способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-n-метил-1h-индол- 5-метансульфонамида

Формула изобретения

1. Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-N-метил-1Н-индол-5- метансульфонамида формулы I



с использованием производного N-метил-1Н-индол -5-метансульфонамида в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного N-метил-1Н-индол- 5-метансульфонамида используют 2-карбокси-3-[2- (диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид формулы II



который декарбоксилируют в присутствии катализатора.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию декарбоксилирования соединения II проводят в присутствии растворителя или смеси органических растворителей, такого, как хинолин, или смесь хинолина и триэтиленгликольдиметилового эфира, или дифенилового эфира в присутствии хинолина в инертной атмосфере.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакцию декарбоксилирования соединения II проводят в присутствии 5 - 10 мол.% катализатора, такого, как медная пыль, окись меди (I), хлорид меди (I), хромит меди (II), пентафторфенилмедь или медная (II) соль соединения II, предпочтительно окись меди или медная пыль.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакцию декарбоксилирования соединения II проводят при 190 - 250^oС, предпочтительно примерно при 205^oС.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида, соответствующего формуле I:



который в форме приемлемых с физиологической точки зрения своих солей или сольватов используют при лечении и/или предотвращении мигрени.

В патенте ES-545810 предложен способ получения целевого продукта при помощи восстановления различных групп в позиции 3 индола, приводящего к образованию соответствующей диметиламиноэтильной группы.

В патенте ES-552047 предложен способ получения целевого продукта при помощи процедуры Фишера синтеза индола из соответствующего гидразона.

В патенте ES-557480 предложен способ получения целевого продукта при помощи замещения замещаемой группы диметиламином с тем, чтобы образовать диметиламиноэтильную группу в позиции 3 в кольце индола (или патент Великобритании N 2124120).

В патенте ES-557481 предложен способ получения целевого продукта при помощи взаимодействия метиламина с производным (моно)сульфокислоты с тем, чтобы образовывать N-метилметансульфонамидную группу в позиции 3 в кольце индола.

В патенте ES-55748 2 предложен способ получения целевого продукта при помощи метилирования метансульфонамидной группы в N-метилметансульфонамиде в позиции 5 в кольце индола и/или при помощи монометилирования метиламиноэтильной группы или диметилирования аминоэтильной группы в позиции 3 в индоле с тем, чтобы образовать соответствующую диметиламиноэтильную группу.

В патенте ES-557483 предложен способ получения целевого продукта при помощи дегидрогенизации соответствующим образом замещенного индола, чтобы получить соответствующий индол.

В патенте ES-523039 предложен тот же способ, что и в патенте ES-552047, получения класса производных индола, в котором содержится целевой продукт.

Хорошо известно, как осуществить декарбоксилирование 2-карбоксиндолов в водной кислой среде (J. Chem. Soc., с. 4589 (1956)) или в хинолине в присутствии различных медных катализаторов, например, пентафторфенила меди (J. Amer. Chem. Soc, т. 92, с. 3187 (1970)).

В предлагаемом изобретении предложен новый способ получения 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-IH-индол-5-метансульфонамида, который содержит декарбоксилирование 2-карбокси-3-[2-(диметиламимно)этил]-N-метил-IH-индол-5- метансульфонамида формулы (II):



в присутствии соответствующего растворителя и подходящего катализатора в инертной атмосфере и при температуре 190 - 250^oC.

Соединение II может быть получено при помощи взаимодействия 2-карбоалкокси-3-(2-толилсульфонилэтил)-N-метил-IH-индол-5- метансульфонамидов с диметиламином с последующим омылением 2- карбоксиалкоксигруппы.

Декарбоксилирование 2-карбоксииндола II может быть осуществлено в хинолине в качестве единственного растворителя или в смеси его с органическими растворителями такими, как триэтиленгликоль диметиловый простой эфир, дифениловый простой эфир и т.д. в потоке сухого азота.

Реакцию осуществляют в присутствии соответствующего катализатора такого, как медная пыль, окись одновалентной меди, хлорид одновалентной меди, хромит двухвалентной меди, пентафторфенил меди или соль двухвалентной меди соединения II, используемых в отношении 5 - 10 мол.% относительно соединения II.

Реакцию можно осуществлять при температуре 190 - 250^oC, в предпочтительном варианте при температуре примерно 205^oC.

Целевой продукт изолировали при помощи известных приемов и очищали при помощи рекристаллизации.

Пример 1. Декарбоксилирование с хинолином и окисью одновалентной меди.

2 г (6 мМ) 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)-этил] -N-метил-IH-индол-5- метансульфонамида растворяли в 20 мл сухого хинолина. После добавления 40 мл (0,3 мМ) окиси одновалентной меди перемешиваемую суспензию нагревали до 250^oC в потоке сухого азота. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре до тех пор, пока CO₂ уже не выделяется (30 - 40 мин). Смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и затем фильтровали через декалит. Фильтрат концентрировали при помощи отгонки растворителя под вакуумом, при этом получали остаток, который суспендировали в 40 мл дихлорметана, а затем фильтровали. Новый фильтрат промывали три раза 15 мл 10%-ного водного раствора аммиака (каждый раз), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Полученный твердый остаток промывали 20 мл гексана и сушили при температуре 40^oC, при этом получали 1,4 г (80%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем подвергали очистке при помощи рекристаллизации из изопропанола.

Температура т.пл. 170 - 171^oC.

ИК (KBr), см^-1: 3360, 3040, 2779, 1485, 1315, 1152, 1124, 1092, 826, 801, 628, 533, 513.

ЯМР (CDCl₃), долей на миллион: 2,31 (синглет, 6H, N(CH₃)₂), 2,61 (синглет, 3H, CH₃-NH), 2,60-2,90 (мультиплет, 4H, CH₂-CH₂-N), 2,80 (широкий синглет, 1H, NH-SO₂), 4,25 (синглет, 2H, SO₂-CH₂), 7,00-7,50 (сложный синглет, 4H, протоны ароматические), 9,50 (широкий синглет, 1H, NH индола).

Анализ: C₁₄H₂₁N₃O₂S (Молекулярная масса 295,40).

Рассчитано, %: C 56,92, H 7,17, N 14,22, S 10,38

Найдено, %: C 56,88, H 7,20, N 14,19, S 10,80.

Пример 2. Декарбоксилирование с хинолином/дифениловым простым эфиром и медной пылью.

2 г (6 мМ) 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)-этил] -N-метил-IH-индол-5- метансульфонамида суспендировали в 20 мл дифенилового простого эфира, предварительно нагретого до 50^oC. Затем добавляли 1,4 мл (12 мМ) хинолина и 40 мг (0,6 мМ) медной пыли и перемешиваемый раствор нагревали до 205^oC в потоке сухого азота. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре до тех пор, пока не прекращается выделение CO₂ (1 ч). После охлаждения до 50^oC реакционную смесь фильтровали через декалит. Фильтрат концентрировали при помощи отгонки растворителя под вакуумом, при этом получали остаток, который суспендировали в 40 мл дихлорметана, а затем фильтровали. Новый фильтрат промывали три раза 15 мл 10%-ного водного раствора аммиака (каждый раз), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Полученный твердый остаток промывали 20 мл гексана и сушили при температуре 40^oC, при этом получали 1,2 г (69%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества, а затем подвергали очистке при помощи рекристаллизации из изопропанола. Физические и спектроскопические константы этого продукта находятся в согласии с такими же константами продукта, полученного в примере I.

Пример 3. Сукцинат 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-IH-индол-5-метансульфонамида.

2,95 г (10 мМ) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-IH-индол-5-метансульфонамида и 1,18 г (10 мМ) янтарной кислоты перемешивали в 15 мл дистиллированной воды в течение 10 мин до тех пор, пока не будет получено полное растворение. Сукцинатную соль выделяли при помощи удаления воды при помощи известных приемов, таких как отгонка под вакуумом, сушка замораживанием, сушка распылением и т.д.

Продукт можно подвергнуть очистке при помощи рекристаллизации из этанола.

Температура т.пл. 164 - 154^oC.

ИК (KBr), см^-1: 3265, 3120, 1574, 1307, 1154, 1122, 821, 644, 528.

ЯМР (DMCO-d₆), полей на миллион: 2,36 (синглет, 4H, CH₂-COOH), 2,40 (синглет, 6H, N(CH₃)₂), 2,55 (синглет, 3H, CH₃-NH), 2,65-3,00 (мультиплет, 4H, CH₂-CH₂-N), 4,35 (синглет, 2H, CH₂-SO₂), 6,85 (широкий синглет, 3H, NH-DSO₂ и COOH), 7,00-7,60 (сложный синглет, 4H, ароматические протоны), 11,80 (широкий синглет, 1H, NH индола).

Анализ: C₁₄H₂₁N₃O₂S C₄H₆O₄(молекулярная масса: 413, 29)

Рассчитано, %: C 52,29, H 6,58, N 10,16, S 7,75

Найдено, %: C 52,32, H 6,55, N 10,20 S 7,710