жидкая композиция, предназначенная для местного применения

Формула изобретения

1. Жидкая композиция, предназначенная для местного применения, которая содержит ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир в количестве, эффективном для лечения дерматологических расстройств, и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что композиция содержит 0,05 - 0,2 мас.% ретиноевой кислоты или ее фармацевтически приемлемого сложного эфира и дополнительно содержит 0,005 - 5,0 мас.% --токоферола, где массовые проценты даны в расчете на объем вышеупомянутой жидкой композиции.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ретиноевая кислота представляет собой 13-цис-ретиноевую кислоту.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит примерно 0,01 - 5,0 мас.% -токоферола, где массовые проценты даны в расчете на объем вышеупомянутой жидкой композиции.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к жидкой композиции, предназначенной для местного применения, содержащей ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир и -токоферол для лечения дерматологических расстройств.

Ретиноевые кислоты, такие как 13-цис-ретиноевая кислота и любая транс-ретиноевая кислота, как известно, обладают хорошим дерматологическим действием, например, на человеческую кожу, и они могут использоваться для замедления эффектов фотостарения кожи или для борьбы с угрями, или, в общем случае, для улучшения свойств (качеств) кожи. Однако повторное местное применение ретиноевых кислот может на начальном периоде вызывать переходное кожное раздражение (дерматиты), которое может характеризоваться эритемой, шелушением, зудом и ощущением, напоминающим солнечный ожог. Аналогичные результаты наблюдали также у животных после повторных местных доз ретиноевых кислот.

Воспалительная компонента ретиноевой кислоты, вызывающая кожное раздражение у животных, может быть установлена гистологически при образовании воспалительных клеток на коже. У мышей, например, местное применение ретиноевой кислоты вызывает кожное раздражение, которое характеризуется воспалительной реакцией, а после многократных местных применений - эпидермальной гиперпролиферацией. Такой эффект может быть оценен биохимически при помощи измерения увеличенной активности миелопероксидазы (МРО) при кожной биопсии (Bradle et al., J. Inverst. Dermatol., 1982: т.78, с. 206-209).

В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что проблемы с дерматитом, вызванным ретиноевой кислотой при ее местном применении, могут быть преодолены при добавлении токоферола, такого как -токоферол, в композицию для местного применения.

Согласно настоящему изобретению предлагается жидкая композиция, предназначенная для местного применения, которая как и ранее известные композиции (см., например, патент США N 4603146) содержит ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир в количестве, эффективном для лечения дерматологических расстройств, и фармацевтически приемлемый носитель. Отличием композиции от известной является то, что она содержит от 0,05 до 0,2 мас.% ретиноевой кислоты или ее фармацевтически приемлемого сложного эфира и дополнительно содержит от 0,005 до 5,0 мас.% -токоферола, где массовые проценты даны в расчете на объем вышеупомянутой жидкой композиции.

В композициях, являющихся предметом настоящего изобретения, ретиноевая кислота содержится в количестве, которое эффективно при лечении дерматологических расстройств. Токоферол содержится в количестве, которое достаточно для уменьшения кожного раздражения, вызванного ретиноевой кислотой. Термин ретиноевая кислота включает любую транс-ретиноевую кислоту, геометрические изомеры, такие как 13- цис-ретиноевая кислота. Возможно использование их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Могут быть использованы также такие натуральные или синтетические аналоги ретиноевой кислоты, которые оказывают благоприятные терапевтические эффекты на кожу, описанные выше.

Жидкие композиции могут быть применены в соответствии с настоящим изобретением для человеческой кожи в различных формах, известных для местного применения. Дерматологическое действие ретиноевых кислот хорошо известно. Это действие делает ретиноевые кислоты полезными для самых различных случаев. Например, ретиноевые кислоты могут быть использованы для лечения дерматологических расстройств, таких как угри, фотоповреждения (например, морщины) и карцинома эпителия, размеры которых можно снизить при лечении.

Такие локальные композиции могут находиться в форме жидких композиций, предназначенных для местного применения (включающие, например, мази, гели, кремы, микроэмульсии, шампуни и растворы). Концентрация ретиноевой кислоты, в частности 13-цис-ретиноевой кислоты, может изменяться в пределах от примерно 0,05 до примерно 0,2 мас.% на объем жидкой композиции, а концентрация токоферола, в частности -токоферола, изменяется в пределах от примерно 0,005 до 5,0 мас. % на объем жидкой композиции. В частности, -токоферол может содержаться в пределах от примерно 0,01 до примерно 5,0 мас.% на объем.

Способ для местного применения ретиноевой кислоты при лечении дерматологических расстройств без кожного раздражения вышеупомянутой ретиноевой кислотой состоит в том, что жидкая композиция, содержащая ретиноевую кислоту и -токоферол, наносится в количестве, достаточном для оказания дерматологического действия вышеупомянутой ретиноевой кислоты, при этом вышеупомянутый -токоферол содержится в количестве, достаточном для того, чтобы уменьшить кожное раздражение, которое вызывается ретиноевой кислотой. -Токоферол и 13-цис-ретиноевая кислота предпочтительны при осуществлении предлагаемого способа. Эффективные количества ретиноевой кислоты для некоторых применений хорошо известны в этой области техники (см. патенты США NN 5075333, 4888342, 4487782, 4603146 и 4877805) или они могут быть определены эмпирически при помощи анализа или испытаний, таких, например, которые описаны в примерах 1 и 2. Аналогично можно определить количество - токоферола, необходимое для того, чтобы уменьшить кожное раздражение. Эти количества могут быть такими, какие приведены выше для жидких композиций, в частности, от примерно 0,01 до примерно 5,0 мас. % токоферола и от 0,05 до примерно 0,2 мас.% ретиноевой кислоты.

Такие жидкие композиции могут быть применены для кожи тела, в частности для лица, ног, рук и кистей рук. Они могут быть применены в виде любой известной формы для местного применения, например, в виде комбинации с любым подходящим носителем, который используется для местного применения. К таким местным композициям относятся крем, мазь, мыло, растворы, лосьоны, эмульсии, шампуни и любые другие известные формы для местного применения. При получении таких форм можно использовать любую известную нетоксичную, приемлемую с дерматологической точки зрения, основу или носитель, в которых такие композиции стабильны.

Такие композиции могут содержать известные косметически активные ингредиенты. Примерами известных косметически активных агентов являются солнцезащитные агенты, агенты, усиливающие проникновение, увлажнители, поверхностно-активные агенты, мягчители, окрашивающие агенты, кондиционирующие агенты, бактерициды, вяжущие агенты и другие подобные ингредиенты. В предлагаемую композицию может быть включен любой известный солнцезащитный агент.

Такие местные композиции могут содержать любые известные наполнители и добавки, которые обычно используют при получении композиций для кожи. Среди известных добавок или наполнителей следует упомянуть консервирующие агенты, загущающие агенты, ароматизирующие агенты и тому подобное. Кроме того, в такие композиции могут быть включены известные антиоксиданты, такие как бутилированные оксианизолы (2,6-дитрет. бутил-4-метоксифенол) (ВНА), аскорбилпальмитат, пропилгаллат, лимонная кислота, бутилированные окситолуолы (2,6- дитрет.-бутил-4-метилфенол) (ВНТ), этоксикин и тому подобное. Эти композиции могут содержать загущающие агенты, солюбилизаторы, увлажнители, эмульгаторы и стабилизаторы вязкости, каждый из которых хорошо известен в этой области техники. Кроме того, эти композиции могут содержать ароматизирующие или окрашивающие агенты, которые обычно используют для этих целей.

Жидкие композиции для местного применения необходимо наносить на кожу с периодами, которые устанавливаются для каждого отдельного пациента. Как правило, конкретный режим применения будет зависеть от возраста, веса и состояния кожи пациента. Например, периодичность применения ретиноевой кислоты при лечении солнечного поражения и для уменьшения морщин может составить по крайней мере одно нанесение на кожу в течение по крайней мере 5 месяцев, а затем по мере необходимости, чтобы поддержать эластичность кожи. Для лечения от угрей периодичность нанесения может составлять одно или несколько нанесений в день в течение примерно 4-6 недель.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется при помощи приводимых ниже примеров. Эти примеры предназначены только для иллюстрации и не могут ограничивать настоящее изобретение.

Пример, 1.

Этот пример показывает, что раздражение кожи, вызванное местным применением ретиноевой кислоты, может быть уменьшено, если ретиноевую кислоту применяют с -токоферолом. Раздражение кожи определяли по размеру площади воспаления, которое развивается на участках применения, в частности на ушах. Размер воспаления связан с увеличением количества воспаленных клеток (нейтрофилов) на ткани ушей, вызванным применением ретиноевой кислоты. Такое увеличение нейтрофилов прямо пропорционально МРО-активности (МРО является ферментом-маркером нейтрофила), активность которого определяется колориметрически добавлением субстрата и измерением оптической плотности, образующейся при взаимодействии МРО на субстрате. Возросшая масса ушей, вызванная воспалением, является еще одной мерой размера воспаления, вызванного применением ретиноевой кислоты.

Самцам мышей CD-1 (в возрасте 5 недель) местным способом вводили на тыльную сторону правого уха каждый день в течение 8 дней 25 мкл ацетонового раствора, содержащего 0,08% (20 мкг/25 мкл) 13-цис- ретиноевой кислоты и различные дозы -токоферола (витамина E), изменяющиеся в пределах от 0,01 до 5,0% (от 2,5 мкг до 1,2 мг). Использовали 8 животных в каждой группе. Контрольные группы обрабатывали либо только раствором 0,08% 13-цис-ретиноевой кислоты, либо растворителем (ацетоном). На девятый день животных усыпляли при помощи ингаляции CO₂ и с обработанных ушей брали для кожной биопсии образцы (диаметром 6 мм). Эти образцы взвешивали, гомогенизировали, а гомогенат анализировали на МРО-активность по методу Брэдли и др.(Bradley и др. см. выше). Последний наносили на микропланшеты с 96 лунками. МРО-активность определяли при помощи измерения оптической плотности реакционной смеси в области 450 нм на считывателе планшетов с 96 лунками (фирма SLT Lab Instruments) в течение 2 мин. Полученные данные выражали в процентах ингибирования -токоферола (витамина E) у обработанных групп относительно контрольных групп в соответствии с формулой:



где

О. П. RA является изменением О.П. (оптической плотности) в минуту в области 450 нм для группы, обработанной ретиноевой кислотой; О.П. (RA + E) является изменением в О. П. в минуту в области 450 нм для группы, обработанной ретиноевой кислотой и -токоферолом; О.П.контрол. является изменением О.П. в минуту в области 450 нм для контрольной группы, обработанной носителем.

Местное применение 13-цис-ретиноевой кислоты в течение 8 дней к ушам мышей в зависимости от дозы приводило к увеличению инфильтрации полиморфоядерных нейтрофилов, о чем говорило увеличение МРО- активности. Масса ушей также увеличивалась в зависимости от дозы и такое увеличение было частично вызвано воспалением ушей и эпидермальной гиперпролиферацией в ответ на присутствие ретиноевой кислоты.

На фиг.1 приведены МРО-активность и влажная масса в образцах кожи ушей, которые возрастали с увеличением доз 13-цис-ретиноевой кислоты. МРО-активность служит мерой воспалительной реакции, о которой речь шла выше. -Токоферол в концентрациях от 0,01 до 5,0% ингибировал вызванное ретиноевой кислотой увеличение МРО-активности (инфильтрации нейтрофилов) в зависимости от дозы.

На фиг. 2 представлена вызванная ретиноевой кислотой активность МРО на ушах мышей, которая снижается с увеличением доз -токоферола.

Максимальное ингибирование (70%) инфильтрации нейтрофилов, вызванной 13-цис-ретиноевой кислотой, получали при концентрации -токоферола 5,0%. Эти данные ясно подтверждают, что местное применение -токоферола (его оптимальных доз) может уменьшить воспалительное действие, вызванное повторными местными применениями 13-цис-ретиноевой кислоты.

Пример 2.

Жидкие композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы для местного применения в форме кремов, лосьонов, шампуней и других форм для местного применения. Проценты, приведенные в этих примерах, являются массовыми процентами в пересчете на общий объем жидкой композиции. Некоторые конкретные формы описаны ниже (см. табл. 1 - 7). Однако предлагаемая композиция может быть использована в виде любых известных форм.