способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении

Формула изобретения

Способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении, включающий биохимическое исследование биологической жидкости, отличающийся тем, что, с целью рациональной коррекции лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных, в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина А, вычисляют соотношение первого показателя к второму и при цифровом значении этого полученного показателя меньше единицы прогнозируют осложнения с патогенетическим обоснованием коррекции лечения, а при значении показателя равном или больше единицы прогнозируют отсутствие осложнений.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лучевой и химиотерапии онкологических больных разных локализаций на этапах лечения.

Известен способ выявления степени интоксикации у больных со злокачественными гиперпластическими процессами гинеталий по изменению в сыворотке крови уровня молекул средней массы (см. Николаенкова В.А., Аленина Т.В., Стерлягова Л.И. Уровень молекул средней массы в сыворотке крови у больных с гиперпластическими процессами в эндотермии, доброкачественными и злокачественными опухолями яичников. Акушерство и гинекология, 1991, N 10, с. 56-58).

Однако известный способ не обеспечивает возможности прогнозирования развития таких тяжелых осложнений в процессе химио-лучевого лечения как глубокая лейкопения ранние лучевые циститы и ректиты.

Известен способ определения токсического влияния любого противоопухолевого лечения, в том числе и лучевого по традиционным анализам крови и мочи (см. Справочник "Лабораторные методы диагностики", Москва, 1987 г.). При исследовании крови анализируют показатели общего и абсолютного числа Z и процентное и абсолютное (%) содержание лимфоцитов. Снижение этих показателей соответственно ниже 3000Z и 13% содержания лимфоцитов является препятствием к проведению специалистом химиотерапевтического и лучевого лечения. При исследовании мочи по числу Z, белка и др. показателей, судят о патологии почек - лучевой цистит, пиелонефрит и т.д.

Однако указанные способы диагностики (анализы крови и мочи) являются источником информации об уже развившемся патологическом процессе в организме или следствие противоопухолевого химио- и лучевого лечения. Предотвратить этот процесс уже нельзя, требуется консервативная терапия.

Целью изобретения является рациональная коррекция лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных.

Поставленная цель достигается тем, что проводят биохимическое исследование, в эритроцитах и плазме крови, определяют уровень витамина A, вычисляют соотношение первого показателя ко второму и при цифровом значении этого полученного показателя меньше единицы прогнозируют осложнения с последующей коррекцией лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений и продолжение специального противоопухолевого лечения.

Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины, в области противоопухолевого химио- и лучевого лечения онкологических больных путем своевременного прогнозирования осложнений.

Известные в медицинской литературе способы выявления интоксикации при противоопухолевых способах лечения, выявление токсических проявлений, связанных с развитием патологического процесса или являющихся результатом лучевого или химиотерапевтического лечения, только констатируют факты токсических проявлений, в виде различного рода осложнений (циститы, ректиты, лейкопении и т.д.), но не являются прогностическими. Новизна изобретения в биохимическом исследовании, заключающемся в том, что в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина A, вычисляют соотношение первого показателя ко второму и при цифровом значении этого показателя меньше единицы, прогнозируют осложнения с последующей коррекцией лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-онколога, явным образом не следует из уровня развития медицины в области лечения онкологических больных.

Исследования уровня витамина A в эритроцитах и плазме крови и использование этого фактора как прогностического показателя не может быть очевидным и следовать из уровня развития медицины, так как неизвестно ни в мировой, ни Российской (СНГ) медицинской литературе.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть использовано в здравоохранении, в частности при лечении онкологических больных с различными локализациями рака, противоопухолевыми средствами и лучевой терапии.

Способ осуществляется следующим образом.

Кровь у больного в количестве 3 мл забирают натощак из локтевой вены в пробирку, содержащую 3 капли гепарина. Пробирку центрифугируют в течение 15 мин при 3000 об/мин. Отбирают для исследования плазму, а эритроциты промывают физиологическим раствором с последующим центрифугированием. Затем в плазме и эритроцитах крови определяют содержание витамина A по методу Черняускене Р. Ч. и др. (1984) в среде, содержащей 1 мл C₂H₅OH и 5 мл н-гексана. После 40 мин встряхивания пробы центрифугируют 10 мин при 1500 об/мин. Для спектрофлуориметрирования берут четко отделившийся гексановый слой (3 мл). Флуориметрирование витамина A проводят при длине волны возбуждения 335 нм и флуоресценции 460 нм. Ширина щели 16 нм.

Расчет производят по формуле:



где

Ф_{образца} и Ф_{стандарта} - интенсивность флуоресценции образца эритроцитов или плазмы и стандарта после вычитания контроля;

C_{образца} и C_{стандарта} - концентрация вещества в плазме крови или эритроцитах и стандартном растворе.

Затем вычисляют величину коэффициента: K = C_{эритроцитов}/C_плазмы, где C_{эритроцитов} - содержание витамина A в эритроцитах крови; C_плазмы - содержание витамина A в плазме крови.

Предлагаемый способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении был апробирован при лечении 80 больных с гистологически верифицированным раком шейки матки T_зN_xM_o, подвергавшихся сочетанному лучевому лечению (41 человек), с традиционным чередованием доз от внутриполостного и наружного облучения, в дополнение к которому по показаниям у 39 женщин проводилась эндолимфатическая полихимотерапия (ЭПХТ), для чего периферические лимфопути нижних конечностей дважды (или 1 раз) с интервалом в 7-10 дней вводились половинные дозы смесей цитостатиков (по 25 мг метотрексаты и по 100 мг ТИО-ТЭФа).

На этапах проведения любого вида противоопухолевого воздействия, а именно 1 раз в неделю делались общепринятые общие анализы крови (ОАК), общие анализы мочи (ОАМ), контролировалось вышеуказанное соотношение уровня витамина A в плазме и эритроцитах, параллельно, один раз в неделю, анализировались субъективные и объективные жалобы больных общетоксического характера, изменений со стороны функции мочеиспускания и кишечника.

43 больных из 80 составили контрольную группу, в которой указанные выше сопоставления взаимосвязи общеклинических лабораторных данных, жалоб и соотношения содержания витамина A в плазме и эритроцитах (K) проводились ретроспективно.

37 женщин из 80 лечение по идентичной с контрольной группой методики осуществлялось с учетом показателя K и проводилась необходимая его коррекция.

Установлено, что у подавляющего числа больных обеих групп 45 из 80 (56,2%) исходный уровень коэффициента колебался в значениях 2,5-3,0, т.е. в 3 раза выше стандартной нормы. У 26 из 80 (32,5%) до лечения рассчитанный K был равен 0,1-0,3, т.е. значительно ниже нормы для здоровых лиц. У 9 из 80 (11,2%) значение K были исходно выше 5.

12 из 43 (27,9%) больных ретроспективной группы закончили лечение без каких бы то ни было признаков первичных реакций и осложнений в процессе лечения, это были больные с исходным высоким значением K, который постепенно и достаточно плавно снижался до уровня нормальных, принятых за 1 к концу 10-12 недели от начала лечения. Показатели K корректировались с данными ОАК, ОАМ и жалобами больных.

Из 31 больной 1 группы с осложнениями: лейкопения с падением уровня лейкоцитов ниже 3,010³ и лимфопения ниже 13 имела место у 19 (61,2%) при этом 14 из этих 19 (73,6%) имели исходно низкий K до начала терапии на фоне показателей ОАК, соответствующих традиционным для этой категории больных, но через 1-2 недели от начала лечения (лучи или цитостатики) возникла лейкопения, что заставило прекратить лечение и проводить массивную гемастимулирующую терапию, в том числе с трансфузиями эритро- и лейкоцитарной массы, кортикостероидных препаратов и др.

Нужно отметить, что периодически показатели периферической крови у этих больных благодаря проводимой указанной выше консервативной терапии достигали допустимых для продолжения специального лечения уровней. Но при сохранении значения K ниже 1 снова снижались до предельных значений, срывая ритм лечения на 14-30 дней. У 5 больных из 19 падение исследуемого K ниже 1 произошло через 2-3 недели от начала противоопухолевого лечения, а верифицированные признаки лейкопении, требовавшие перерывы в лечении, обнаружены на 5-6 недель. У 2 из 12 в эти же сроки отмечено падение значения K ниже нормы, однако данные ОАК сохранялись вполне благоприятными.

Из 31 больной с осложнениями явления цистита, подтвержденные данными АОМ и жалобами больных, имели место у 5 человек (16,1%). Ранние реакции слизистой прямой кишки возникли у 9 (29%). У 2-х больных имелось сочетание явлений: ректиты, циститы и лейкопении. Лечение ранних лучевых реакций, возникающих обычно в сроки 4-5 недель проводилось общепринятым способом: прекращение специального лечения, инстилляции регенерирующих препаратов, микроклизмы и т.д.

Снижение K при этом аналогично как и при возникновении лейкопении по срокам и глубине предшествовало развитию клинических проявлений цистита у 4 из 5 больных, ректиты у 7 из 9.

Таким образом, прогностическое (положительное или отрицательное) значение данных K в отношении лейкопений имело место в целом у 41 из 43 больных - 95,3%. Проведение по такому же принципу сопоставления анализа изменений уровня K в отношении возникновения ранних лучевых реакций в виде цистита и ректита показало достоверность способа на уровне 80%.

Исходя из ретроспективных данных мы предполагали появление осложнений у 22-23 больных второй группы (60-62%). Во второй группе прогностическое значение K строго учитывалось. 12-ти больным, имевших исходно низкий уровень K, начало противоопухолевого лечения даже при удовлетворительных показателях крови откладывалось. Назначался препарат аевит по 1 капсуле 3 раза в день, или раствор ретинола ацетата в масле (по 8 капель 3 раза в день на кусочке черного хлеба, пангексавит по 1 драже 3 раза в день, диета, обогащенная содержанием витамина A: морковь, салат, петрушка, черный хлеб, печень трески, мясо, окунь, мясо трески, сливочное масло, яйца, черная икра, черная смородина и т.д.

Исследования показали, что в силу способности витамина A транспортироваться плазмой, легко встраиваться в мембрану клеток, процесса гипостабилизации мембран ("текучесть" мембран) разрешались, что проявилось относительно лабильностью K, значение которого в достаточно короткие сроки приходило к нормализации. У 5 из 12 (41,6%) больных в течение 7 дней показатели K улучшались в 2-2,5 раза. И эта тенденция оказалась достаточно прочной. У остальных 7 человек на заметное улучшение показателей K потребовалось 10 дней, приводя K к нормальным значениям, равным 1.

При этом в процессе специального противоопухолевого лечения на 4 недели от его начала необходимо было повторить витаминную корректировку, поскольку было обнаружено некоторое снижение K при благоприятных показателях крови. Из всей II группы больных нерезко выраженная лейкопения (Z - 2,810³) и лимфопения (N-24) была верифицирована у 2-х человек (5,4%). Это были женщины, в плане лечения которым проводилась ЭПХТ. Показатели K после первого введения цитостатиков, по-видимому, в силу депонирующего эффекта лимфатического бассейна остались на уровне исходных показателей, равных 1,5-1,8. Изменение показателей периферической крови произошло одновременно со снижением K до 0,7. Лейкопения носила нестойкий характер и перерыв в лечении составил 4 дня.

В угрожаемую по возникновению осложнений больных второй группы (23 человека) вошли больные с исходно низкими показателями крови на уровне числа лейкоцитов - 3,610⁹ - 4,210⁹; значениями K на уровне 0,8-0,9. Этим больным в первые 3 недели от начала лечения также проводилось профилактическое применение витамина A-содержащих препаратов. Все остальные больные прошли противоопухолевое лечение без осложнений.

У 2-х больных, в плане лечения которым проводилась ЭПХТ, второе введением смеси цитостатиков в лимфопути было отменено, поскольку умеренная лейкопения (3,910⁹) сопровождалась значительным снижением уровня K до 0,5 с исходного значения 2,4. Эти больные прошли весь курс лечения без осложнений.

В сроки 4-8 недель, как правило, проявляются ранние лучевые реакции в виде лучевых циститов и лучевых ректитов. Также как и в ретроспективной группе у 10 больных из 37 было отмечено падение K в эти сроки. Профилактические инстилляции в мочевой пузырь и профилактические микроклизмы препараты олкол, каратолин или добавление масляного раствора витамина A в традиционные лечебные смеси предотвратило клиническую картину этих осложнений, лучевые циститы имели место у 1 из 37 (3,7%), лучевые ректиты у 3 из 37 - 8,1%.

Технический результат от использования "Способа прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении" заключается в том, что прогнозирование осложнений позволяет контролировать эффективность проведения лечения, корректировать план и тактику лечения больного на этапах динамического наблюдения, предложить наиболее рационально вариант лечения, обеспечивающий клиническое выздоровление, 2-х летнюю выживаемость в 60,4%. Прогнозирование отсутствия осложнений освобождает больного от неэффективного воздействия лекарственными средствами, облучения, экономит затраты на лечение онкологических больных.