многокомпонентная дозированная форма с контролируемым выделением активного ингредиента

Классы МПК:A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками
A61K9/54 содержащие разрозненные частицы в оболочках различной толщины или изготовленных из различных материалов
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Эуранд Интернэшнл С.п.А. (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
1991-04-09
публикация патента:

Многокомпонентная дозированная форма обеспечивает контролируемое выделение активного ингредиента в кишечнике. Каждый из индивидуальных компонентов формы представляет собой мини-таблетку размером менее 5 мм. Все мини-таблетки имеют практически одинаковый размер. Мини-таблетка состоит из ядра, покрытого двумя мембранами. Ядро содержит активный ингредиент - кальцитонин или ферритин. Одна из мембран выполнена из полимера, растворимого при рН выше 5,0. Вторая мембрана выполнена из практически нерастворимого, но проницаемого для желудочно-кишечных жидкостей полимера. Многокомпонентная дозированная форма при рН ниже 4,5 выделяет не более 10% кальцитонина или ферритина. Остальная часть активного ингредиента выделяется при рН многокомпонентная дозированная форма с контролируемым   выделением активного ингредиента, патент № 2111743 5 за период времени от 0,5 до 8 ч. 7 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Многокомпонентная дозированная форма с контролируемым выделением активного ингредиента, содержащая индивидуальные компоненты, каждый из которых состоит из ядра, представляющего собой активный ингредиент, покрытый двумя мембранами, одна из которых включает по меньшей мере один зависящий от pH полимер, растворимый при pH выше 5,0, а вторая из указанных мембран включает один или несколько полимеров, практически нерастворимых, но проницаемых для желудочно-кишечных жидкостей, отличающаяся тем, что каждый из индивидуальных компонентов представляет собой мини-таблетку размером менее 5 мм, все мини-таблетки имеют практически одинаковый размер, активный ингредиент выбирается из кальцитонина и ферритина, зависящий от pH полимер, растворимый при pH выше 5,0 выбирается из анионных сополимеров на основе метакриловой кислоты и метилового или этилового эфиров метакриловой кислоты, ацетата фталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата-фталата, шеллака, ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, ацетата-триметиллитата, сополимеров малеиновой кислоты и производных фталевой кислоты, практически нерастворимый полимер, но проницаемый для желудочно-кишечных жидкостей, выбирается из сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммонийных групп, нейтральных сополимеров на основе этилакрилата и метилакрилата со средней молекулярной массой 800000, этилцеллюлозы, полиэтилена, полисилоксанов и их смесей, причем при pH ниже 4,5 выделяется не более 10% указанного активного ингредиента, остальная часть которого выделяется при pHмногокомпонентная дозированная форма с контролируемым   выделением активного ингредиента, патент № 21117435 за период, который может изменяться от 0,5 до 8 ч.

2. Форма по п.1, отличающаяся тем, что мембрана, включающая по меньшей мере один зависящий от pH полимер, является внутренней относительно второй мембраны.

3. Форма по п.1, отличающаяся тем, что мембрана, включающая по меньшей мере один зависящий от pH полимер, является внешней относительно второй мембраны.

4. Форма по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что мембрана, включающая практически нерастворимый полимер, дополнительно содержит независящий от pH водорастворимый полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их смеси.

5. Форма по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из мембран дополнительно содержит пластификатор.

6. Форма по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что мембрана, включающаяся практически нерастворимый полимер, состоит из этилцеллюлозы или смесей этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы при их массовом соотношении 1:5 - 5:1.

7. Форма по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что мини-таблетки имеют размер от 0,1 до 5,0 мм.

8. Форма по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что она выполнена в виде капсул или таблеток.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается лекарственного препарата с контролируемым высвобождением активного вещества и способа получения лекарств с направленным и контролируемым выделением, которые должны осуществлять свое фармакологическое действие в кишечнике и, в частности, в тонкой и/или прямой кишке.

В патенте США N 4503030 описаны таблетки с осмотическим выделением лекарства, состоящие из центральной части, содержащей лекарство, покрытой полупроницаемой и чувствительной к pH мембраной, в которой сделано отверстие для сообщения ядра с внешней средой. В желудке таблетка остается нетронутой, и выделение лекарства осуществляется через отверстие в мембране, а в кишечнике мембрана полностью разрушается.

Патент США N 4432966 описывает приготовление таблеток, которые разрушаются в прямой кишке. Это достигается путем покрытия ядра таблеток двумя слоями. Первый сделан из независящего от pH полимера и микрокристаллической целлюлозы, второй - из полимера, зависящего от pH. Присутствие микрокристаллической целлюлозы вместе с не зависящим от pH полимером существенно для обеспечения разложения таблеток в прямой кишке, т.к. микрокристаллическая целлюлоза перерабатывается специфическими ферментами и бактериями, присутствующими в прямой кишке.

Фармацевтические препараты с непрерывным или задержанным выделением активного вещества раскрыты в EP-A-239361, EP-A-148811, EP-A-212745, WO 85/03437, EP-A-277925, EP-A-342522 и WO 87/01588. Эти работы раскрывают покрытые лекарственные препараты, находящиеся в следующем виде: гранулы, кристаллы, не покрытые сахарозой ядра и сферические гранулы всех возможных размеров или отдельные большие таблетки.

В WO 85/03437 описана пероральная многокомпонентная дозировочная форма с регулируемым высвобождением активного ингредиента, содержащая индивидуальные компоненты, которые покрывают нерастворимым в воде, но диффузионно-проницаемым для воды покрытием, регулирующим высвобождение активного ингредиента, включающим: 1) внешний пленочный слой, включающий гомогенную комбинацию вододиспергируемого пленкообразующего агента и полимерного вещества и 2) не обязательно внешний пленочный слой для предотвращения адгезии между компонентами при повышенной температуре. Описанные компоненты различаются по размерам, и поэтому существуют различия в толщине покрытия между компонентами. Для препаратов с низкой дозой это приводит к значительной разнице между компонентами.

Но в предшествующем уровне не раскрыты препараты с направленным и длительным выделением лекарства, в которых оно находится в форме множества мини-таблеток, размер которых, в основном, одинаков.

Настоящее изобретение обладает различными преимуществами относительно упомянутых выше форм, оно относится к формам не на одну дозу, а многодозовым; причем мини-таблетки имеют, в основном, одинаковый размер в отличие от микрокапсул или капсул и таблеток различного размера.

Известно, что многодозовые формы широко распространены при лечении желудочно-кишечного тракта, учитывая проблемы восстановления слизистой оболочки, нарушенной вследствие высокой концентрации лекарства и повышенной абсорбции такого лекарства.

Кроме того, когда значение pH в кишечнике достигает требуемой величины и растворяется зависящая от pH мембрана покрытой частицы, не зависящая от pH мембрана остается целой, задерживая растворение лекарства на время, которое может меняться от 30 мин до 8 ч и, следовательно, пролонгируя его действие на период прохождения тонкой и/или прямой кишки.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается многокомпонентная дозированная форма с контролируемым выделением активного ингредиента, содержащая индивидуальные компоненты, каждый из которых состоит из ядра, представляющего собой активный ингредиент, покрытый двумя мембранами, одна из которых включает, по меньшей мере, один зависящий от pH полимер, растворимый при pH выше 5,0, а вторая из указанных мембран практически нерастворима, но проницаема для желудочно-кишечных жидкостей, отличающаяся тем, что каждый из индивидуальных компонентов представляет собой мини-таблетку размером менее 5 мм, все мини-таблетки имеют практически одинаковый размер, активный ингредиент выбирается из кальцитонина и ферритина, зависящий от pH полимер, растворимый при pH выше 5,0, состоит в основном из анионных сополимеров на основе метакриловой кислоты и метилового или этилового эфиров метакриловой кислоты, ацетата фталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата-фталата, шеллака, ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, ацетата-триметиллитата целлюлозы, сополимеров малеиновой кислоты и производных фталевой кислоты, вторая мембрана практически нерастворима, но проницаема для желудочно-кишечных жидкостей, состоит в основном из сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммонийных групп, нейтральных сополимеров на основе этилакрилата и метилакрилата со средней молекулярной массой 800000, этилцеллюлозы, полиэтилена, полисилоксанов и их смесей, причем, при pH ниже 4,5 выделяется не более 10% указанного активного ингредиента, остальная часть которого выделяется при pHмногокомпонентная дозированная форма с контролируемым   выделением активного ингредиента, патент № 21117435 за период, который может изменяться от 0,5 до 8 ч.

Выделение может, кроме того, отличаться тем, что не более 11% лекарства выделяется через 3 ч, и не более 75% - через 6 ч в симулированной желудочной жидкости. Другим примером является следующий: когда растворение происходит в тонкой кишке, предпочтительно, чтобы практически все выделение лекарства осуществлялось за период от 1 до 1,5 ч при pH 6,8, и не более 10% выделялось в желудке.

Типичными для желудка величинами pH являются 1-3,5, для двенадцатиперстной кишки - 5-6, для тощей кишки - 6-7 и для подвздошной кишки - 7-8.

Настоящее изобретение подходит не только для лекарств, которые действуют в кишечнике и, в частности, в прямой кишке, но также для лекарств, которые разлагаются желудочным соком или дезактивируются такими ферментами, как, например, панкреатическая и бактериальная протеазы подвздошной кишки. Примерами таких лекарств, приведенными для иллюстрации, но не ограничивающими область изобретения, являются; пенициллин G, кальцитонин, гепарин, ферритин (ferritin), sucraflate мебеверин гидрохлорид (mebeverine hidrochloride),aкapбоза (acarbose), диметикон (dimethicone) и симетикон (simethicone), иммуноглобулин, anthelmintics, anti-protozoa, кишечные противоинфекционные и противогрибковые лекарства местного и общего действия. Из настоящего изобретения исключают следующее: лекарства, имеющие функциональные группы аминосалициловой кислоты, противоопухолевые и противовоспалительные кишечные лекарства локального действия, кортикостероиды для локального лечения хронических кишечных воспалений или раздражений и масло перечной мяты.

Для некоторых заболеваний кишечника и, в частности, прямой кишки важно, чтобы лекарство транспортировалось целым к месту его фармакологической активности.

Это достигается путем покрытия лекарства мембраной с зависящей от pH растворимостью, в частности мембраной, которая растворяется при pH больше 5,0; при этом лекарство остается нетронутым в желудке и первой части кишечника, а выделяется, когда pH в кишечнике становится больше 5,0, и растворяется мембрана.

Для различных лекарств также важно, чтобы контакт со слизистой оболочкой или абсорбция лекарства происходила по всей длине прямой кишки, и, следовательно, необходимо задержать выделение лекарства, чтобы пролонгировать его действие во времени, а не допустить его на начальном участке, как случается, когда лекарство покрыто только мембраной, зависящей от pH.

Теперь установлено, что растворение лекарства можно задержать, применяя отдельно мембрану с зависящей от pH растворимостью, и мембрану, нерастворимую, но проницаемую для желудочно-кишечных жидкостей; лекарство выделяется медленно и, следовательно, может действовать по всей длине тонкой и/или прямой кишки. Действительно (см. приведенный пример 1), если лекарство покрыто мембраной из Eudragit S, которая растворяется при pH выше 7, наблюдают очень слабое выделение лекарства в буферных растворах с pH до 6,3 (первые 3 ч), но когда pH поднимается до 7,2, происходит быстрое растворение лекарства.

Только при использовании поверх мембраны из Eudragit второй мембраны из этилцеллюлозы, которая не растворяется в соках, но проницаема для некоторых из них, можно задержать выделение лекарства и пролонгировать его действие еще на 3 ч.

Такие же результаты получают, если применяют задерживающую мембрану до мембраны, зависящей от pH (см. пример 2); когда смешивают оба типа полимеров, составляющих мембраны (пример 3), эффекта задержки не получают. Вместо этого получают выделение лекарства, очень похожее на случай применения только зависящей от pH мембраны.

Кроме того, лекарство можно направлять в тонкую или прямую кишку, выбирая подходящий полимер, зависящий от pH. Например, если используют зависящую от pH мембрану Eudragit L30D, которая растворяется при pH выше 5,5, то растворение происходит в двенадцатиперстной кишке, тогда независящая от pH мембрана задерживает выделение лекарства в тощей кишке, или в тощей и подвздошной, или в тонкой и прямой кишке в зависимости от проницаемости и толщины, не зависящей от pH мембраны, нанесенной на ядро. С другой стороны, если используют в качестве зависящей от pH мембраны Eudragit S.которая растворяется при pH выше 7, то растворение происходит только в подвздошной кишке, следовательно, не зависящая от pH мембрана пролонгирует выделение лекарства только в прямой кишке.

Следовательно, оригинальность настоящего изобретения состоит в последовательном нанесении (в любом порядке) мембраны, растворимой при данном pH, и нерастворимой, но проницаемой мембраны.

Таким образом, выделение лекарства, направленное в определенное место кишечника, и пролонгирование этого выделения осуществляют таким образом, чтобы лекарство действовало вдоль всего оставшегося участка кишечника.

Настоящее изобретение применяют к многодозовым формам, которые представляют собой таблетки очень маленького размера (называемые также мини-таблетками), с покрытием, описанным далее. Эти покрытые лекарства затем используют для изготовления капсул, монодозовых облаток, быстро разрушающихся таблеток или других фармацевтических форм, подходящих для орального приема.

Размеры отдельных единиц многодозовых форм, состоящих из мини-таблеток, можно варьировать от 0,1 до 3,5 мм, но не более 5 мм. Действительно, чем меньше отдельная фармацевтическая единица, тем шире она распространяется в желудочно-кишечном тракте и, кроме того, если единицы больше 5 мм задерживаются в полном желудке, то единицы менее 5 мм проходят через желудок значительно быстрее и тем же путем, что и жидкости.

Это явление описано в статье S.S.Davis "Разработка и оценка систем для желудочно-кишечного тракта с контролируемым выделением", опубликованной в " Journal of Controlled Release", 2(1965), 27-38.

Так как лекарства часто находятся в виде мелкого порошка, их обычно гранулируют, используя известную сухую или влажную технологию (уплотнение) и получая требуемый размер частиц.

Однако, следует иметь ввиду, что следующее далее описание, относящееся к лекарствам в виде гранул, имеет силу и для мини-таблеток. Гранулированное лекарство помещают в контейнер с псевдоожиженным слоем (установка UNI Glatt), оборудованный вставкой Wurster, и покрывают зависящим от pH полимером, растворенным в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, или в смеси органических растворителей и воды, или в растворе, дисперсии или водной эмульсии путем распыления через форсунку.

Удобно также добавлять пластификатор. Среди типов полимеров, составляющих зависящие от pH мембраны и иллюстрирующих (но не ограничивающих) изобретение, перечислены следующие: анионные сополимеры метакриловой кислоты, метилового и этилового эфиров метакриловой кислоты (например, Eudragi-t L.S. L30D, L 100-55), ацетатфталат целлюлозы, фталат оксипропилметилцеллюлозы (например, HP 50), поливинилацетат-фталат, шеллак, ацетат-сукцинат оксипропилметилцеллюлозы (например, AS-L), карбоксиметилцеллюлоза, ацетат триметилмеллитат целлюлозы, сополимеры малеиновой кислоты и производных фталевой кислоты.

Среди перечисленных пластификаторов находятся следующие: полиэтиленгликоль, дибутилфталат, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты; а среди адъювантов - тальк, двуокись кремния, двуокись титана, стеарат магния. Все это - иллюстрирующие примеры, но не ограничивающие область изобретения.

Покрытые гранулы сушат, например, теплым воздухом (около 50oC) в течение 30 мин.

Далее гранулы, покрытые зависящей от pH мембраной, покрывают второй мембраной, не зависящей от pH, аналогичным способом. В случаях использования водных растворов или водных дисперсий/эмульсий также удобно добавлять пластификаторы и адъюванты обоих указанных типов. Далее перечислены типы полимеров, составляющих не зависящие от pH мембраны (как иллюстративный, а не ограничивающий изобретение материал): сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммониевых групп, нейтральные сополимеры на основе этилакрилата и метилметакрилата со средним молекулярным весом 800 000 (Eudragit PS/RL/NE), этилцеллюлоза, полиэтилен, полисилоксан, индивидуальные или их смеси друг с другом, или их смеси с водно-растворимыми pH независящими полимерами, такими как оксипропилметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон. Гранулы, покрытые мембраной, сушат, например, теплым воздухом (около 50oC) в течение 30 мин. Как было замечено ранее, покрытие двумя мембранами можно осуществлять в обратном порядке.

Изобретение иллюстрируют приведенными примерами l, 2 и 3; пример 4 иллюстрирует изготовление покрытых мини-таблеток в соответствии с изобретением.

Пример 1. 800 г гидрохлорида мебеверина (mebeverine), гранулированного с гидроксипропилметилцеллюлозой, и имеющего размер частиц от 710 до 1300 многокомпонентная дозированная форма с контролируемым   выделением активного ингредиента, патент № 2111743 , помещают в контейнер с псевдоожиженным слоем (установка UNI Glatt), оборудованный вставкой Wurster. Эти гранулы покрывают первой мембраной на Eudragit S путем распыления через форсунку суспензии следующего состава : 468 г хлористого метилена, 156 г изопропилового спирта, 55,6 г Eudragit S, 5,5 г дибутилфталата и 28 г талька.

Покрытые гранулы сушат в теплом воздухе (около 50oС) в течение 30 мин и затем определяют выделение лекарства при помощи прибора USP 2 (с мешалкой), используя следующую последовательность искусственных соков: 2 ч в 0,1 N НСl, 1 ч в буфере с pH 6,2 и последующие часы- в буфере с pH 7,2.

Получены следующие результаты:

время (ч) 1 2 3 4 5

выделение (%) 8 14 16 70 97

После этого 700 г гранул, покрытых Eudragit S, покрывают второй мембраной из этилцеллюлозы путем распыления следующего раствора: 199 г хлористого метилена, 44 г этилового спирта, 4,3 г этилцеллюлозы, 8,6 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,5 г диацелированных моноглицеридов, и окончательно сушат теплым воздухом (50oC) в течение 30 мин. Гранулы, покрытые двумя мембранами, снова анализируют, как описано выше, и получают следующие результаты:

время (ч) 1 2 3 4 5 6 8

выделение (%) 5 10 11 28 49 73 95

Пример 2. 700 г кальцитонина (calcitonin), гранулированного c лактозой и гидрооксипропилметилцеллюлозой в качестве связующего и имеющего размер частиц от 710 до 1300, помещают в контейнер прибора UNI Glatt, снабженного вставкой Wurster. Эти гранулы покрывают первой мембраной из этилцеллюлозы гидроксипропилметилцеллюлозы путем распыления через форсунку раствора следующего состава: 200 г хлористого метилена, 45 г этилового спирта, 6,4 г этилцеллюлозы, 6,4 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,4 г диацелированных моноглицеридов.

Покрытые гранулы сушат теплым воздухом (около 50oC) в течение 30 мин, а затем определяют выделение лекарства на USP приборе 2 (с мешалкой) с использованием следующей последовательности искусственных соков: 2 ч в HCl 0,1 N, 1 ч в буфере с pH 6,2, и последующие часы в буфере с pH 7,2. Получены следующие результаты:

время 1 2 3 4 5

выделение (%) 27 51 69 83 99

Затем на эти покрытые гранулы наносят следующую мембрану из Eudragit S, распыляя следующую суспензию: 134 г хлористого метилена, 65 г изопропилового спирта, 23 г Eudragit S, 2 3 г дибутилфталата и 11,5 г талька, и затем окончательно сушат теплым воздухом (около 50oC) в течение 30 мин.

Гранулы, покрытые двумя мембранами, снова анализируют, как описано ниже, получая следующие результаты:

время (ч) 1 2 3 4 5 6 8

выделение (%) 2 3 7 26 58 72 98

Пример 3. 800 г гидрохлорида мебеверина (mebeverine), гранулированного с гидроксипропилметилцеллюлозой и имеющего размер частиц от 710 до 1300, помещают в контейнер с жидкой подложкой прибора UNI Glatt (с мешалкой), снабженного вставкой Wurster. Эти гранулы покрывают мембраной из этилцеллюлозы (гидроксипропилметилцеллюлозы) Eudragit S путем распыления через форсунку суспензии следующего состава: 836 г хлористого метилена, 418 г изопропилового спирта, 5,8 г этилцеллюлозы, 11,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 58,7 г Eudragit S, 3,7 г бутилфталата и 29 г талька. Покрытые гранулы сушат теплым воздухом (около 45oC) в течение 30 мин и затем определяют выделение лекарства при помощи прибора USP 2 (с мешалкой), используя следующую последовательность искусственных соков: 2 ч в 0,1 N HCl, 1 ч в буфере с pH 6,2 и последующие часы-в буфере с pH 7,2.

Получают следующие результаты:

время (ч) 1 2 3 4 5 6

выделение (%) 4 7 10 58 90 100

Пример 4. Готовят очень маленькие таблетки ферритина (Ferritin), протеина, который разрушается желудочными соками. Таблетки имеют диаметр 2,0 мм, толщину 2,2 мм и следующий состав, %:

ферритин - 80,0

стеарат магния - 1,5

двуокись кремния - 1,0

микрокристаллическая целлюлоза - 13,5

гидрированное касторовое масло - 1,0

натрийкросскармалоза - 3,0

2,2 кг этих мини-таблеток ферритина помещают в Versagliatt контейнер (покрытие в псевдоожиженном слое), снабженный вставкой Wurster. Сначала их покрывают мембраной из водной дисперсии этилцеллюлозы (Aquacoat R/FMC) и гидроксипропилметилцеллюлозы путем распыления суспензии следующего состава:

Aquacoat R (З0%-ная водная дисперсия по весу) - 24,30 г

Methocel Е% (10%-ный водный раствор по весу) - 290,00 г

Дибутилсебацинат - 1,48 г

Тальк - 7,26 г

(общее содержание твердых веществ в суспензии 14 мас.%).

Покрытые мини-таблетки сушат в теплом воздухе (около 60oC) в течение 30 мин, а затем проверяют выделение лекарства при помощи USP прибора 2 (с мешалкой) в буфере с pH 6,8. Получены следующие результаты:

время (мин) 30 60 90

выделение (%) 27 76 100

Затем на эти покрытые мини-таблетки наносят водную дисперсию акриловой смолы (Eudragit L30D). Она имеет следующий состав, г:

Eudragit L30D (30% водная дисперсия по весу) - 273

Тальк - 33

Триэтилцитрат - 8

Деионизированная вода - 286

(общее содержание твердых веществ 20 мас.%).

Мини-таблетки с двойным покрытием сушат воздухом при 50oC в течение примерно 30 мин и анализируют на USP приборе 2 (с мешалкой), используя следующую последовательность искусственных соков: 60 мин в 0,1 N HCl, 60 мин в буфере с pH 4,5 и затем в буфере с pH 6,8. Получают следующие результаты:

время (мин) 60 120 150 180 210

выделение (%) 2 10 38 85 100

Этот пример иллюстрирует рецепт лекарства, попадающего в тонкую кишку, где оно практически целиком выделяется при pH 6,8 за период от 1 до 1,5 ч.

Класс A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления -  патент 2493843 (27.09.2013)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков -  патент 2477995 (27.03.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способная задерживаться в желудке система, содержащая вещество на основе альгината -  патент 2468790 (10.12.2012)
дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением -  патент 2452472 (10.06.2012)
слоистые фармацевтические составы -  патент 2452471 (10.06.2012)
двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки -  патент 2445088 (20.03.2012)

Класс A61K9/54 содержащие разрозненные частицы в оболочках различной толщины или изготовленных из различных материалов

капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе глицина и способ ее получения -  патент 2457835 (10.08.2012)
способ изготовления капсул для определения кислотности желудочного сока -  патент 2414212 (20.03.2011)
способ стабилизации лекарственного средства против деменции -  патент 2401125 (10.10.2010)
композиция с контролируемым высвобождением -  патент 2336865 (27.10.2008)
новые композиции пролонгированного действия для перорального введения -  патент 2286766 (10.11.2006)
способ нанесения покрытий на частицы и частицы, полученные этим способом -  патент 2250764 (27.04.2005)
композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением -  патент 2236847 (27.09.2004)
способ получения микрокапсул, содержащих живые микроорганизмы -  патент 2220716 (10.01.2004)
таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления -  патент 2201217 (27.03.2003)
Наверх