил] гептаноата (правастатина, полученного, как описано в патенте США N 4, 346, 227)) в 900 мл метанола, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 ч. По истечении этого времени смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют метанол из реакционной смеси методом отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток промывают 200 мл гексана и затем сушат в вакууме, получая 120 г указанного в названии соединения.

A - (2) (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7-[(IS, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 1 - нафтил] гептановая кислота.

Весь натрий (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 1 - нафтил] гептаноат, полученный, как описано выше в стадии 1, растворяют прямо и без дополнительной очистки в 300 мл воды. Доводят pH раствора до 4,0 , добавляя 35% (вес. / объем) водный раствор хлористого водорода. Затем отгоняют из смеси воду при пониженном давлении. Остаток сушат в вакууме, после чего высушенный остаток растворяют в 300 мл этанола. Затем фильтрацией удаляют хлорид натрия, образовавшийся в течение реакции, после чего концентрируют полученный фильтрат выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток сушат, получая 94 г указанного в названии соединения.

A - (3) (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S,2S,6S,8S,8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он.

Всю сырую (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 1 - нафтил] гептановую кислоту, полученную как описано в стадии 2, смешивают с 1000 мл тетрагидрофурана. Затем к смеси добавляют 38 мл (0,27 моля) триэтиламина, а затем 38 мл (0,25 моля) диэтилцианфосфата при охлаждении льдом и перемешивании. Далее полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. По истечении этого времени из реакционной смеси удаляют тетрагидрофуран отгонкой при пониженном давлении; остаток растирают в порошок со смесью диэтилового эфира и этанола, стимулируя кристаллизацию. Полученные кристаллы отделяют фильтрацией, получая 47,7 г указанного в названии соединения. Его затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола, получая бесцветные пластинки с температурой плавления 161 - 163^oC. Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м. д.: 0,82 (3Н, д - дублет, J = 6,8 Гц) 4,07 - 4,15 (2Н, м - мультиплет), 4,29 (1H, д, J = 4,4 Гц, обмен с D₂O), 4,23 - 4,35 (1Н, м), 4,52 (1Н, д, J = 6,4 Гц, обмен дейтероводой), 4,51 - 4,62 (1Н, м), 5, 15(1 H, д, J = 2, 9 Гц, обмен c D₂O). 5,40 (1Н, ш. c - широкий синглет), 5, 84 (1Н, дд - дублет дублетов, J = 6,2; 9,8 Гц), 5,90 (1Н, д, J = 9, 8 Гц).

Элементный анализ для C₁₈H₂₆O₅,

Рассчитано,%: C 67,06; H 8,13.

Найдено, %: C 66,81; H 8,37.

ИК-спектр поглощения (KBr) _max см^-1: 3436, 3339, 3222, 1730, 1260, 1217, 1042.

Масс спектр (m/e): 322 (M⁺), 304, 286, 268.

+ 188,6^o (c = 0, 59, этанол).

Пример B. (4R, 6R) - 6 - {2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он

.

TBS = трет - бутилдиметилсилил.

Раствор 9,04 г (60,0 ммолей) трет - бутилдиметилсилилхлорида в 35 мл диметиформамида добавляют по капле к раствору 9, 65 (30,0 ммолей) (4R, 6R) - 6 - { 2 - [(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6, 8 - диокси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере A, и 6,12 г (90,0 ммолей) имидазола в 45 мл диметилформамида при охлаждении льдом и перемешивании. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 500 мл этилацетата и затем промывают раствор сначала водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После этого раствор сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Концентрат чистят способом испарительной колоночной хроматографии на силикагеле, применяя метод градиентного элюирования смесью гексан - этилацетат с соотношением от 2:1 до 1,:1 по объему, получают 13,3 г указанного в названии соединения в виде бесцветного твердого вещества. Его потом перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, получая бесцветные иглы, плавящиеся при 132 - 134^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₅₄O₅Si₂,

Рассчитано, %: - C 65,40; H 9,88

Найдено, %: - C 65; 29; H 9,96.

Ядерный магнитный резонанс (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м. д.: 0,79 - 0,92 (21Н, м), 4,07 - 4,15 (1H, м), 4,27 - 4,34 (1Н, м), 4,38 (1Н, д, J = 3,9 Гц, обмен с D₂O), 4,48 - 4,60 (2Н, м), 5,93 (1Н, ш. с), 5,82 (1Н, дд, J = 6,2, 9,8 Гц), 5,92 (1H, д, J = 9, 8 Гц).

ИК - спектр поглощения (KBr) _max см^-1. 3497, 2956, 2929, 2857, 1736, 1711, 1361, 1257, 1071, 837.

Масс спектр (m/e): 550 (М⁺), 532, 493, 475, 343, 275.

+ 89,7^o (c = 0, 50, ацетон).

Пример 1. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] -2-{1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) -2- (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 71).

0,84 г (2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) масляной кислоты растворяют в 20 мл бензола, после чего к полученному раствору добавляют 1,01 мл триэтиламина и 0,78 г диэтилхлорфосфата, а затем избыток 4 - (1 - пирролидинил) пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют к реакционной смеси 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере В выше, и смесь перемешивают еще 30 мин. По истечении этого времени добавляют к реакционной смеси 150 мл этилацетата, полученную смесь промывают водным раствором хлористого водорода, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученное масло отделяют и чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 4:1 по объему гексана - этилацетата, получают 1,31 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Ядерный магнитный резонанс (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,12 (3Н, т - триплет, J = 7,3 Гц), 2,31 (3Н, с), 4,16 - 4,26 (1Н, м), 4,45 - 4,65 (2Н, м), 5,46 (1Н, ш. с.), 5,52 (1Н, ш. c), 5,83 - 5,93 (1Н, м), 6,00 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,81 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,07 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 2. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он соединение N 1 - 71).

1,31 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере 1 выше, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и полученный раствор добавляют к смеси 2,6 мл уксусной кислоты и 27,2 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, охлаждая на льду. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. По истечении этого времени растворитель отгоняют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 100 мл этилацетата. Затем смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, сушат над безводным сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученное масло отделяют и чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана - диэтилового эфира (1 : 3 по объему), а затем этилацетата - гексана (3 : 1 по объему), получают белые кристаллы. Эти белые кристаллы перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и диизопропилового эфира, получая 0,235 г указанного в названии соединения, плавящегося при 128 - 130^oC.

Ядерный магнитный резонанс (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,85 (3Н, д, J = 7,3 Гц), 1,06 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,36 (3Н, с), 4,27 - 4,60 (3Н, м), 5,45 (1Н, ш. с. ), 5,57 (1Н, ш. с), 5,83 - 5,93 (1Н, м), 5,98 (1Н, д, J = 9, 9 Гц), 6, 77 (2Н, д, J = 8, 6 Гц), 7,04 (2Н, д, J = 8, 6 Гц).

Пример 3. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты соединение N 1 - 71).

30 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] -2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере 2 выше, растворяют в смеси 1 мл диоксана и 0,5 мл дистилированной воды. Затем к реакционной смеси добавляют 0,60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении на льду, затем смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин. По истечении этого времени вымораживают растворитель, получая 36,0 мг указанного в названии соединения в виде белой пены.

Пример 4. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 78).

Процедура аналогична описанной в примере 1 выше, ее повторяют, используя 0, 76 г (2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) масляной кислоты и 1, 0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он, полученный как описано в примере В выше, получают 1,22 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Ядерный магнитный резонанс (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,03 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,27 (6Н, с), 4,23 - 4,45 (2Н, м), 4,47 - 4,65 (2Н, м), 5,44 (1Н, ш. с.), 5,47 (1Н, ш. c), 5,79 - 5,92 (1Н, м), 5,97 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,82 - 7,05 (3Н, м).

Пример 5. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6- диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 78).

Следуют процедуре, описанной в примере 2, используя 1,17 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он, полученный как описано в примере 4, и 23,7 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,48 г указанного в названии соединения, плавящегося при 125 - 127^oC.

Ядерный магнитный резонанс (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,00 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,27 (6Н, с), 3,98 (1Н, ш.с.), 4,34 (1Н, ш. с), 4, 47 (1Н, т, J = 5, 9 Гц), 4,50 - 4,65 (1Н, м), 5, 49 (2Н, c), 5,81 - 5,94 (1Н, м), 5, 97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,85 - 7,02 (2Н, м).

Пример 6. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 78).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 3, используя 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он, полученный как описано в примере 5, 0,58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,9 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 7. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 -трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 82).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, используют 0,92 г (2RS) - 2 - (изопропилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере В выше, получают 0,76 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Ядерный магнитный резонанс (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,15 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 1,20 - 1,28 (6Н, м), 3,30 - 3,48 (1Н, м), 4,34 (1Н, т), 4,40 - 4,61 (2Н, м), 4,68 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,43 (1Н, ш. c.), 5,49 (1Н, ш. с), 5,76 - 5,88 (1Н, м), 5, 97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,71 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6,93 (1Н, т, J = 7,9 Гц), 7,09 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,23 (1 H, д, J = 7,9 Гц).

Пример 8. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2- изопропилфенокси) бутирилокси [ -2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он соединение N 1 - 82).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 2, но используют 700 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR} - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 7, и 14,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 470 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,08 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 1,14 - 1,21 (6Н, м), 3,20 - 3,40 (1Н, м), 4,30 - 4,50 (3H, м), 4,62 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,39 (1Н, ш. с.), 5,53 (1Н, ш. с), 5,75 - 5,85 (1Н, м), 5,93 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,69 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6, 89 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7, 07 (1H, т, J = 7,9 Гц), 7,18 (1 H, д, J = 7,9 Гц).

Пример 9. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты соединение N 1 - 82).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([IS, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 -нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 8, и 0,57 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 28,6 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 10. [4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он соединение N 1 - 69).

600 мг (2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) масляной кислоты растворяют в 5 мл безводного метиленхлорида, после чего добавляют 0,53 мл оксалилхлорида и несколько капель диметилформамида при охлаждении льдом и перемешивании. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего отгоняют при пониженном давлении избыток оксалилхлорида и растворитель. Маслянистый хлорангидрид кислоты растворяют в 5 мл метиленхлорида и полученный раствор по капле добавляют к раствору 850 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - (1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере В, и растворенного в 5 мл пиридина при охлаждении на льду. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом, после чего смесь выливают в 50 мл ледяной воды. Полученную смесь экстрагируют 200 мл этилацетата и экстракт промывают водным раствором хлористого водорода, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Затем смесь сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток отделяют и чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата 6:1 по объему, получают 671 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,13 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,25 и 2,28 (всего 3Н, каждый синглет), 4,10 - 4,60 (3Н, м), 4,67 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. c.), 5,50 и 5,53 (всего 1Н, каждый ш. с), 5,78 - 6,05 (2Н, м), 6,65 - 6,78 (1Н, м), 6,80 - 6,93 (1H, м), 7,03 - 7,20 (2Н, м).

Пример 11. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он соединение N 1 - 69).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 590 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 10, и 11,6 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 220 мг указанного в названии соединения, плавящегося при 152 - 155^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 2,20 и 2,23 (всего 3Н, каждый с), 4,20 - 4,60 (3Н, м), 4,62 - 4,75 (1Н, м), 5,41 (1Н, ш. с.), 5,51 и 5,56 (всего 1Н, каждый ш. с), 5,80 - 6,05 (2Н, м), 6,63 - 6,93 (2Н, м), 7,02 - 7,20 (2Н, м).

Пример 12. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7- {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 69).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 3 выше, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 11, и 0,60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,6 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 13. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран -2 - он (соединение N 1 - 109).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,78 г (2RS) - 2 - (2,6 - дихлорфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано ранее в примере В, получают 1,56 г указанного в названии соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,02 - 1,12 (3Н, м), 4,23 - 4,33 (1Н, м), 4,35 - 4,50 (1Н, м), 4,50 - 4,66 (1Н, м), 5,00 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,40 - 5,70 (2Н, м), 5,76 - 5,90 (1Н, м), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,90 - 7,05 (1Н, м), 7,20 - 7,35 (2Н, м).

Пример 14. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси) бутирилокси] -2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 109).

Следуют процедуре, аналогичной описанной ранее в примере 2, но используют 1,41 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 -(2, 6 - дихлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 13, и 43,3 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,29 г указанного в названии соединения, плавящегося при 107 - 109^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,26 - 4,43 (2Н, м), 4,53 - 4,65 (1Н, м), 4,91 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,54 (2Н, ш. с), 5,80 - 6,02 (2Н, м), 6,91 - 7,03 (1H, м), 7,25 - 7,32 (2Н, м).

Пример 15. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси) бутирилокси ] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 109).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дихлорфенокси) - бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 14, и 0,54 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,2 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 16. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 70).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используя 0,71 г (2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гeкcaгидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, ранее в примере В, получают 1,30 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,29 (3Н, с), 4,26 (1Н, м), 4,37 - 4,55 (2Н, м), 4,58 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,39 (1Н, ш. c), 5,47 (1Н, ш. c.), 5,81 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,62 (1Н, м), 6,74 (2H, м), 7,10 (1Н, т, J = 8,6 Гц).

Пример 17. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3- метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 70).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,15 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 16, и 30,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,46 г указанного в названии соединения, плавящегося при 147 - 149^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,30 (3Н, с), 4,25 - 4,53 (3H, м), 4,56 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,43 (1Н, ш. с), 5,58 (1Н, ш. с.), 5,87 (1H, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,99 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,60 - 6,80 (3Н, м), 7,13 (1Н, т, J = 7,3 Гц).

Пример 18. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты соединение N 1 - 70.

Следуют процедуре, описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - метилфенокси) - бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 17, и 0,60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 19. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 100).

Следуя процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используя 0, 94 г (2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере В, получают 1,42 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,12 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 4,29 (1Н, м), 4,43 - 4,60 (2Н, м), 4,73 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,43 (2Н, ш. с), 5,77 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,93 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,75 - 6,85 (2Н, м), 7,10 - 7,22 (1Н, м), 7,50 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 20. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 28, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 100).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 1,33 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 19, и 40,3 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,57 г указанного в названии соединения, плавящегося при 160 - 162^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) + гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д.: 1,11 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,27 (1Н, м), 4,35 - 4,60 (2Н, м), 4,68 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,43 (1Н, ш. с), 5,57 (1Н, ш.с.), 5,81 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,95 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,76 - 6,90 (2Н, м), 7,17 - 7,28(1Н, м), 7,51 (1Н, д, J = 6,6 Гц).

Пример 21. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 100).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - бромфенокси) - бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 20, и 0,53 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 22. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4- фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 99).

Следуя процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используя 0,72 г (2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере В, получают 1,30 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,13 (3Н, т, J = 7, 3 Гц), 4,34 (1Н, м), 4,43 - 4,65 (3Н, м), 5,44 (1Н, ш. c), 5,51 (1Н, ш. с.), 5,87 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 - 6,07 (1Н, м), 6,83 - 7,05 (4Н, м).

Пример 23. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4- фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он соединение N 1 - 99.

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 1,20 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 22, и 24,6 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,30 г указанного в названии соединения, плавящегося при 149 - 150^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,30 - 4,52 (3H, м), 4,50 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,42 (1Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. с.), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,75 - 7,00 (4Н, м).

Пример 24. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) (бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 99).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a- гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 23, и 0,59 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 35,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 25. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 75.

Следуя процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используя 708 мг (2RS) - 2 - (2, 3- диметилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 -нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере В, получают 1,25 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,14 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,17 и 2,20 (всего 3Н, каждый с), 2,26 и 2,28 (всего 3Н, каждый с), 4,00 - 4,80 (4Н, м), 5,41 (1Н, ш. с), 5,50 (1Н, ш. с.), 5,78 - 6,05 (2Н, м), 6,60 (1Н, м), 6,77 (1Н, м), 6,96 (1Н, м).

Пример 26. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гекса - гидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он соединение N 1 - 75.

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 2 выше, но используют 1,25 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере 25, и 33,8 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 187 мг указанного в названии соединения, плавящегося при 148 - 150^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,09 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,12 и 2,15 (всего 3Н, каждый с), 2,22 и 2, 26 (всего 3Н, каждый с), 4,30 - 4,55 (3Н, м), 4,67 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,40 (1Н, ш. c), 5,55 (1Н, ш. с.), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,60 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6,73 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 6,95 (1 Н, т, J = 7,3 Гц).

Пример 27. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 75).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,6 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 3 - диметилфенокси) - бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 26, и 0,40 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 25,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 28. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] -2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидpo - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутирилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 96).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 730 мг (2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере В, получают 1,42 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,12 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,12 - 4,66 (4Н, м), 5,44 (1Н, ш. с.), 5,49 (1Н, ш. с.), 5,82 - 6,06 (2Н, м), 6,85 (2Н, д, J = 9,2 Гц), 7,22 (2Н, д, J = 9,2 Гц).

Пример 29. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гекса - гидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он - (соединение N 1 - 96).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 2, но используют 1,42 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 28, и 38,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 653 мг указанного в названии соединения, плавящегося при 140 - 142^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,06 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 4,30 - 4,50 (3Н, м), 4,53 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. c.), 5, 86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,83 (2Н, д, J = 9,2 Гц), 7,21 (2Н, д, J = 9,2 Гц).

Пример 30. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a- гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 96).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 3 выше, но используют 21,7 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 29, и 0,42 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 25,3 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 31. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение (N 1 - 279).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 600 мг (2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилмасляной кислоты и 1,32 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси -2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере В, получают 1,51 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,45 (3Н, с), 4,25 - 4,50 (2Н, м), 4,52 - 4,72 (1Н, м), 5,47 (1Н, ш. с), 5,53 (1Н, ш. c.), 5,82 - 5,95 (1Н, м), 5,99 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,83 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,04 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 32. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 279).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,50 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 31, 30,4 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 840 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,40 и 1,46 (всего 3Н, каждый с), 3,93 - 4,20 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,50 - 4,65 (1Н, м), 5,51 (2Н, ш. с), 5,80 - 5,92 (1Н, м), 5,98 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,78 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,03 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 33. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 279).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,1 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 32, и 0,59 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 29,7 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 34. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 369).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 830 мг (2RS) - 2 - (2- метил - 1 - нафтилокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как примере В, получают 1,52 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,05 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,48 (3Н, с), 4,23 (1Н, м), 4,37 (1H, м), 4,57 (1H, м), 4,72 (1Н, м), 5,45 (1Н, ш. с), 5,51 (1Н, ш. с. ), 5,85 (1 H, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 7,20 - 7,33 (1Н, м), 7,37 - 7,60 (2Н, м), 7,75 - 7,82 (1Н, м), 8,10 - 8,23 (1Н, м).

Пример 35. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 369).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,52 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 34, 36,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,79 г указанного в названии соединения в виде пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,01 (3Н, т, J - 7,3 Гц), 2,44 (3Н, с), 3,53 (1Н, м), 4,27 (1Н, м), 4,46 - 4,64 (2Н, м), 5,36 (1Н, ш. с,), 5,41 (1Н, ш. с), 5,76 - 6,03 (2Н, M), 7,25 (1Н, м), 7,36 - 7,60 (1Н, м), 7,77 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 8,16 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 36. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 369).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 3, но используют 25,3 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метил - 1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 35, и 0,46 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 29,8 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 37. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2-он (соединение N 1 - 65).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0, 66 г (2RS) - 2 - феноксимасляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано примере В, получают 1,20 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,12 (3Н, т, J = 7, 3 Гц), 4,15 - 4,70 (4Н, м), 5,44 (1Н, ш. с), 5,48 - 5,60 (1Н, м), 5,80 - 6,05 (1Н, м), 6,85 - 7,05 (3H, м), 7,27 (2Н, т, J = 7,3 Гц).

Пример 38. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 65).

Следуют процедуре, аналогичной описанной в примере 2, но используют 1,10 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 37, и 37,7 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,29 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 120 - 122^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃ + гексадетерированный диметилсульфоксид) м. д.; 3,85 - 4,65 (4Н, м), 5,35 - 5,63 (2Н, м), 5,78 - 6,03 (2Н, м), 6,87 (2Н, д, J = 7, 3 Гц), 6,95 (1Н, т, J = 7, 3 Гц), 7,26 (1H, т, J = 7,3 Гц).

Пример 39. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 65).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксибутирилокси] -2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 38, и 0,62 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 32,5 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 40. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси 1 - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 79).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,76 г (2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в примере В, получают 1,38 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,06 (3H, т, J = 7, 3 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,17 (3Н, с), 4,27 (1Н, м), 4,40 - 4,62 (2Н, м), 5,40 (1Н, ш. с), 5,47 (1Н, ш. с), 5, 83 (1H, дд, J = 5, 9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,55 (1Н, дд, J = 2,6 и 7,9 Гц), 6,73 (1Н, д, J = 2,6 Гц), 6,95 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 41. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - (2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 79).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 0,94 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 40, и 31,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,26 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 137 - 139^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 06 (3Н, т, J = 7, 3 Гц), 2,16 (3H, c), 2,19 (3H, с), 4,33 (1Н, м), 4,38 - 4,65 (2Н, м), 4,54 (1H, т, J = 5,9 Гц), 5,45 (1Н, ш. с), 5,58 (1Н, ш. с), 5,86 (1H, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,98 (1H, д, J = 9,9 Гц), 6,59 (1H, дд, J = 2,6 и 7,9 Гц), 6,70 (1Н, д, J = 2, 6 Гц), 6,98 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 42. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 79).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 41, и 0,59 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,9 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 43. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 121).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 1,23 г (2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере В, получают 1,46 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,08 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 4,28 (1Н, м), 4,40 - 4,65 (2Н, м), 5,08 (1Н, т, J = 5,3 Гц) 5,45 (1Н, ш. с), 5,49 (1Н, ш. с), 5,82 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,82 (1Н, т, J = 7,9 Гц), 7,47 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 44. ( 4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - ((2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 121).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,36 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 43, и 35,7 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,37 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 114 - 116^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,13 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,43 (2Н, м), 4,60 - 4,75 (1Н, м), 5,05 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,61 (2Н, ш. c), 5,93 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 6,04 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,90 (1Н, т, J = 7,9 Гц), 7,55 (2Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 45. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 121).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - дибромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 44 выше, и 0,47 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 46. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 67).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 829 мг (2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 719 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,26 (3H, т, J = 7,3 Гц), 3,90 - 4,65 (3Н, м), 4,94 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,45 (2Н, ш. c), 5,70 - 6,06 (2Н, м), 6,81 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 7,30 - 7,63 (4Н, м), 7,83 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 8,37 (1H, д, J = 9,2 Гц).

Пример 47. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 67).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 719 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 46, и 18,8 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 272 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 138 - 140^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,20 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,31 (2Н, м), 4,49 (1Н, м), 4,89 (1H, т, J = 5,9 Гц), 5,43 (1Н, ш. с), 5,52 (1Н, ш. c), 5,76 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,87 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,83 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 7,25 - 7,60 (4Н, м), 7,80 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 8,33 (1Н, д, J = 9,2 Гц).

Пример 48. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 67).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,1 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (1 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 47 выше, и 0,58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 49. ( 4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 113).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 79 г (2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенилокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере В, получают 1,26 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,14 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 4,10 - 4,73 (4Н, м), 5,40 - 5,55 (2Н, м), 5,80 - 6,05 (2Н, м), 6,70 - 7,05 (3Н, м).

Пример 50. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - (метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 113).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,24 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 49, и 24,8 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 163 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 153 - 155^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,09 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,38 (2Н, м), 4,45 - 4,60 (1Н, м), 4, 61 (1Н, т, J = 5, 3 Гц), 5,48 (2Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,70 - 7,03 (3H, м).

Пример 51. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 113).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - дифторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 50, и О, 58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 35,3 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 52. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфеноксиокси) бутирилокси 1 - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 77).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 76 г (2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере В, получают 1,38 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,08 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,25 (3H, c), 4,26 (1Н, м), 4,45 (2Н, м), 4,69 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,38 (1Н, ш. с), 5,44 (1Н, ш. с), 5,80 (1Н, дд, J = 5,9 - 9,9 Гц), 5,94 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,56 (1H, c), 6,64 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 6,96 (1Н, д, J = 7,3 Гц).

Пример 53. (4R,6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 77).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,32 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 52, и 43,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,20 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 1З8 - 140^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 4,30 - 4,52 (3Н, м), 4,63 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,42 (1Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,55 (1H, c), 6,65 (1H, д, J = 7,9 Гц), 6,97 (1H, д, J = 7,9 Гц).

Пример 54. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 77).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 5 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 53, и 0,59 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,4 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 55. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфеноксиокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 97).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,72 г (2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере В, получают 1,30 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,10 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,15 - 4,60 (3Н, м), 4,66 (2Н, м), 5,35 - 5,55 (2Н, м), 5,76 - 6,03 (2Н, м), 6,85 - 7,12 (4Н, м).

Пример 56. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR 1 - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2- фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 97).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,26 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 55, и 25,9 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 6 35 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 136 - 138^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,09 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,30 - 4,60 (3Н, м), 4,64 (1H, т, J = 5,9 Гц), 5,47 (1Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. с), 5,80 - 5,93 (1Н, м), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,85 - 7,15 (4Н, м).

Пример 57. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 97).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - фторфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 56, и 0,60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 58. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфеноксиокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 81).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 800 мг (2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере В, получают 1,44 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,02 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,20 и 2,23 (всего 9Н, каждый с), 4,28 (1Н, м), 4,30 - 4,41 (1Н, м), 4,49 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 4,50 - 4,63 (1Н, м), 5,40 - 5,52 (2Н, м), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 - 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,75 (2H, c).

Пример 59. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 81).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,44 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, и 38,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 694 мг требуемого соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 134 - 136^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,99 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 2,22 (9Н, c), 4,05 (1Н, ш. с), 4,34 (1Н, ш. с), 4,44 (1H, т, J = 5,9 Гц), 5,50 - 5,62 (1Н, м), 5,50 (2H, ш. с), 5,87 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1H, д, J = 9,9 Гц), 6,77 (2Н, c).

Пример 60. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7- {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 81).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4, 6 - триметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 59, и 0,57 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,3 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 61. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 129).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0,70 г (2RS) - 2 - феноксивалериановой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,34 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,15 - 4,33 (1Н, м), 4,35 - 4,55 (2Н, м), 4,60 - 4,70 (1Н, м), 5,35 - 5,60 (2Н, м), 5,86 - 6,05 (2Н, м), 6,85 - 7,02 (3H, м), 7,25 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 62. (4R, 6R) - 6 - ([ 1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 129).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,20 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 61, и 9,7 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,27 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 134 - 136^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 3,80 - 4,70 (4Н, м), 5,35 - 5,65 (2Н, м), 5,78 - 6,04 (2Н, м), 6,85 (2Н, т, J = 7,3 Гц), 6,95 (1Н, т, J = 7, 3 Гц), 7, 26 (2Н, т, J = 7, 3 Гц).

Пример 63. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси 1 - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение с N 1 - 29).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксивалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 62, и 0,60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,3 г указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 64. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2- аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 89).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,80 г (2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,30 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 3,44 (2Н, м), 4,33 (2Н, м), 4,40 - 4,60 (2Н, м), 4,70 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,00 - 5,15 (2Н, м), 5,42 (1Н, ш. с), 5,51 (1Н, ш. с), 5,78 - 6,10 (3H, м), 6,75 (1H, д, J = 7, 9 Гц), 6,91 (1H, т, J = 7, 3 Гц), 7,08 - 7,22 (2Н, м).

Пример 65. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 89).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,12 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 24, и 22,3 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,27 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 143 - 145^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 3,37 (2Н, м), 4,30 - 4,50 (3H, м), 4,65 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 4,95 - 5,12 (2Н, м), 5,40 (1Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. с), 5,78 - 6,05 (3Н, м), 6,74 (1H, д, J = 7,9 Гц), 6,87 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 7,05 - 7,16 (2Н, м).

Пример 66. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 89).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2- аллилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 65, и 0,57 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 67. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 74).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 416 мг (2RS) - 2 - (4- этилфенокси) масляной кислоты и 551 мг (4R, 6R) - 6 - { (1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере В, получают 850 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,19 (3H, т, J= 7,3 Гц),4,27 (1Н, м), 4,45 - 4,60 (2Н, м), 4,56 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,42 (1Н, ш. с), 5,47 (1Н, ш. с), 5,82 (1H, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,77 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,05 (2Н, д J = 8, 6 Гц).

Пример 68. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 89).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 850 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 67, и 20,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 84 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 139 - 140^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,19 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,34 (1Н, м), 4,40 - 4,60 (2Н, м), 4,55 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,47 (1Н, ш. с), 5,57 (1Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,79 (2Н, д, J = 0,6 Гц), 7,0 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 69. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 74).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20, 7 мг (4R, 6R) - 6 - ([1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 68, и 0,40 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 22,7 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 70. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 76).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 46 г (2RS) - 2 - (2, 4 - диметилфенокси) масляной кислоты и 0,81 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 -нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,16 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,08 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,18 (3H, с), 2,22 (3Н, с), 4,28 (1Н, м), 4,45 - 4,60 (2Н, м), 4,64 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,39 (1Н, ш. с), 5,46 (1Н, ш. с), 5,80 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,94 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,57 (1Н, д, J = 8,6 Гц), 6,81 (1Н, д, J = 8,6 Гц), 6,90 (1Н, c).

Пример 71. (4R, 6R) - 6 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - (2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 76).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,16 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 70, и 37,6 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 180 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 159 - 160^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,16 (3H, с), 2,22 (3H, с), 4,35 (1Н, м), 4,44 (2Н, м), 4,62 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,43 (1Н, ш. c), 5,55 (1Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,60 (1Н, д, J = 8,6 Гц), 6,85 (1Н, д, J = 8,6 Гц), 6,90 (1Н, c).

Пример 72. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 76).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,4 - диметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 71, и 0,59 мл 0, 1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,6 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 73. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 72).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 416 мг (2RS) - 2 - (2 - этилфенокси) масляной кислоты и 551 мг (4R, 6R) - 6 - {(1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как примере В, получают 900 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,10 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,17 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,28 (1Н, м), 4,45 - 4,60 (2Н, м), 4,65 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,38 (1Н, ш. с), 5,44 (1Н, ш. с), 5,76 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,92 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,68 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,84 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,02 - 7,15 (1Н, м).

Пример 74. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 72).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 900 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (2 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 -трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 73, и 20,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 304 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 108 - 110^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,08 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1, 16 (3Н, т, J = 7, 3 Гц), 4,30 - 4,50 (3Н, м), 4,66 (1Н, т, J = 5, 9 Гц), 5,40 (1Н, ш. c), 5,54 (1Н, ш. с), 5, 81 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,2 Гц), 5,94 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,72 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6,87 (1Н, т, J = 8,6 Гц), 7,00 - 7,20 (1Н, м).

Пример 75. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 72).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 27, 8 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - этилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 74, и 0,54 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 28,6 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 76. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он - (соединение N 1 - 341).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0,35 г (2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) - 2 - метилвалериновой кислоты и 0,46 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 0,36 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 2,20 (3H, с), 4,28 (1Н, м), 4,35 - 4,45 (1Н, м), 4,45 - 4,70 (1Н, м), 5,43 (1Н, ш. с), 5,47 (1Н, ш. с), 5, 80 - 5,90 (1Н, м), 5,96 (1H, д, J = 9,9 Гц); 6,72 (1Н, д, J = 7,9), 6,84 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,00 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,11 (1H, д, J = 7,3 Гц).

Пример 77. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 341).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 0,35 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 76, и 11,1 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,16 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 161 - 163^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 2,19 (3H, с), 4,07 (3H, м), 4,35 (1Н, м), 4,53 (1Н, м), 5,49 (2Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,73 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6,87 (1Н, т, J = 8,6 Гц), 7,04 (1Н, т, J = 9,2 Гц), 7,12 (1Н, д, J = 6,6 Гц).

Пример 78. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 341).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 28, и 0, 57 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 32,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 79. (4R, 6R) - 6 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - хлорфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 240).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0, 78 г (2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,08 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,56 (3Н, с), 1,59 (3H, с), 4,20 - 4,38 (2Н, м), 4,55 - 4,68 (1H, м), 5,43 (1Н, ш. с), 5,49 (1Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9, 9 Гц), 6,84 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7, 19 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 80. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - хлорфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 240).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 0,98 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - хлорфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 79, и 31,5 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,46 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре от 140 до 142^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,53 (3H, с), 1, 55 (3H, c), 4,00 - 4,13 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 4,55 - 4,70 (1Н, м), 5,47 (1Н, ш. с), 5,52 (1Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,82 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 7,21 (2Н, д, J = 9, 2 Гц).

Пример 81. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - хлорфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 240).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 -(4 - хлорфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 80, и 0,58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 30,7 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 82. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - бромфенокси) - бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 102).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,94 г (2RS) - 2 - (4 - бромфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1, 38 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,29 (1Н, м), 4,40 - 4,68 (2Н, м), 4,58 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,40 (1Н, ш. с), 5,44 (1Н, ш. с), 5,82 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,94 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,76 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,31 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 83. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - бромфенокси) - бутирилокси] - 2 - 1 метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 102).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,34 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (4 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 82, и 40,6 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,49 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 118 - 120^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,06 (3H, д, J = 7,3 Гц), 4,30 - 4,50 (3H, м), 4,54 (1Н, д, J = 5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. с), 5,55 (1Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,78 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 84. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7- {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 102).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - бромфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 83, и 0,53 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,4 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 85. (4R, 6R) - 6 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран -2-он (соединение N 1 - 94).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 78 г (2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,34 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,12 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,29 (1Н, м), 4,42 - 4,58 (2Н, м), 4,72 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,44 (1Н, ш.с), 5,76 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,93 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,86 (2Н, м), 7,06 - 7,15 (1Н, м), 7,33 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 86. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2- он (соединение N 1 - 94).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,27 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 85, и 40,8 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,54 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 145 - 147^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,11 (3H, д, J = 7,3 Гц), 4,30 - 4,55 (3H, м), 4,49 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,46 (1Н, ш. с), 5,55 (1Н, ш. с), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,89 (2Н, м), 7,16 (1Н, м), 7,33 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 87. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7- {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 94).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, За - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран -2 - она, полученного, как в примере 86, и 0,58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,8 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 88. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - фенокси - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 337).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0,30 г (2RS) - 2 - фенокси - 2 - метилвалериановой кислоты и 0,64 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 -нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 0,34 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,46 (3H, с), 4,20 - 4,65 (3H, м), 5,40 - 5,65 (2Н, м), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,97(1H, д, J = 9,2 Гц), 6,80 - 7,03 (3H, м), 7,18 - 7,30 (2Н, м).

Пример 89. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - фенокси - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 337).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 0,32 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - фенокси - 2 - метилвалерилоксиокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 88, и 6,48 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,11 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 151 - 153^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,45 (3H, с), 3,83 и 4,07 (всего 1Н, каждый ш. с), 4,35 (1Н, ш. с), 4,56 (1Н, м), 5,50 (2Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,3 и 9,0 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 7,9 Гц), 6,99 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 7,24 (2Н, т, J = 8,6 Гц).

Пример 90. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - фенокси - 2 -метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 337).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - фенокси - 2 - метилвалерилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 89, и 0,58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 32,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 91. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метоксифенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 -90).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,42 г (2RS) - 2 - (2 - метоксифенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 -нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,30 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,10 (3H, т, J = 7,3 Гц), 3,82 (3H, с), 4,18 - 4,35 (1Н, м), 4,42 - 4,58 (2Н, м), 4,62 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,40 - 5,55 (1Н, м), 5,80 - 6,05 (2Н, м), 6,80 - 7,00 (4Н, м).

Пример 92. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метоксифенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 90).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,30 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (2 - метоксифенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 91, и 36,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,25 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 116 - 117^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д: 1, 08 (3H; д, J = 7, 3 Гц), 3,81 (3H, с), 3,92 - 4,70 (4Н, M), 5, 44 (1 Н, ш. c), 5,54 (1Н, ш. c), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,78 - 7,00 (4Н, м).

Пример 93. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - S метоксифенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 90).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 23, 2 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метокифенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 92, и 0,45 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 23,8 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 94. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - цианфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 91).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 739 мг (2RS) - 2 - (2 - цианфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,08 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,14 (3H, т, J = 7, 3 Гц), 4,32 (1Н, м), 4,45 - 4,70 (2Н, м), 4,89 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,47 (2Н, ш. с), 5,73 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,91 (1Н, д, J = 9, 9 Гц), 6,97 (2Н, м), 7,40 - 7,60 (2Н, м).

Пример 95. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - цианфенокси) бутирилокси] - 2 -метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 91).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,08 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - цианфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 94, и 29,4 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,40 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 95 - 97^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,00 (1Н, м), 4,45 - 4,65 (2Н, м), 4,47 (1Н, т, J = 5,3 Гц), 5,50 (1Н, ш. с), 5,57 (1Н, ш. с), 5,79 (1Н, дд, J = 5,3 и 9,2 Гц), 5,93 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,95 - 7,05 (2Н, м), 7,43 - 7,60 (2Н, м).

Пример 96. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - цианфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 91).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 29,8 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - цианфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 95, и 0,59 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 97. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2RS) - 2 - (2 - ацетилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 364).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 81 г (2RS) - 2 - (2 - ацетилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,22 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,11 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,63 (3H, с), 4,30 (1Н, м), 4,40 - 4,55 (2Н, м), 4,83 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,42 (2Н, ш. с), 5,77 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,2 Гц), 5, 91 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,84 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6,98 (1Н, т, J = 7,9 Гц), 7,36 (1Н, т, J = 8,6 Гц), 7,73 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 98. (4R, 6R) - 6 - ([IS, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - ацетилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 364).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,11 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (2 - ацетилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 97, и 35,3 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,34 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 148 - 150^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 10 (3H, т, J = 7, 3 Гц), 2,62 (3H, с), 4,32 - 4,52 (3H, м), 4,81 (1Н, т, J = 5, 9 Гц), 5,44 (1Н, ш. с), 5,52 (1Н, ш. с), 5,82 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,93 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,88 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 7,00 (1Н, т, J = 8,6 Гц), 7,41 (1Н, т, J = 8,6 Гц), 7,72 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 99. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - ацетилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 364).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - ацетилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 98, и 0,57 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,8 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 100. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 68).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 84 г (2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (IS, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере B, получают 1,31 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,03 - 4,70 (3H, м), 4,93 (1Н, т, J = 6,6 Гц), 5,45 - 5,76 (2Н, м), 5,85 - 5,95 (1 H, м), 6,01 - 6,20 (1Н, м), 7,00 - 7,92 (7Н, м).

Пример 101. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 68).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,25 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 100, и 24,6 мл 0,1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,25 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 124 - 127^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,11 (3H, т, J = 7,3 Гц), 3,72 (1Н, м), 4,13 (1Н, м), 4,26 - 4,56 (2Н, м), 4,75 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,40 (1Н, ш. с), 5,61 (1Н, ш. с), 5,78 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 7,05 - 7,20 (2Н, м), 7,26 - 7,58 (2Н, м), 7,65 - 7,80 (3H, м).

Пример 102. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1-68).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - нафтилокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 101, и 0,56 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,2 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 103. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диметилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 14).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0, 81 г (2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) пропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,25 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 2,26 (6Н, с), 4,22 - 4,32 (1Н, м), 4,32 - 4,47 (1Н, м), 4,47 - 4,68 (2Н, м), 5,46 (2Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1H, д, J = 9,9 Гц), 6,85 - 7,05 (3H, м).

Пример 104. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2, 6 - диметилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 14).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,21 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (2,6 - диметилфенокси) припионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 103, и 23,8 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0, 50 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 85 - 88^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,46 (3H, т, J = 6,6 Гц), 2,26 (6Н, с), 4,08 - 4,40 (2Н, м), 4,45 - 4,70 (2Н, м), 5,50 (1Н, ш. с), 5,55 (1Н, ш. с), 5,82 - 5,90 (1Н, м), 5,98 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,86 - 7,03 (3H, м).

Пример 105. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диметилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 14).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диметилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - - пиран - 2 - она, полученного как в примере 104, и 0, 60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 35,5 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 106. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S. 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - фторметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 92).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,90 г (2RS) - 2 - (3 - фторметилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как примере B, получают 1, 51 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,08 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,15 - 4,65 (3H, м), 4,72 - 4,86 (1Н, м), 5,48 (2Н, ш. с), 5,80 - 6,08 (2Н, м), 7,03 - 7,45 (4Н, м).

7 Пример 107. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - фторметилфенокси) бутирилокси 1 - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 92).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,40 г (4R, 6R) - 6 - {[1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (3 - фторметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 106, и 43,0 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,37 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 135 - 137^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,09 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,30 - 4,58 (3H, M), 4,67 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,46 (1Н, ш. с), 5,55 (1Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 7,02 - 7,44 (4Н, м).

Пример 108. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - фторметилфенокси) бутирилокси ] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 76).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - трифторметилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 107, и 0,54 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,9 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 109. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 3 - метил - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 370).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0,71 г (2RS) - 3 - метил - 2 - фeнoкcимacлянoй кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1, 33 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,26 (1Н, м), 4,41 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 4,30 - 4,50 (2Н, м), 5,41 (1Н, ш. с), 5,46 (1Н, ш. с), 5,81 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,9 Гц), 5,95 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,82 - 6,95 (3H, м), 7,15 - 7,28 (2Н, м).

Пример 110. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 3 - метил - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 370).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,20 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 3 - метил - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 109, и 39,6 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,62 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 143 - 145^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 06 (6Н, дд, J = 4,0 и 6,6 Гц), 2,26 (1Н, м), 4,34 (1Н, д, J = 5,9 Гц), 4,35 - 4,50 (2Н, м), 5,42 (1Н, ш. с), 5,58 (1Н, ш. с), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,60 - 7,00 (3H, м), 7,25 (2Н, т, J = 8,6 Гц).

Пример 111. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 3 - метил - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 370).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 3 - метил - 2 - феноксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 110, и 0,60 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,8 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 112. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диизопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 88). Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 36 г (2RS) - 2 - (2,6 - диизопропилфенокси) масляной кислоты и 0,5 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 -нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере B, получают 0,12 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,30 - 4,53 (3H, м), 4,62 - 4,75 (1Н, м), 5,54 (1Н, ш. с), 5,58 (1Н, ш. с), 5,90 - 6,00 (1Н, м), 6,08 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 7,17 (3H, м).

Пример 113. (4R, 6R) - 6 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диизопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 88).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 0,11 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (2,6 - диизопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 112, и 7,07 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 28 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре от 119 до 121^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,95 (3H, т, J = 7, 3 Гц), 1,18 (6Н, м), 3,39 (2Н, м), 3,65 (1Н, м), 4,30 - 4,42 (2Н, м), 4,53 - 4,68 (1Н, м), 5,43 (2Н, ш. c), 5,85 (1Н, м), 5,96 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 7,09 (3H, c).

Пример 114. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диизопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 88).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 11,4 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2,6 - диизопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 113, и 0,20 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 12,7 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 115. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - гидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 84).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 756 мг (2RS) - 2 - (4 - изопропилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,42 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д: 1,07 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,20 (6Н, д, J = 5,9 Гц), 2,83 (1Н, м), 4,28 (2Н, м), 4,48 - 4,66 (3H, м), 5,44 (1Н, ш. с), 5,48 (1Н, ш. с), 5,82 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,97 (1 H, д, J = 9,2 Гц), 6,78 (2Н, д, J = 9,2 Гц), 7,08 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 116. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2RS) - 2 - (4 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 84).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,42 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (4 - изопропиоленокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 115, и 38,0 мл 1,0 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 80 мг указанного в названии соединения в виде бледно-желтого порошка.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 06 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,20 (6Н, д, J = 5,9 Гц), 2,83 (1Н, м), 4,33 (1Н, м), 4,40 - 4,62 (3H, м), 5,48 (1Н, ш. с), 5,57 (1Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,78 (2Н, д, J = 9,2 Гц), 7,10 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 117. (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) -2 - (4 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 84).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 24,5 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - изопропилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 116, и 0,47 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 26,3 мг указанного в названии соединения в виде желтого гигроскопического порошка.

Пример 118. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 30).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 72 г (2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) пропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,29 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,10 - 4,35 (1Н, м), 4,42 - 4,65 (2Н, м), 4,87 (1Н, м), 5,35 - 5,55 (2Н, ш. с), 5,75 - 6,02 (2Н, м), 6,90 (2Н, м), 7,15 (1Н, м), 7,37 (1Н, м).

Пример 119. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 30).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,0 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 118, и 29,4 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,14 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре от 152 до 155^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 3,85 (1Н, м), 4,20 - 4,58 (2Н, м), 4,80 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц), 5,32 - 5,52 (2Н, м), 5,72 - 5,96 (2Н, м), 6,72 - 6,92 (2Н, м), 7,10 (1Н, м), 7,29 (1H, м).

Пример 120. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 30).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 21,3 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - хлорфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 119, и 0,42 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 22,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 121. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 5).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 65 г (2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) пропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,04 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 2,24 (3Н, с), 4,05 - 4,60 (3H, м), 4,85 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц), 5,40 (1Н, ш. с), 5,50 (1Н, ш. с), 5,80 - 6,05 (2Н, м), 6,68 - 6,73 (1 H, м), 6,81 - 6,91 (1Н, м), 7,03 - 7,20 (2Н, м).

Пример 122. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 5).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,03 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (2 - метилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 121, и 30,9 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 434 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 85 - 87^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 2, 20 (3H, м), 4,30 - 4,55 (3H, м), 4,83 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц), 5,40 (1Н, ш. с), 5,56 (1Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,74 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6,84 (1Н, м), 7,03 - 7,20 (2Н, м).

Пример 123. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 5).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 25,6 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - метилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 122, и 0,58 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 29,4 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 124. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксигексаноилокси 1 - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 193).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0, 71 г (2RS) - 2 - феноксигексановой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,04 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,14 - 4,70 (4Н, м), 5,35 - 5,60 (2Н, ш. c), 5,80 - 6,05 (2Н, м), 6,84 - 7,00 (3H, м), 7,20 - 7,34 (2Н, м).

Пример 125. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксигексаноилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 193).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,03 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксигекасаноилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 124, и 20,8 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,7 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 139 - 141^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д: 0,91 (3H, т, J = 7,3 Гц), 3,85 - 4,70 (4Н, м), 5,35 - 5,65 (2Н, м), 5,78 - 6,04 (2Н, м), 6,85 (2Н, д, J = 7,9), 6,95 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,23 (2Н, т, J = 7,3 Гц).

Пример 126. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксигексаноилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 193).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,2 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксигексаноилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 125, и 0,62 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,9 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 127. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксипропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 1).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 598 мг (2RS) - 2 - феноксипропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 944 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,15 - 4,60 (3H, м), 4,81 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц), 5,42 (1Н, ш. с), 5,51 (1Н, ш. с), 5,80 - 5,93 (1Н, м), 6,00 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 7,9 Гц), 6,96 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,20 - 7,35 (2Н, м).

Пример 128. (4R, 6R) - 6 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксипропионилокси] - 2 - метил - 1 -нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 1).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 800 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксипропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 127, и 24,7 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 324 мг указанного в названии соединения в виде белого порошка.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д: 4,35 (1Н, м), 4,44 (2Н, м), 4,78 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц), 5,43 (1Н, ш. с), 5,97 (1H, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6.87 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 6,95 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,20 - 7,32 (2Н, м).

Пример 129. Натриевая соль (3R, 5R) - 3,5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксипропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 1).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - феноксипропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 128, и 0,69 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 130. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 18).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 749 мг (2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) пропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере B, получают 1,31 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 3,25 - 3,45 (1Н, м), 4,28 (1 Н, м), 4,42 - 4,60 (2Н, м), 4,80 - 4,90 (1H, м), 5, 42 (1H, ш. c), 5,50 (1Н, ш. с), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,71 (1H, д, J = 7,9 Гц), 6,93 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 7,10 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 7,24 (1Н, д, J = 6,6 Гц).

Пример 131. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7. 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изоприпилфенокси) пропионоилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 18).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,31 г (4R, 6R) - 6 - ([1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (изоприпилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 130, и 35,4 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 488 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 138 - 141^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,60 (6Н, д, J = 6,6 Гц), 3,20 - 3,40 (1Н, м), 4,20 - 4,60 (3H, м), 4,79 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц), 5,32 - 5,57 (2Н, м), 5,77 - 5,88 (2Н, м), 6,70 (1Н, д, J = 8,6 Гц), 6,90 (1Н, т, J = 7,9 Гц), 7,07 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,18 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 132. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7- {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 18).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 29,9 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - изопропилфенокси) пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 131, и 0,59 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 34,1 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 133. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 85).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 0, 86 г (2RS) - 2 - (2 - трет - бутилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1 S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере B, получают 1,46 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1,13 (3H, т, J = 7,3 Гц), 7,29 (1Н, м), 4,35 - 4,54 (2Н, м), 4,67 (1Н, д, J = 5,9 Гц), 5,41 (2H, ш. с), 5,75 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,89 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,65 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 6,86 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,05 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,27 (1Н, д, J = 7,9 Гц).

Пример 134. (4R, 6R) - 6 - (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 -{1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 85).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,40 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 133, и 43,7 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,40 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 176 - 178^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 12 (3H, т, J = 7, 3 Гц), 4,30 - 4,50 (3H, м), 4,65 (1H, т, J = 5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. с), 5,51 (1Н, ш. с), 5,79 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,9 Гц), 5,91 (1Н, д, J = 9,9 Гц), 6,69 (1Н, д, J = 7,3 Гц), 6,87 (1Н, т, J = 7,3 Гц), 7,08 (1H, т, J = 6,6 Гц), 7,27 (1H, д, J = 7,9 Гц).

Пример 135. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S. 6S, 8S 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 85).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (2- трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 134, и 0,55 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 32,9 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 136. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S. 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - диметиламинофенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 93).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 766 мг (2RS) - 2 - (3 - диметиламинофенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере B, получают 1,26 г указанного в названии соединения в виде бледно - желтой пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 08 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,90 (6Н, с), 4,10 - 4,65 (4Н, м), 5,37 - 5,63 (2н, м), 5,80 - 6,04 (2Н, м), 6,15 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,31 (2Н, м), 7,04 (1Н, т, J= 9,2 Гц).

Пример 137. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - диметиламинофенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 93).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,26 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2 RS) - 2 - (3 - диметиламинофенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 136, и 33,4 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 156 мг указанного в названии соединения в виде желтых кристаллов, плавящихся при 124 - 126^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1, 06 (3H, т, J = 7,3 Гц), 2,90 (6Н, с), 4,24 - 4,48 (3H, м), 4,56 (1Н, т, J = 5,9 Гц), 5,41 (1Н, ш. с), 5,57 (1Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,2 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,24 (1Н, д, J = 7,9 Гц), 6, 30 (1H, c), 6,37 (1Н, дд, J = 2,0 и 7,9 Гц), 7,09 (1H, т, J = 7,9 Гц).

Пример 138. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - диметиламинофенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 93).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 25,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (3 - диметиламинофенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 137, и 0,47 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 27,5 мг указанного в названии соединения в виде желтого гигроскопического порошка.

Пример 139. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 87).

Следуют процедуре аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 803 мг (2RS) - 2 - (4 - трет - бутилфенокси) масляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,41 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,07 (3Н, т, J = 7,3 Гц), 4,13 - 4,34 (1Н, м), 4,45 - 4,62 (3H, м), 5,37 - 5,58 (2Н, м), 5,76 - 6,02 (2Н, м), 6,78 (2Н, д, J = 9,2 Гц), 7,24 (2Н, д, J = 9,2 Гц).

Пример 140. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 87).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,39 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 139, и 36,0 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 647 мг указанного в названии соединения в виде белого порошка.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 3,90 - 4,70 (4Н, м), 5,45 - 5,70 (2Н, м), 5,82 - 6,10 (2Н, м), 6,78 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,25 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 141. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 87).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 24,7 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - трет - бутилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 140, и 0,46 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 27,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 142. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - фенилацетокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 357).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 0,32 г (2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - фенилуксусной кислоты и 0,61 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 0,42 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 2,20 (3Н, с), 3,85 - 4,40 (3H, м), 5,36 (1Н, ш. с.), 5,46 (1Н, ш. с), 5,60 (1Н, с), 5,82 - 5,92 (1Н, м), 6,02 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,86 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,10 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,52 (3Н, м), 7,76 (2Н, д, J = 6,6 Гц).

Пример 143. {4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - фенилацетокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 357).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 0,42 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - фенилацетокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 142, и 8,1 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 220 мг указанного в названии соединения в виде белого порошка, плавящегося при 130 - 133^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 2,30 (3Н, с), 4,10 - 4,50 (3H, м), 5,40 - 5,75 (3H, м), 5,85-6,10 (2Н, м), 6,88 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 7,39 (3H, м), 7,61 (2Н, м).

Пример 144. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - фенилацетокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 357)

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 30,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [(2RS) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - фенилацетокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 143, и 0,55 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 33,7 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 145. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - трифторметилбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 371).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 786 мг 2 - (4 - трифторметилбензилокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,10 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,28 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,53 (3H, с), 1,51 (3H, м), 4,25 - 4,27 (1Н, м), 4,33 - 4,38 (1Н, м), 4,54 (2Н, ш. с), 4,58 - 4,63 (1Н, м), 5,42 (2Н, ш. с), 4,85 (1Н, дд, J = 6,4 и 9,8 Гц), 5,99 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 7,50 (2Н, д, J = 8,3 Гц), 7,56 (2Н, д, J = 8,3 Гц).

Пример 146. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - трифторметилбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 371).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,16 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - трифторметилбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 145, и 20,4 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 0,75 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) м. д.: 0,84 (3Н, д, J = 6,8 Гц), 1,41 (3H, с), 1,42 (3H, с), 4,08-4,15 (2Н, м), 4,47-4,51 (1Н. м), 4,52 (2Н, с), 4,79 (1Н, д, J = 6,4 Гц), 5,17 (1Н, д, J = 3,4 Гц), 5,29 (1Н, с), 5,48 (1Н, ш. с), 5,82 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,5 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 9,5 Гц), 7,55 (2Н, д, J = 8, 3 Гц), 7,66 (2Н, д, J = 8,3 Гц).

Пример 147. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - трифторметилбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 371).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 24,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - трифторметилбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 146, и 26,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 148. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - метокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 270).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 860 мг 2 - метокси - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере В, получают 836 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д. : 3,28 (3H, с), 4,26 - 4,30 (1Н, м), 4,41 - 4,47 (1Н, м), 4,58 - 4,63 (1Н, м), 5,40 (1Н, ш. с), 5,48 (1Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 149. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - метокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 270).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 814 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - метокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 148, и 17,5 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 518 мг указанного в названии соединения в виде бесцветных неиглообразных кристаллов, плавящихся при 150 - 152^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, гексадейтерированной диметилсульфоксид) м. д.: 0,85 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,13 (3H, с), 4,07 - 4,16 (2Н, м), 4,45 - 4,52 (1Н, м), 4,80 (1Н, д, J = 5,9 Гц), 5,15 (1Н, д, J = 2,9 Гц), 5,26 (1Н, ш. с), 5,51 (1Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 150. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - метокси - 2 - метил - пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 270).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 21,9 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - метокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 149, получают 25,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 151. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидpo - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - этокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 271).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 1,15 г 2 - этокси - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 414 мг фракции, содержащей указанное в названии соединение. Эту фракцию используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 152. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гекса - гидро - 6 - окси - 8 - (2 - этокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 271).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют целиком всю фракцию (414 мг), содержащую (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - этокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 151, и 6,2 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 25 мг указанного в названии соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов, плавящихся при 132^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0, 91 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,18 (3H, т, J = 6,8 Гц), 3,38 - 3,48 (2Н, м), 4,43 - 4,42 (2Н, м), 4,57 - 4,64 (1Н, м), 5,44 (1Н, ш. с), 5,57 (1Н, ш. с), 5,89 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,8 Гц), 6,00 (1Н, д, J = 9, 8 Гц).

Пример 153. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - этокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 271).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 10,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - этокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 152, получают 11,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 154. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - этил - 2 - метоксибутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 366).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 1,28 г 2 - этил - 2 - метоксимасляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 558 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 3,22 (3Н, с), 4,24 - 4,29 (1Н, м), 4,40-4,46 (1Н, м), 5,46 (2Н, ш. с), 5,85 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 155. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - этил - 2 - метоксибутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 366).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 548 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - этил - 2 - метоксибутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 154, и 11,3 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 288 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃ м.д.: 3,22 (3H, с), 4,33 - 4,47 (2Н, м), 4,55 - 4,65 (1Н, м), 5,52 (1H, ш. с), 5,57 (1Н, ш. с), 5,88 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,99 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 156. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - этил - 2 - метоксибутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 366).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 21,9 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - этил - 2 - метоксибутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 155, получают 24,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 157. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - этокси - 2 - этилбутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 367).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 875 мг 2 - этокси - 2 - этилмасляной кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 271 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 3,36 (2Н, квартет, J = 6,8 Гц), 4,25 - 4,30 (1Н, м), 4,39 - 4,45 (1Н, м), 4,54 - 4,59 (1Н, м), 5,43 (1Н, ш. с), 5,45 (1Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 158. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - этокси - 2 - этилбутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 367).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 263 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - этокси - 2 - этилбутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 157, и 5,3 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 149 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 3,36 (2Н, квартет, J = 6,8 Гц), 4,34 - 4,43 (2Н, м), 4,55 - 4,64 (1Н, м), 5,49 (1Н, м), 5,57 (1Н, м), 5,89 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 6,00 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 159. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - этокси - 2 - этилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 367).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 21,9 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - этокси - 2 - этилбутирилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 158, получают 25,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 160. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидpo - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2, 2 - бис [метоксиметил] пропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 368).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 786 мг 2,2 - бис (метоксиметил) пропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 201 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 3,30 (6Н, с), 4,27 - 4,30 (1Н, м), 4,40-4,50 (1Н, м), 4,52 - 4,63 (1Н, м), 5,38 (1Н, ш. с), 5,47 (1Н, ш. с), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,9 Гц).

Пример 161. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидpo - 6 - окси - 8 - (2, 2 - бис [метоксиметил] пропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 368).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 200 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2, 2 - бис [метоксиметил] пропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного в примере 160, и 4,0 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 105 мг указанного в названии соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов, плавящихся при 122-123^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д. : 0,93 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,23 (3H, с), 3,29 (3Н, с), 3,30 (3H, с), 4,31 - 4,45 (2Н, м), 4,58 - 4,63 (1Н, м), 5,43 (1Н, ш. с), 5,58 (1Н, ш. с), 5,89 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9, 8 Гц), 6,00 (1Н, д, J = 9, 8 Гц).

Пример 162. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2, 2 - бис [метоксиметил] пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 368).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 17,8 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2, 2 - бис [метоксиметил] пропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 161, получают 21,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 163. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидpo - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - метоксиметил - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 372).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 960 мг 2 - метоксиметил - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 423 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 3,28 (3H, с), 3,32 (2Н, д, J = 2,4 Гц), 4,27-4,31 (1Н, м), 4,41-4,47 (1Н, м), 4,58-4,60 (1Н, м), 5,34 (1Н, ш. с), 5,47 (1Н, ш. с), 5,84 (1H, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,8 Гц).

Пример 164. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидpo - 6 - окси - 8 - (2 - метоксиметил - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 372).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 360 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - метоксиметил - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 163, и 7,6 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 177 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 140 - 142^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,89 (3H, д, J = 6,8 Гц), 3,28 (3H, с), 3,32 (3H, c), 4,34 - 4,40 (2Н, м), 4,58 - 4,65 (1Н, м), 5,39 (1Н, ш. c), 5,57 (1Н, ш. с), 5,89 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,3 Гц), 5,98 (1Н, д, J = 9,3 Гц).

Пример 165. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - метоксиметил - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 372).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - метоксиметил - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 164, получают 23,5 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 166. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - фторбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 272).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 770 мг 2 - (4 - фторбенилокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,17 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,47 (6Н, д, J = 3,9 Гц), 4,21 - 4,24 (1Н, м), 4,33 - 4,37 (1Н, м), 4,41 (2Н, д, J = 3,4 Гц), 4,54 - 4,58 (1H, м), 5,52 (2Н, ш. c), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 6,93 - 6,99 (2Н, м), 7,31 - 7,35 (2Н, м).

Пример 167. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - фторбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 272).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,03 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - фторбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 166, и 19,4 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 666 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,88 (3H, д, J = 7,3 Гц), 1,48 (6H, c), 4,26 - 4,29 (1Н, м), 4,34 - 4,38 (1Н, м), 4,43 (2Н, д, J = 3,4 Гц), 4,53 - 4,62 (1Н, м), 5,46 (1Н, ш. с), 5,54 (1Н, ш. с), 5,89 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 6,02 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 6,95 - 7,03 (2Н, м), 7,31 - 7,37 (2Н, м).

Пример 168. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - фторбензил - окси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 272).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - фторбензилокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 167, получают 21,6 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 169. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - бензилокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 210).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 705 мг 2 - бензилокси - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,04 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 135-136^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,50 (6Н, д, J = 2,9 Гц), 4,22 - 4,27 (1Н, м), 4,38 - 4,44 (1Н, м), 4,47 (2Н, д, J = 3,4 Гц), 4,52 - 4,61 (1Н, м), 5,46 (2Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5, 9 и 9,8 Гц), 6,00 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 7,23 - 7,40 (5Н, м).

Пример 170. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - бензилокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 210).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 419 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - бензилокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как описано выше в примере 169, и 8,1 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 263 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,91 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,49 (6Н, с), 4,21 - 4,29 (1Н, м), 4,35 - 4,42 (1H, м), 4,48 (2Н, д, J = 5,4 Гц), 4,51 - 4,59 (1Н, м), 5,46 (1Н, ш. c), 5,50 (1Н, ш. c), 5,89 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 6,00 (1H, д, J = 9,8 Гц), 7,22 - 7,38 (5Н, м).

Пример 171. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - бензилокси - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 210).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - бензилокси - 2 - метилпропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 170, получают 21,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 172. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - метил - 2 - феноксипропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 209).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 10, но используют 654 мг 2 - метил - 2 - феноксипропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,13 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 4,22 - 4,29 (2Н, м), 4,51 - 4,58 (1н, м), 4,47 (1Н, ш. с), 5,48 (1Н, ш. с), 5,73 - 5,85 (1Н, м), 5,94 (1Н, д, J = 9,8), 6,83 - 6,88 (2Н, м), 6,93 - 6,98 (1Н, м), 7,05 - 7,33 (2Н, м).

Пример 173. (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - метил - 2 - феноксипропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 209).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - (2 - метил - 2 - феноксипропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 172, и 19,6 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 520 мг указанного в названии соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при температуре 155 - 158^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,89 (3H, д, J = 6,6 Гц), 3,85-3,89 (1H, м), 4,31 - 4,36 (1Н, м), 4,55 - 4,60 (1Н, м), 5,45 (1Н, ш. с), 5,49 (1Н, ш. с), 5,83 - 5,87 (1Н, м), 5,94 (1Н, дд, J = 9,5 Гц), 6,78 - 6,88 (2Н, м), 6,94 - 6,99 (1Н, м), 7,04 - 7,29 (2Н, м).

Пример 174. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - метил - 2 - фенокси - пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 209).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - (2 - метил - 2 - феноксипропионилокси) - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 173, получают 22,7 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 175. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 243).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 719 мг 2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - { (1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,26 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,49 (6Н, с), 4,21 - 4,30 (2Н, м), 4,51 - 4,61 (1Н, м), 5,41 - 5,45 (2Н, м), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,94 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 6,83-6,93 (4Н, м).

Пример 176. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 243).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,08 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 175, и 20,8 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 565 мг указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 142 - 145.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,88 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,52 (6Н, д, J = 4,4 Гц), 4,10 - 4,15 (1Н, м), 4,33 - 4,39 (1Н, м), 4,52 - 4,61 (1Н, м), 5,46 (1Н, ш. с), 5,51 (1Н, ш. с), 5,89 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,3 Гц), 5,98 (1H, д, J = 9,3 Гц), 6,83 - 6,97 (4Н, м).

Пример 177. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 243).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 80, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - фторфенокси) - 2 - метил - пропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 176, получают 22,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 178. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (3, 5 - диметилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилил - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 224).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 755 мг 2 - (3, 5 - диметилфенокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 1,10 г указанного в названии соединения, в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,52 (6Н, д, J = 3,4 Гц), 2,23 (6Н, с), 4,22 - 4,29 (2Н, м), 4,54 - 4,59 (1Н, м), 5,42 (1Н, м), 5,50 (1Н, м), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 6,51 (2Н, с), 6,62 (1Н, c).

Пример 179. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (3, 5 - диметилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 224).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 978 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (3, 5 - диметилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 178, и 18,5 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 464 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 129 - 131^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,88 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,52 (3H, с), 1,58 (3H, с), 2,25 (6Н, с), 3,84 - 3,91 (1Н, м), 4,31 - 4,37 (1Н, м), 4,51 - 4,61 (1Н, м), 5,45 (1Н, ш. с), 5,49 (1Н, ш. с), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 6,49 (2Н, с), 6,66 (1Н, с).

Пример 180. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (3, 5 - диметилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 224).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (3, 5 - диметилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 179, получают 21,9 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 181. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - трет - бутилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 231).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 858 мг 2 - (4 - трет - бутилфенокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 1,0 г (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано выше в примере В, получают 1,12 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,27 (9Н, с), 1,51 (6Н, д, J = 5,3 Гц), 4,27 - 4,29 (1Н, м), 4,36 - 4,39 (1Н, м), 4,58 - 4,64 (1Н, м), 5,44 (1Н, с), 5,51 (1Н, с), 5,84 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,8 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,8 Гц), 6,78 (2Н, д, J = 8,7 Гц), 7,22 (2Н, д, J = 8,7 Гц).

Пример 182. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - трет - бутилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 231).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 1,01 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - трет - бутилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 181, и 18,6 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 547 г указанного в названии соединения в виде белых кристаллов, плавящихся при 160 - 163^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д. : 0,89 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,28 (9Н, с), 1,53 (3H, с), 1,58 (3H, c), 3,89 (1Н, ш. с), 4,34 - 4,36 (1Н, м), 4,59 - 4,64 (1Н, м), 5,45 (1Н, с), 5,52 (1Н, c), 5,86 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,7 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,7 Гц), 6,78 (2Н, д, J = 8,8 Гц), 7,23 (2Н, д, J = 8,8 Гц).

Пример 183. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - трет - бутилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 231).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - трет - бутилфенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 182, получают 23,0 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 184. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - нитрофенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 373).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 1, но используют 597 мг 2 - (4 - нитрофенокси) - 2 - метилпропионовой кислоты и 731 мг (4R, 6R) - 6 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 2 - [1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере В, получают 880 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,65 (6Н, с), 4,16 - 4,20 (1Н, м), 4,30 - 4,32 (1Н, м), 4,62 - 4,68 (1Н, м), 5,38 (1Н, c), 5,51 (1Н, c), 5,83 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,6 Гц), 5,94 (1Н, д, J = 9,6 Гц), 6,90 (2Н, д, J = 9 Гц), 8,14 (2Н, д, J = 9 Гц).

Пример 185. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - нитрофенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 373).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 2, но используют 801 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - трет - бутилдиметилсилилокси - 8 - [2 - (4 - нитрофенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 184, и 14,8 мл 1 молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране, получают 548 мг указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,87 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,65 (6Н, с), 4,04 - 4,09 (1Н, м), 4,38 - 4,40 (1Н, м), 4,57 - 4,62 (1Н, м), 5,48 (2Н, с), 5,87 (1Н, дд, J = 5,9 и 9,7 Гц), 5,96 (1Н, д, J = 9,7 Гц), 6,90 (2Н, д, J = 9,4 Гц), 8,15 (2Н, д, J = 9,0 Гц).

Пример 186. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - нитрофенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 373).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 20,0 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - окси - 8 - [2 - (4 - нитрофенокси) - 2 - метилпропионилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в примере 185, получают 22,4 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Пример 187. (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 6S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил] этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он (соединение N 1 - 71).

187 - (1) : (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - он.

1,97 г (4,68) ммоля) (4R, 6R) - 6 - {2 - ([1S, 2S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - окси - 2 - метил - 1 - нафтил] этил} тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как описано в публикации Японского патента (Kokai) Nsho 59 - 175450, 2,15 мл (15,4 ммоля) триэтиламина и каталитическое количество 4 - (1 - пирролидинил) пиридина растворяют в 50 мл безводного бензола. Затем при перемешивании и охлаждении льдом к смеси добавляют по капле раствор 1,0 г (5,15 ммоля) (2R) - (4 - метилфенокси) масляной кислоты и 1,76 мл (20,6 ммоля) оксалилхлорида в 10 мл безводного метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч., после чего добавляют к реакционной смеси 100 мл этилацетата. Затем смесь промывают водным раствором лимонной кислоты, водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток выделяют и чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата 5:1 по объему, получают 2,57 г указанного в названии соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,06 (3H, д, J = 7,3 Гц), 2,25 (3H, с), 4,16 - 4,18 (1Н, м), 4,42 - 4,62 (2Н, м), 5,40 - 5,58 (2Н, м), 5,75 (1Н, дд, J = 6 и 10 Гц), 5,97 (1Н, д, J = 10 Гц), 6,76 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,02 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

187 - (2) : (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - он.

2,57 г (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 8S, 8аR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - трет - бутилдиметилсилилокси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного как в Стадии 1, растворяют в 30 мл смеси 5 : 95 по объему 48% (объем / объем) водного фтористого водорода и ацетонитрила, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь нейтрализуют, добавляя водный бикарбонат натрия, и удаляют ацетонитрил выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют, добавляя к нему 100 мл этилацетата, после чего экстракт отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении. Полученное таким образом масло чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата 1:1 по объему, получают 1,22 г указанного в названии соединения в виде бесцветной пены.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,07 (3H, д, J = 7,3 Гц), 2,25 (3H, с), 4,17 (1Н, ш. c), 4,40 - 4,60 (1Н, м), 4,57 (1Н, т, J = 6,0 Гц), 5,52 (2Н, ш. с), 5,77 (1Н, дд, J = 6,6 и 9,9 Гц), 6,00 (1Н, д, J = 9,2 Гц), 6,77 (2Н, д, J = 8,6 Гц), 7,03 (2Н, д, J = 8,6 Гц).

Пример 188. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 71).

Следуют процедуре, аналогичной описанной выше в примере 3, но используют 500 мг (4R, 6R) - 6 - ([1S, 2S, 8S, 8aR] - 2 - {1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 8 -[(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} этил) тетрагидро - 4 - окси - 2Н - пиран - 2 - она, полученного, как в примере 187, и 10,36 мл 0,1 N водного раствора гидроокиси натрия, получают 537 мг указанного в названии соединения в виде бесцветного гигроскопического порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса.

(400 МГц, D₂O) ppm: 0,88 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,04 (3H, т, J = 7,4 Гц) 1,20 1,40 (3H, м), 1,46 1,65 (5Н, м), 1,86 1,96 (2Н, м), 2,23 2,55 (5Н, м), 2,28 (3Н, с), 3,05 3,15 (2Н, м), 4,04 4,12 (1Н, м), 4,70 4,78 (1Н, м), 5,41 (1Н, c) 5,54 (1Н, c), 6,00 6,10 (2Н, м) 6,80 (2Н, д., J = 8,6 Гц), 7,17 (3Н, д., J = 8,6 Гц).

Пример 189. Натриевая соль (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8a - гексагидро - 6 - гидрокси - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) бутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты (соединение N 1 - 71).

Streptomyces carbophilus штамм SANK 62585 используют для засевания 100 мл колбы Эрленмейера, содержащей 20 мл SC среды, имеющей указанный ниже состав, колбу культивируют на роторном шейкере при 28^oC и скорости 200 оборотов в минуту. По истечении 3 дней культивации используют 0,5 мл культуры для засевания 100 мл колбы Эрленмейера, содержащей 10 мл свежей SC среды. Эту колбу затем культивируют при 28^oC на роторном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту. Через 18 ч. культивации в этих условиях к культуре добавляют 100 л водного раствора (1 мг / мл) натриевой соли (3R, 5R) - 3, 5 - диокси - 7 - {(1S, 2S, 8S, 8aR) - 1, 2, 6, 7, 8, 8а - гексагидро - 8 - [(2R) - 2 - (4 - метилфенокси) - 2 - метилбутирилокси] - 2 - метил - 1 - нафтил} гептановой кислоты, полученной как в примере 188, и 50 л 25% (вес / объем) водного раствора глюкозы, затем смесь культивируют на роторном шейкере при 28^oC и 200 оборотах в минуту в течение 24 ч. По истечении этого времени культуральную жидкость центрифугируют при 10000 оборотах в минуту в течение 10 мин, после чего выливают супернатант в колонку Novapack Catridge C18^TM (диаметр 18 мм 100 мм, Millipore). Жидкость анализируют, используя в качестве подвижной фазы смесь ацетонитрила и 0,1% (вес / объем) фосфатного буфера, содержащего 0,1% (вес / объем) триэтиламина (pH 3,2) при скорости потока 1,5 мл / мин. Детектирование осуществляют, контролируя ультрафиолетовое поглощение при 237 нм. Указанное в названии соединение элюируется при 7,70 мин. Высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) культуральной жидкости указывает, что штамм Streptomyces carbophilus SANK 62585 отвечает за продуцирование в культуральной жидкости 23,5 г указанного в названии соединения,

SC среда, % (вес/объем):

Дрожжевой экстракт (Difco) - 0,1

Полипептон (Nihon Pharmaceutical Co., Ltd) - 1,0

Глюкоза - 2,0

Водопроводная вода - До 100%

pH до стерилизации - 7,0

Получение 1. Получение ML-236В

(1) Культура - Посевная культуральная среда, г:

Глицерин - 30

Глюкоза - 20

Соевая мука - 20

Mikuni-пептон (Mikuni Chemicai Industrie Co., Ltd.) - 8

Нитрат натрия - 2

Сульфат магния - 1

Водопроводная вода - До 1000 мл

(pH: 6,0-6,5)

50 мл посевной культуральной среды, имеющей состав, указанный выше, помещают в 500 мл колбу Эрленмейера и автоклавируют при 120^oC в течение 30 мин. В колбу, содержащую эту среду асептически переносят одну платиновую петлю из скошенного агара Penicillium citrinum Them SANK 13380 (FERM BP - 4129). Колбу с внесенным посевным материалом инкубируют при 24^oC в течение 3 дней на ротационном шейкере при скорости 210 оборотов в минуту. Затем 2000 мл колбу Эрленмейера, содержащую 700 мл посевной культуральной среды, автоклавируют при 120^oC в течение 30 мин, после чего в нее вносят весь (около 50 мл) ферментативный бульон, полученный, как описано выше. Эту колбу инкубируют в течение 2 дней при 24^oC на роторном шейкере при скорости 210 оборотов в минуту, получают культуру второго поколения.

В следующем получении указанного в названии соединения используют приведенную далее среду.

Продуцирующая культуральная среда, г:

Глицерин (специально стерилизованный перед добавкой) - 150

Жидкий Sanmalt (Sanwa Denput) (специально стерилизованный перед добавкой) - 600

Соевая пудра - 300

Mikuni пептон (Mikuni Chemical Industries Co, Ltd) - 150

Honen CSL (Honen Corp) - 300

Клейковина измельченная (Nihon Food Processing Co.) - 150

Сульфат магния - 15

Разбавляют до 15 л, добавляя водопроводную воду (pH 6,0-6,5).

Питательный экстракт А: к смеси 1600 г глицерина и 6400 г Sanmalt S (Sanwa Corustarch Industru, Ltd. ) добавляют водопроводную воду и смесь нагревают до 90^oC. После полного растворения Sanmalt S к раствору добавляют водопроводную воду до общего объема 10 л. Затем раствор автоклавируют при 120^oC в течение 30 мин.

Питательный экстракт В: 600 мл Sannicks РР 2000 (Sanyo Chemical Industries Ltd. ) автоклавируют при 120^oC в течение 30 мин 15 л продуцирующей культуральной среды, имеющей указанный выше состав, помещают в 30 л ферментационный резервуар из нержавеющей стали и резервуар автоклавируют при 120^oC в течение 30 мин. Затем используют все содержимое колбы Эрленмейера (около 700 мл), включающее культуру второго поколения, полученную, как описано выше, для засева на автоклавированную продуцирующую культуральную среду в ферментационном резервуаре. Резервуар инкубируют при 24^oC при перемешивании с автоматическим контролем скорости в диапазоне 260 - 500 оборотов в минуту и аэрации струей воздуха 7,5 л/мин при давлении 0,5 кг/см³ таким образом, чтобы концентрация растворенного кислорода составляла 3 до 5 млн. долей. В течение периода от 3 до 6 дня от начала инкубации к культуральной среде добавляют 150 мл питательного экстракта В, один раз в день (всего 4 раза). После того, как определяемая уменьшающаяся концентрация сахара становится не более 1%, постоянно добавляют питательный экстракт А, чтобы поддерживать pH бульона около значения pH 4. Требуемый бульон получают через 14 дней.

(2) Выделение. Доводят pH культурального бульона (40 л) до величины 12, добавляя 800 мл 6 N водного раствора гидроокиси натрия, полученную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени бульон смешивают с 1,5 кг Celite вспомогательного фильтрующего материала (Celite#545, торговая марка продукта Johns - Manville Prpducts Corp. ) и смесь и перемешивают. Полученную смесь фильтруют через фильтровальный пресс, получая фильтрат. К фильтрату осторожно добавляют 850 мл 6 N водной соляной кислоты и доводят pH смеси до 5,0. К полученному раствору добавляют 80 л этилацетата и смесь перемешивают для экстракции требуемого продукта. Органический слой отделяют, а водный слой обрабатывают 40 л (этилацетата и перемешивают для экстракции требуемого продукта. Затем объединенный этилацетатный экстракт экстрагируют 10 л 3% (вес / объем) водного раствора гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяют, а органический слой снова экстрагируют 3% (вес / объем) водным раствором гидрокарбоната натрия.

К объединенному водному экстракту осторожно добавляют 1600 мл 6 N водной соляной кислоты и доводят pH смеси до 5,0. К полученной смеси добавляют 20 л этилацетата, смесь перемешивают для экстракции требуемого продукта. Органический слой отделяют, а водный слой обрабатывают 10 л этилацетата и перемешивают для экстракции требуемого продукта. Объединенный этилацетатный экстракт промывают 15 л 10% (вес / объем) водного раствора хлорида натрия. Затем экстракт сушат над 3000 г безводного сульфата натрия, выпаривают растворитель до сухого остатка при пониженном давлении, используя роторный испаритель, получают маслянистый остаток. Этот маслянистый остаток растворяют в 1000 мл этилацетата. К раствору добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Содержимое охлаждают до 10^oC и затем дважды промывают, каждый раз используя 500 мл 3% (вес / объем) раствором гидрокарбоната натрия, затем еще два раза, используя каждый раз 500 мл 10% (вес / объем) раствора хлорида натрия, в указанном порядке. Органический слой сушат над 100 г безводного сульфата натрия и фильтруют. Фильтрат освобождают от растворителя путем выпаривания до сухого остатка при пониженном давлении, используя роторный испаритель, получают 50 г маслянистого остатка. Весь этот маслянистый остаток растворяют в 500 мл ацетонитрила и полученный раствор делят на пять частей. Каждую часть чистят хроматографически на колонке ODS обращенной фазой [ODS-1050-20SR, 10 см (внутренний диаметр)50 см, 15-30 м ) (размер частиц); Kurita Water Industries Ltd.]. Колонку элюируют 70% (объем / объем) водным ацетонитрилом, используемым в качестве подвижной фазы со скоростью течения 200 мл / мин. Фракции, выделяемые из колонки, проверяют способом ультрафиолетового поглощения и на основании детектируемых таким образом пиков собирают фракции со временем удерживания 30 - 36 мин. Чистоту этих фракций оценивают способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке (ODS-262, Senshu Scientific Co. Ltd.), используя 70% (объем / объем) водный метанол в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1,0 мл / мин, проводя проверку фракций способом ультрафиолетового поглощения при 236 нм. Фракции со временем удерживания 11 мин демонстрируют один пик характеристического ультрафиолетового поглощения.

Фракции, имеющие время удерживания 30 - 36 мин на хроматографической колонке с обращенной фазой, концентрируют способом перегонки при пониженном давлении, используя роторный испаритель для отгонки ацетонитрила. Концентрат дважды экстрагируют половинным объемом этилацетата. Экстракты в этилацетате объединяют и концентрируют, выпаривая до сухого остатка при пониженном давлении, получают 30 г маслянистого остатка. Масло растирают со смесью этинола и воды, вызывая кристаллизацию. Получают 17 г указанного в названии соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Физико-химические свойства этого соединения известны и одинаковые со свойствами, описанными в Публикации Японского патента Sho 56-12114 (патент Великобритании N 1453425) и другой литературе.

Получение 2. Получение натриевой соли Правастатина.

500 мл колбу Эрленмейера, содержащую 100 мл дрожжевой MY культуральной среды, имеющей указанный ниже состав, засевают одной платиновой петлей из скошенного агара Amycolata autotrophika SANK 62981 (FERM BP-4105). Колбу инкубируют при 28^oC на роторном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту для образования посевной культуры. Через 3 дня двадцать 500 мл колб Эрленмейера, каждая из которых содержит 100 мл дрожжевой MY культуральной среды, состав которой указан ниже, засевают 0,5% содержимого колбы с посевной культурой. Затем культуры инкубируют при 28^oC на роторном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту. Через 2 дня добавляют водный раствор соли натрия ML-236В до конечной концентрации соли натрия 0,1% и смесь инкубируют при 28^oC на роторном шейкере при скорости 200 оборотов в минуту в течение 5 дней.

Дрожжевая MY среда, % (вес / объем):

Дрожжевой экстракт (Difco) - 0,3

Солодовый экстракт (Difco) - 0,3

Полипептом (Daigo Nutrition Chemical Co) - 0,5

Глюкоза - 1,0

Водопроводная вода - pH не регулируют - До 100%

По истечении этого времени ферментативный бульон фильтруют, фильтрат абсорбируют на 200 мл нейонной смолы, Diaion HP - 20 (торговое название). Смолу промывают 300 мл дистиллированной воды и элюируют фракции, содержащие указанное в названии соединение, 800 мл 50% (объем / объем) водного ацетона. Элюат концентрируют выпариванием до сухого остатка при пониженном давлении, концентрат чистят хроматографическим способом на препаративной ODS колонке (ODS - H - 5251), используя в качестве элюента смесь ацетонитрила, воды и уксусной кислоты 480 : 520 : 1 (по объему), при этом фракции проверяют способом ультрафиолетового поглощения при 237 нм. Собирают требуемые фракции, доводят их pH до 8,0, добавляя водный раствор гидроокиси натрия. Затем смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Концентрат растворяют в 50 мл воды, и полученный водный раствор обрабатывают 50 мл Diaion HP - 20. Смолу промывают 100 мл дистиллированной воды, а затем элюируют 200 мл 50% (объем / объем) водного ацетона, получая 618 мг указанного в названии соединения. Физико-химические его свойства известны и идентичны свойствам, определенным в Публикации Японского патента N Sho 61-13699 (патент Великобритании N 2077265) и другой литературе.

Препарат 1 - твердые капсулы.

Следующими ингредиентами (в мг) заполняют стандартные твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, получая капсулы, которые затем моют и сушат.

Соединение примера 3 - 5

Оксипропилцеллюлоза (низкой степени замещения) - 10

Оксипропилцеллюлоза - 3

Стеарат магния - 1

Лактоза - 81

Всего - 100

Препарат 2 - порошок.

Порошок, содержащий перечисленные ниже ингредиенты (в мг), готовят, используя общепринятые способы.

Соединение примера 6 - 5

Оксипропилцеллюлоза (низкой степени замещения) - 20

Оксипропилцеллюлоза - 40

Стеарат магния - 5

Лактоза - 930

Всего - 1000

Препарат 3 - таблетки.

Таблетки, содержащие перечисленные ниже ингредиенты (в мг), готовят общепринятыми способами.

Соединение примера 3 - 5

Оксипропилцеллюлоза (низкой степени замещения) - 10

Оксипропилцеллюлоза - 3

Стеарат магния - 1

Лактоза - 81

Всего - 100

Если требуется, то таблетки можно покрыть оболочкой. Процедура покрытия и компоненты покрытий хорошо известны в практике.