способ ингибирования, таблетка и капсула

Формула изобретения

1. Способ ингибирования фоторазложения фармацевтически активного соединения путем введения средства, поглощающего свет, отличающийся тем, что в качестве фармацевтического активного соединения используют соединение формулы I



и его енольной формы или его фармацевтически приемлемой основной соли,

где X - H, Cl или F;

Y - H или Cl;

R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,

а в качестве средства, поглощающего свет, выбранный из группы, состоящей из желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, или упаковочный материал, эффективный в поглощении света.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что X - Cl, Y - H, R - тиенил.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R - 2-тиенил.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая основная соль представляет натриевую соль.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что X - F, Y - Cl, R - тиенил или 4-хлортиен-2-ил.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что представляет 4-хлортиен-2-ил.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что X представляет H, Y представляет Cl и R представляет бензил.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6.

9. Таблетка, содержащая фармацевтически активное соединение и средство, поглощающее свет, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, включающей в качестве средства, поглощающего свет краситель, выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40, красный пигмент N 3 в количестве достаточном для ингибирования фоторазложения фармацевтически активного соединения, а в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I



или его фармацевтически приемлемой основной соли,

где X - H, Cl или F;

Y - H или Cl;

R - бензил или тиенил каждый, необязательно замещенный Cl, или F.

10. Таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что покрытие содержит желтый краситель N 6.

11. Капсула, содержащая фармацевтически активное соединение и оболочку, включающую краситель, поглощающий свет, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I



или его фармацевтически приемлемую основную соль,

где X - H, Cl или F;

Y - H или Cl;

R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,

а в качестве красителя - выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40 и красный пигмент N 3 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

12. Капсула по п.11, отличающаяся тем, что указанная оболочка капсулы содержит желтый краситель N 6.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фоторазложению определенных 3-замещенных-2-оксиндол-1-карбоксамидов формулы

,

и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F.

Патент США 4569942 раскрывает некоторые 2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы

,

где

X представляет H, фтор, хлор, бром, (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, трифторметил, (C₁-C₄) алкилсульфинил, (C₁-C₄) алкилсульфонил, нитро, фенил, (C₂-C₄) алконоил, бензоил, теноил, (C₁-C₄) алканамидо, бензамидо или N, N - диалкильсульфамоил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в каждом из указанных алкилов, Y представляет H, фтор, хлор, бром. (C₁-C₄) алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄)алкилтио и трифторметил; R¹ представляет (C₁-C₆) алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, (C₄-C₇) циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, фенилалкил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в указанном алкиле, (замещенный фенил)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (замещенный фенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (тиофенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, нафтил, бицикло- 2.2.1 гептан-2-ил, бицикло 2.2.1 гепт-5-ен-2-ил или -(CH₂)_n-Q-R; равно 0, 1 или 2; 0 представленный радикал, полученный из фурана, тиофена, пиррола, пиразола, имидазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, пиридина, пиридина, пиразина, бензо[b] фурана, и бензо[b]тиофена; и R² представляет (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, бензил, фурил, тиенил, пиридил или

,

где

R³ и R⁴ каждый представляет H, фтор, хлор, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкокси или трифторметил. Указанный патент также раскрывает тот факт, что указанные 2-оксиндол-1-карбоксамиды являются ингибиторами циклооксигеназы и липогеназы, обладают анальгезирующей активностью у млекопитающих и являются пригодными при лечении болевых и смягчающих боль симптомов хронических нарушений, таких, как воспаление и боль, связанная с ревматоидными артритами и остеоартритами.

Патент США 4556672 раскрывает некоторые 3-ацил-замещенные-2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы

,

где

X, Y b R¹ имеют значения, как описано выше для соединений патента США 4569942.

Патент США 4861794 раскрывает применение соединений формулы

,

и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F, Y представляет H или C; и R представляет бензил или тиенил для ингибирования биосинтеза интерлейкина-1 (1L-1) и для лечения нарушений и дисфункций опосредованных 1L-1.

Данное изобретение относится к способу ингибирования фоторазложения соединения формулы 1;

,

и его енольной формы или его фармацевтически приемлемых солей; где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанного фоторазложения, возникающего от испускаемого света из источника света, которое включает введение средства, поглощающего свет между указанным соединением и указанным источником света.

В предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет краситель, выбранный из группы, состоящей из желтого N 6, красного N 40, красного N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3.

В другом предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6.

В другом варианте это изобретение относится к таблетке, содержащей фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы

,

или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанной таблетке, которая покрыта составом, содержащим достаточное количество желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

В предпочтительном варианте это изобретение включает таблетку с покрытием, где указанное покрытие содержит желтый краситель N 6 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

В другом предпочтительном варианте это изобретение включает капсулу, содержащую фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы

,

или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F; Y - H или Cl; и R - бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанную оболочку капсулы, содержащую количество желтого красителя, N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

,

и их енольные формы

,

и их фармацевтически приемлемые основные соли, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F; а их получение раскрывают в патентах США 4556672 и 5290802, которые вводятся здесь ссылкой. Было найдено, что эти соединения являются фоточувствительными и разлагаются под действием света. Это изобретение относится к способам предотвращения фоторазложения соединений формулы 1 и их енольных форм за счет ингибирования света при контактировании с указанными соединениями.

Термин "источник света", как он использован в пределах данного описания, обозначает солнечный свет или любой искусственный источник света, который продуцирует свет с длинами волн короче 600 нм Термин "средство, поглощающее свет" обозначает материалы, которые блокируют полностью или большую часть длин волн света, такие, как матовое стекло или металлы; или материалы, которые поглощают свет с длинами волн ниже 600 нм, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы или красители.

Средство, поглощающее свет, может быть использовано в упаковочных материалах, таких, как блистерные упаковки, саше и бутыли. Химические средства, поглощающие свет, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы, могут быть введены в упаковочный материал, включающий блистерные упаковки, саше или бутыли, или предпочтительно вводят в оболочку капсулы или в покрытие или таблетки. Химические средства, поглощающие свет, могут быть также смешаны непосредственно с активным ингредиентом до его таблетирования или введения в оболочку капсулы.

"Ингибирование фоторазложения" обозначают статистически значительное снижение в образовании индуцированных светом продуктов разложения, описанных ниже.

Способы ингибирования фоторазложения, описанные ниже, предпочтительно представляют здесь те способы, в которых используют соединение формулы I, приведенное выше, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил; те, где X представляет F; Y представляет Cl; и R представляет тиенил или 4-хлортиен-2-ил; те, где X представляет H; Y представляет Cl и R представляет бензил. Особенно предпочтительными являются способы, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет 2-тиенил. Соединения формулы 1 могут существовать в их енольной формы; все такие енольные формы и их соли рассматриваются в этом изобретении.

Как раскрыто в патентах США 4556672 и 5290802, соединения, защищенные этим изобретением, представляют кислые и основные формы солей. Все такие соли находятся в пределах объема изобретения и могут быть получены как описано в упомянутых патентах. Такие пригодные соли в пределах объема этого изобретения включают соли органического и неорганического типа и включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные с аммиаком, органическими аминами, гидроокисями щелочных металлов, карбонатами щелочных металлов, бикарбонатами щелочных металлов, гидридами щелочных металлов, алкоксидами щелочных металлов, гидроокисями щелочноземельных металлов, карбонатами щелочноземельных металлов, гидридами щелочноземельных металлов и алкоксидами щелочноземельных металлов. Характерные примеры оснований, которые образуют такие основные соли, включают аммиак, первичные амины, такие, как н-пропиламин, н-бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, п-толуидин, этанолами и глюкамин; вторичные амины, как диэтиламин, диэтаноламин, N-метилглюкамин, N-метиланилин, морфолин, пирролидин, пиперидин; третичные амины, такие, как триэтиламин, триэтаноламин, N,N-диметиланилин, N-этилпиперидин и N-метилформолин; гидроокиси такие, как гидроокись натрия; алкоксиды, такие, как этоксид натрия и метоксид калия; гидриды, такие, как гидрид кальция и гидрид натрия; и карбонаты, такие, как карбонат натрия калия и карбонат натрия. Предпочтительные соли представляют соли натрия, калия, аммония, этаноламина, диэтаноламина и триэтанолами. Особенно предпочтительными являются соли натрия. Соединения, к которыми применимо изобретение, включают сольваты, такие, как гемигидраты и моногидраты соединений, описанных выше.

Фотоиндуцированное разложение 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов имеет место главным образом при длинах волн света ниже 600 нм, продуцируя в качестве продуктов разложения в основном бензойную и тенойную кислоты и оксиндол-1-карбоксамид. Этого разложения можно избежать за счет предохранения от контактирования 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида со светом с длиной волны ниже 600 нм.

Было найдено, что красные и желтые красители эффективны при предотвращении контактирования со светом и связанного с этим фотоиндуцированного разложения 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида. Предпочтительными красителями являются FD & C красный N 40, FD & C красный N 3 и FD & C желтый N 6. FD & C желтый N 6 является особенно предпочтительным. Красители являются эффективными для предотвращения фотоиндуцированного разложения 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов. Предпочтительным способом является способ получения таблеток с покрытием.

Пленочные покрытия фармацевтических таблеток являются хорошо известными в этой области и описаны, например, в патентах США 4828841, 3981948 и 3802896. Пленочные материалы для покрытия, такие, как белый Opadry, Opadry 11, Surelease, Aguacout и Eudragit, которые являются пригодными для композиции с выбранными красителями, являются коммерчески доступными из Colorcon, West Point, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Phom Pharma соответственно.

Красители могут быть также введены с состав желатиновых капсул, которые затем наполняют оксиндолом. Технология приготовления капсул хорошо известна для специалистов в этой области. Капсулы, включающие выбранные красители, являются коммерчески доступными из Elanco Shinogi, Indianopolis, IN and Capsugel, Greenwood Sl. Известно введение затеняющих агентов и красителей в оболочки капсул [3].

Количество красителя в покрытии или оболочке капсулы не является критическим, за исключением того, что должно быть введено достаточное количество красителя для поглощения любого падающего света. Мы нашли, что 1,2 - 2,8 мг/таблетку желтого красителя N 6 предотвращает разложение, в то время как в оболочках капсул 0,28 - 0,5 мг/капсулу обеспечивает фотостабильность.

Типичный состав таблеток с покрытием этого изобретения может быть приготовлен следующим образом:

Компонент - мг/таблетку

Оксиндол-1-карбоксамид - 21,74

Klucel - 6,00

Лактоза, безводная - 122,26

Компонент - мг/таблетку

Ac-Di-Sol - 6,00

Avicel PH 102 - 40,00

Стеарат магния - 3,60

Лаурилсульфат натрия - 0,40

Общий вес (сердцевины) - 200,00

Белый Opadry (YS-5-7068)^a - 10,00

Дистиллированная вода -

Желтый N 6 пигмент (39% чистоты)^b - 1,15

Общий вес таблетки, покрытой пленкой - 211,15

^а Для партий, которые будут покрыты пленкой.

^b Для партии, которая будет содержать краситель.

Следующие примеры представлены для иллюстрации, но не ограничивают объема изобретения, которое определяется формулой изобретения.

Пример 1. Покрытые таблетки.

Сердцевину таблетки 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид (600 г) готовят, используя состав, описанный выше.

Оранжевый Opadry, содержащий желтый краситель N 6, полученный из Colorcon, West Point, PA (144 г) суспендируют в 816 мл воды. Состав для сердцевины таблетки перегружают в машину для покрытия Hi Coater HCT30 и выдерживают при 42^oC в то время, как подают суспензию Opadry.

Партию из двух покрытых и одной непокрытой таблеток 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамид (формулы 1, X=Cl, Y=H) нагревают до 30 и 50^oC и выдерживают в освещенном кабинете в течение 6 недель. Сердцевина таблеток была идентичной для всех трех партий. Покрытые таблетки отличались только количеством желтого красителя N 6 в пленке для покрытия. Интенсивность освещенности кабинета составляла 400 св на квадратный дюйм (св) в центре и 300 св по бокам кабинета, который поддерживали при комнатной температуре.

Внешний вид образцов, хранившихся при 30 и 50^oC, не отличался от внешнего вида образцов хранившихся при 5^oC. Отслаивания пленочного покрытия не наблюдали ни для каких таблеток. Были проведены следующие визуальные наблюдения на образцах, хранившихся в освещенном кабинете в течение 6 недель:

Партия 1 (сердцевина): - Небольшое потемнение, коричневые пятна (по сравнению с контролем при 5^oC)

Партия 2 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5^oC)

Партия 3 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5^oC)

Результаты ЖХ анализа для этих партий суммированы в приведенной таблице. Все образцы анализировали по три раза. Значение величин анализа для непокрытых таблеток были близки к предполагаемой величине 100 мг/г. Уровни тиофен-2-карбоновой кислоты, 6-хлор-1H-хиназолин-2,4-диона, тиофен-2-карбоновой кислоты, 1-карбамоил-5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-илового эфира, 6-хлор-2-гидрокси-хиназолин-4-карбоновой кислоты и неизвестного N 3 для непокрытых таблеток значительно увеличивались в освещенном кабинете (по сравнению с контролем при 5^oC). Значительного разложения не наблюдали для сердцевины таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50^oC.

Значительного разложения не наблюдали для покрытых таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50^oC, или в освещенном кабинете. Через 6 недель уровни разложения образцов в освещенном кабинете были приблизительно одинаковыми для обеих партий покрытых таблеток. Результаты приведенных испытаний показаны в таблице.

Пример 2. Капсулы

Состав на основе соединения формулы 1, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил, готовят из следующих компонентов:

Компонент - мг/единица

Натриевое соединение формулы 1 - 128,205

Лактоза, безводная - 159,795

Предварительно желированный крахмал - 112,500

Кроскормеллоза натрия - 9,000

Стеарат магния - 9,00

Приведенные выше ингредиенты смешивали и часть барабана уплотняли, затем вальцевали и повторно смешивали с оставшимися ингредиентами, замасливали и капсулировали в желатиновые капсулы, полученные из Capsygel, a division Warner-Lambert Company. Предпочтительный замасливатель представляет собой лаурилсульфат натрия. Капсулы содержали 0,2651% FD & C желтого красителя от общего сухого веса капсулы и 0,1768% в покрывающей части.

Было найдено, что капсулы, приготовленные таким образом, обеспечивают фотостабильность соединению формулы 1.