средство для лечения болезни альцгеймера

Формула изобретения

Применение препарата "Димебон" - дигидрохлорида 2,8-диметил-5-[2- (6-метилпиридил-3-) этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-b]индола



в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и более конкретно к использованию соединений из ряда гидрированных пиридо /4,3-b/ индолов для лечения нейродегенеративных заболеваний и особенно болезни Альцгеймера в связи с обнаружением новых свойств, присущих данным соединениям.

Болезнь Альцгеймера в настоящее время является одним из самых тяжелых и распространенных нейтродегенеративных заболеваний.

Наиболее традиционным подходом к лечению данного заболевания является компенсаторная терапия, основанная на компенсации функций холинэргической системы, пониженных при болезни Альцгеймера. Одним из терапевтических средств, используемых при данном способе лечения, является препарат гидрохлорид такрина (далее называемый "такрин"), представляющий собой гидрохлорид 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-акридина формулы A₁:



Механизм действия данного препарата заключается в ингибировании холинэстеразы (Volger B.W. Alternatives in the treatment of memory loss in patient with Alzheimer"s disease. Clinical Pharmacy, 1991 June, 10(6):447-56). По холинэстеразо-ингибирующей активности такрин является аналогом известного в мире препарата физостигмина и представляет собой традиционное антихолинэстеразное средство. Однако лечение такрином не всегда эффективно, и, кроме того, такрин имеет тенденцию вызвать нежелательные побочные эффекты.

Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера (БА), хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга, связан с иксайто-токсическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research. Ed. by M.R.Szewczak & N.J.Huib. Alan R.Liss, inc. New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor. Eds.Watkins & Collingridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболитических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (Mattson, Neuron, 1990, v.2, p.105; Mill S, Kater, Neuron, 1990, v.2, p.149; Saitch et.al., Lab Suvest., 1991, v.64, p.596).

В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Нейротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид - бета-амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (Prelli et al., J.Neurochem., 1988, v.51, p. 648; Yankner et al., Science. 1990, v.250, p.279). Как показали исследования последних лет, бета-амилоид существенно усиливает иксайто-токсическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res. , 1990, v.533, p.315; Nattson et al., J.Neurosci, 1992, v.12, p. 376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становится в условиях развивающегося бета-амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель.

В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия ВАК, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия, в том числе препаратов, препятствующих развитию БА и полезных для лечения таких заболеваний, как БА (Maragos W.F. et al., Trends Neurosci., 1987, N 10, p.65).

Известным антагонистом NMDA-рецепторов является 2-амино-5-фосфоновалерионовая кислота (AP5) (Evans et al., Brit.J.Pharma col., 1982, v.75, p.65). Основным недостатком соединения AP5 является побочный нейротоксический эффект (нарушение координации движений, седативное действие), проявляющийся в дозах, в которых оно оказывает свое анти-NMDA действие (Ед₅₀=190 мг/кг) (Григорьев и др. Хим.-фарм.ж., 1988, N 3, с.275-277).

В настоящее время проводится интенсивный поиск и испытание препаратов с анти-NMDA свойствами для лечения указанной болезни. Однако в клинической практике такие препараты пока практически отсутствуют.

Целью изобретения является предоставление соединений, которые обладали бы высокой анти-NMDA активностью и не вызывали бы побочных и токсичных эффектов.

В качестве одного из направлений поиска подобных препаратов избрано обнаружение новых неожиданных (в данном случае анти-NMDA) свойств у известных химических соединений, которые не вытекают из химической структуры соединений.

Были проведены обширные исследования ряда известных соединений, представляющих производные тетра- и гексагидро-1H-пиридо/4,3-b/индола и проявляющих широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо /4,3-b/индолов были обнаружены следующие виды активности: антигистаминная (OS-DE N 1813229 от 6 декабря 1968, N 1952800 от 20 октября 1969), центральнодепрессантная, противовоспалительная (USP N 3718657 от 13 декабря 1970), нейролептическая (Herbert C.A., Plattner S.S., Wehch W.N., Mol. Pharm. , 1980, v. 17, N 1, p.38-42) и другие. Производные 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо/4,3-b/индола проявляют психотропную Welch W.H., Herbert C. A. , Weissman A., Koe K.B., J.Med.Chem., 1986, vol.29, N 10, p. 2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие виды активности.

На основе производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо [4,3-b]индола выпускается несколько лекарственных препаратов: диазолин (mebhydroline), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин, гевотролин. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- пиридо/4,3-b/индол) дигидрохлорид (Клюев М. А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР.-М.: Медицина, 1991, стр.512) и димебон (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/3,4-b/индола) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд.-М.: Медицина, 1993, с.383), а также его близкий аналог дорастин (2-метил-8-хлор-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-пиридо/4,3-b/индол) дигидрохлорид (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names 1961-1988, current U. S. Pharmacopeia and National Formular for Drygs, and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition, p.196) известны как антигистаминные препараты: карбидин (дикарбин) (дигидрохлорид цис()-2,8-диметил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо/4,3- b/индола) является отечественным нейролептиком с антидепрессантным эффектом (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. /Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, с. 234 - 237), а его (-)-изомер, стобадин, известен как антиаритмическое средство (Kitlova M., Gibela P., Drimal J., Bratisl. Lek. Listy, 1985, V. 84, N 5, p. 542 - 546); гевотролин (дигидрохлорид 8-фтор-2-(3-3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо/4,3-b/индола) является антипсихотическим и анксиолитическим средством (Abou-Gharbi M., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee T.H., J.Med.Chem., 1987, v.30, p. 1818 - 1823).

Однако антагонистов NMDA-рецепторов в ряду производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо/4,3-b/индола до сих пор не обнаружено.

Было найдено, что такими свойствами обладают производные гидрированных пиридо[4,3-b] индолов. В частности, найдено, что ряд известных производных гидрированных пиридо/3,4-b/индолов обладает свойствами антагонистов NMDA, что делает их полезными для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Альцгеймера.

Указанные соединения могут быть представлены общей формулой (I):



в которой R₁ представляет Me, Et или PhCH₂;

R₂ представляет H, PhCH₂ или 6-Me-3-Py-(CH₂)₂-;

R₃ представляет H, Me или Br;

сплошная линия и сопровождающая ее пунктирная линия представляют одинарную или двойную связь;

при условии, что:

a) когда сплошная и пунктирная линии обозначают одинарную связь, тогда R₁ = R₃ = Me; R₂ = H и соединение находится в форме () цис-изомера; или

b) когда сплошная и пунктирная линии обозначают двойную связь, тогда

I) R₁ = Et или PhCH₂, R₂ = R₃ = H,

II) R₁ = R₃ + Me, R₂ = PhCH₂,

III) R₁ = Me, R₂ = 6-Me-3-Py-(CH₂)₂-, R₃ = H,

IV) R₁ = R₃ = Me, R₂ = 6-Me-3-Py-(CH₂)-,

V) R₁ = Me, R₂ = H, R₃ = H или Me,

VI) R₁ = Me, R₂ = H, R₃ = Br,

и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и кватернизованные производные.

Все указанные выше соединения являются известными из литературы и включают следующие конкретные соединения:

1. 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол;

2. 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его метилиодид;

3. цис () 2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H- пиридо/4,3-b/индол и его дигидрохлорид;

4. 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его гидрохлорид;

5. 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол;

6. 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол;

7. 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его гидрохлорид;

8. 2-метил-5-/2-(6-метил-3-пиридил)этил/-2,3,4,5- тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его моногидрат сесквисульфата;

9. 2,8-диметил-5-/2-(6-метил-3-пиридил)этил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо /4,3-b/индол и его дигидрохлорид.

В публикациях U. Horlein, Chem. Ber., 1954, Bd. 87, hft. 4, 463 - 472 описывается синтез соединения 1. Получение соединений 2, 4 и 5, а также сведения о том, что они обладают свойствами антагонистов серотонина, описываются, например, C.J.Cattanach, A.Cohen & B/H/Brown in J. Chem.Soc. (ser.C), 1968, 1235-1243. М.А. Юровская, И.Л.Родионов в "Химии гетероциклических соединений", 1981, N 8, стр. 1072 - 1078 описывают получение метилиодида соединения 2. О получении и нейролептических свойствах соединения 3 известно, например, из публикации: Яхонтов Л.Н. и Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. /Под ред. А.Г.Натрадзе. -М.: Медицина, 1983, стр. 234 - 237. Синтез соединения 6 описывается, в частности, в статье N.P.Buu-Hoi, O.Roussel, P.Jacquignon, J.Chem.Soc., 1964, N 2, стр. 708 - 711. Н.Ф.Кучерова и Н.К.Кочетков в "Общей химии", 1956, т. 26, стр. 3149 - 3154 описывают синтез соединения 7, а о получении соединений 8 и 9 известно, например, из статьи А.Н.Кост, М.А.Юровской, Т.В.Мельниковой в "Химии гетероциклических соединений", 1973, N 2, стр. 207 - 212.

Тот факт, что соединения формулы (I) проявляют анти-NMDA активность, подтверждается результатами проведенного биологического эксперимента.

Эксперимент проводился на белых беспородных мышах-самцах весом 20 - 24 г. Исследуемое вещество в виде раствора в 0,2 мл 5% водного диметилсульфоксида вводилось внутрибрюшинно за 40 мин до введения NMDA внутрь бокового желудочка мозга. Мышей заранее готовили для проведения эксперимента: под эфирным наркозом удалялся кожный лоскут на голове и в черепе тонким сверлом делали отверстие. NMDA вводили в дозе 0,1 мкг в объеме 1,4 мкл с помощью микрошприца. Глубина погружения иголки микрошприца составляла 2,5 мм. После операции рану обрабатывали 2% раствором новокаина. После выхода из наркоза мыши не показывали признаков боли или беспокойства. Точность попадания NMDA контролировали путем введения метиленового синего. Через 2 - 4 ч после операции мышей использовали для проведения фармакологического эксперимента.

В качестве контроля использовались животные, получавшие физраствор. В контрольной группе введение NMDA в боковой желудочек в дозе 0,1 мкг на мышь вызывало бег, прыжки, судороги, а затем гибель животного. В экспериментальных группах предварительное введение исследуемых веществ предупреждало развитие судорог и гибель животных.

Каждая доза вещества испытывалась на группе из 6 - 8 животных. Величину ED₅₀ (доза вещества, предупреждающая развитие судорог и гибель 50% животных) определяли методом пробит-анализа (Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. - Pharmacol exp. therep., 1949, v. 96, p. 99 - 114.

Для сравнения испытывался также ближайший аналог по медицинскому назначению - препарат такрин и известное соединение AP-5, проявляющее анти-NMDA активность.

Результаты проведенных испытаний приведены в таюл. 1.

Из данных табл. 1 видно, что предлагаемые для применения в соответствии с изобретением соединения обладают анти-NMDA активностью, выраженной в виде ED₅₀, в диапазоне 16-45 мг/кг при внутрибрюшинном введении, т.е. в фармакологически приемлемом диапазоне, и при этом в исследуемых дозах не проявляют заметного нейротоксического эффекта.

Таким образом, обнаруженные у соединений формулы (I) ярко выраженные свойства антагонистов NMDA позволили сделать вывод о потенциальной полезности их при лечении нейродегенеративных заболеваний, и в частности болезни Альцеймера.

Препарат димебон (соединение N 10), который применяется в медицине в качестве противоаллергического средства (авт. свид. N 1138164, кл. A 61 K 31/475, C 07 D 209/52, 1985), был также клинически испытан в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера. Препарат карбидин (соединение N 4) для предварительных клинических испытаний менее пригоден из-за своего явного психотропного эффекта, способного маскировать некоторые проявления положительных результатов лечения. Димебон является нетоксичным и не обнаруживает каких-либо отрицательных побочных воздействий.

Испытания проводились под непосредственным наблюдением Е.Е. Букатиной и И.В.Григорьевой на 14 пациентах, выразивших согласие принять участие в испытаниях, 13 из которых проживали в интернате для престарелых общего типа и одна пациентка - в семье.

Данные о пациентах (возраст, пол, место наблюдения и длительность заболевания) представлены в табл. 2.

Диагноз болезни Альцгеймера ставился на основании критериев 1Cd-10, NINCDS ADRDA. О наличии и развитии заболевания у 7 больных имеются сведения от их ближайших родственников. Шестеро больных (наблюдения 1, 2, 3, 7, 9, 12), проживающие в интернате, не имели родственников или других лиц, которые могли бы дать сведения о времени появления первых признаков и о характере течения болезни. Однако из медицинских карт этих пациентов следует, что уже при первом осмотре врачи отмечали отчетливые нарушения памяти, которые в дальнейшем продолжали нарастать. Каких-либо резких изменений состояния пациентов за время пребывания в интернате не было обнаружено и не зарегистрировано в имеющихся в медицинской документации заключениях врачей поликлиник, где больные наблюдались до поступления в интернат. Сказанное, так же как и клинические особенности деменции, позволило предложить болезнь Альцгеймера, которая началась до поступления в интернат. У одной больной (наблюдение 10) прогрессирующее снижение памяти было отмечено в интернате почти через 2 года после поступления.

К моменту исследования во всех случаях обнаруживалась деменция, имеющая различную глубину - от начальных до выраженных проявлений. Клинический диагноз подтверждался с помощью компьютерной томографии (КТ) мозга.

Димебон в виде таблеток (имеющих состав, мг: димебон - 10, лактоза - 30, тальк - 5 и стеарат магния - 0,5) назначался внутрь по 0,02 г три раза в день. Больные, проживающие в интернате, получали димебон в течение 58 дней. Больная (наблюдение 14), наблюдавшаяся амбулаторно, продолжала принимать препарат в течение месяца после окончания испытания.

До начала лечения димебоном и спустя 4 и 8 недель после лечения больные обследовались по шкале Hasegawa и шкале авторов ("Социальная и клиническая психиатрия", 1992, N 4, стр. 29-37), которая включает следующие пункты:

1) ориентировка в месте, времени, ближайшем окружении, собственной личности;

2) ориентировка в пространстве;

3) память на прошлое;

4) память на настоящее;

5) "жизнь в прошлом";

6) а) артикуляция, b) трудность нахождения слова, искажение слов; c) называние предметов; d) выполнение инструкций;

7) концентрация (внимания);

8) аффективная сфера - а) повышенное настроение, b) пониженное настроение;

8) бред;

10) слуховые галлюцинации;

11) зрительные галлюцинации;

12) сенильная или сенильноподобная спутанность (когда двигательное беспокойство сопровождается оживлением прошлого опыта);

13) раздражительность;

14) беспокойство;

15) астения;

16) головные боли;

17) головокружение;

18) слезливость;

19) спонтанная активность;

20) элементарное самообслуживание;

21) контроль сфинктеров.

По шкале Hasegawa оценка 0 баллов означает наихудший результат, по шкале авторов, напротив, 0 означает отсутствие симптома, 4 - его наибольшую выраженность. Если при обследовании по шкале авторов степень нарушения какой-либо функции оказывалась между двумя оценочными показателями, оценка носила промежуточный характер: например, 0,5, 1,5 и т.п. До начала терапии больные обследовались по шкале авторов двумя клиницистами независимо друг от друга. На фоне терапии обследование проводилось по обеим шкалам одним из клиницистов. Оценки по всем пунктам шкалы при всех тестированиях и их изменения на фоне приема димебона см. в табл. 18-36.

По шкале авторов степень нарушения когнитивных функций определялась суммой оценок по первым пяти пунктам шкалы, отражающим состояние памяти, ориентировки, связи с реальностью. Нарушение речи рассматривалось отдельно и определялось суммой оценок по пунктам 6b-6d. Нарушений артикуляции (пункт 6a) в соответствии с особенностями нарушений речевых функций при болезни Альцгеймера не отмечалось ни в одном случае.

Анализировались как абсолютные оценки изучаемых показателей (оценка до начала лечения представляет собой среднее оценок двух обследований), так и их изменения в процессе терапии. При этом учитывались только те изменения, которые выходили за рамки оценок, полученных при двукратном обследовании до начала терапии.

Результаты тестирования отражают состояние пациентов на момент обследования. Статистическая обработка проводилась с помощью Т-теста Стьюдента и "Фи" критерия Фишера.

Результаты

1. Обследование по шкале Hasegawa.

Результаты, полученные при обследовании пациентов по шкале Hasegawa, представлены в табл. 3.

В табл. 4 приведены результаты тестирования 7 больных с относительно неглубокой деменцией. К этой группе были отнесены больные, у которых оценка по каждому из 5 пунктов шкалы авторов не превышала 2,5 балла. В действительности такая оценка была лишь у одной из этих больных (наблюдение 2) по 3-му пункту шкалы (память на прошлое). Все остальные оценки у всех больных были ниже.

Как видно из табл. 3, на фоне лечения димебоном имеется тенденция к улучшению результатов, которая становится более заметной с увеличением длительности терапии.

Весьма близкими к достоверным являются результаты, полученные после 8-недельного курса лечения больных с неглубокой деменцией (табл. 4): для p < 0,05 tst = 2,2, td = 2,1.

2. Обследование по шкале авторов.

2.1. Результаты по всем пунктам данной шкалы представлены в табл. 5.

2.2. Когнитивные функции.

Оценки когнитивных функций (сумма оценок по первым 5 пунктам шкалы) представлены в табл. 6, их изменения в процессе терапии - в табл. 7.

Так же, как и при обследовании по шкале Hasegawa, выявилась тенденция к некоторому улучшению когнитивных функций во время лечения димебоном, более отчетливая при более длительном приеме препарата (табл. 6).

Данные табл. 7 свидетельствуют о том, что через 8 недель терапии наблюдалось достоверно большее улучшение когнитивных функций, чем через 4 недели.

Табл. 8 и 9 представлены для больных с неглубокой деменцией. Из этих таблиц следует, что в этой группе больных отмечалось не только достоверно большее улучшение когнитивных функций после 8-недельного курса лечения, чем после 4-недельного (как и во всей группе больных), по и достоверно различались абсолютные значения оценок, полученные до начала лечения и после 8 недель приема димебона.

Характер распределения изменений по первым 5 пунктам шкалы, отражающих состояние когнитивных функций (табл. 10), обнаруживает отсутствие ухудшений, как после 4, так и после 8 недель лечения. Отмечается также тенденция к увеличению числа улучшений при более длительном лечении, причем легкие улучшения достоверно чаще встречались через 8 недель лечения, чем через 4 недели.

Можно считать, что и 4 недели лечения димебоном дают положительный результат, по крайней мере для больных с неглубокой деменцией. Авторы располагают данными о спонтанном течении БА у 8 больных с неглубокой деменцией. Эти больные наблюдались в Московском интернате N 20 в 1988 г. и в течение месяца принимали плацебо. Какой-либо терапии, оказывающей влияние на когнитивные функции при болезни Альцгеймера, эти больные не получали.

По степени исходного слабоумия (средняя сумма оценок двух обследований по пунктам 1 - 5 шкалы до начала испытания) обе группы больных сравнимы между собой: 5,72 0,39 балла у больных контрольной группы и 6,29 0,7 балла в экспериментальной группе. Проведенное сопоставление изменений когнитивных функций у этой и экспериментальной группы за 4 недели показало следующее.

Изменение познавательных функций в течение месяца в этих группах больных составило: 0,5 0,14 в экспериментальной группе и 0,12 0,2 в контрольной группе, p < 0,01.

2.3. Речь

Оценки речевых функций (сумма оценок по пунктам 6b - 6d) в процессе терапии димебоном представлены в табл. 11 и 12.

Данные табл. 11 свидетельствуют о некоторой тенденции к улучшению речевых функций во время приема препарата, несколько более отчетливой при более длительном лечении. Характер распределения изменений по пунктам 6b - 6d, отражающих состояние речевых функций, представлен в табл. 13.

2.4. Другие показатели шкалы

Ни у одного больного во время тестирования не отмечалось слуховых и зрительных галлюцинаций (пп. 10 и 11), сенильной спутанности (п. 12), нарушений контроля сфинктеров (п. 21).

Результаты обследования по всем остальным пунктам шкалы, как уже отмечалось, представлены на всю исследуемую группу больных. Ниже подробнее рассмотрена динамика тех патологических проявлений, которые, по данным табл. 4, имеют тенденцию к заметному изменению во время лечения димебоном. При этом анализируются только те случаи, в которых соответствующие проявления имели место до или во время терапии.

a) Депрессия

До начала лечения депрессивные проявления разной выраженности имелись у 11 больных, через 4 недели приема димебона у 5 из них (45%) наступило уменьшение депрессии и не отмечалось ни одного случая ухудшения или возникновения депрессии. После 8-недельного курса лечения улучшение отмечалось у 6 больных (55%). У одной больной имелось ухудшение.

Средние значения оценок у 12 больных с депрессивными проявлениями до начала, после 4 и 8 недель лечения составили соответственно: 1,1 0,22, 0,58 0,18, 0,58 0,14 балла.

Динамика депрессивных проявлений в ходе лечения димебоном у больных с явной депрессией до начала терапии (оценки в обоих исследованиях были не ниже 1 балла) отражена в табл. 14. Как видно из таблицы, уменьшение депрессии было достоверным после 8 недель лечения. При этом после 8 недель терапии димебоном обнаруживалась тесная корреляция улучшения когнитивных функций с уменьшением депрессивных проявлений (табл. 15): r = 0,8, p <0,01.

b) Бред

Во время лечения димебоном ни в одном случае не отмечалось возникновения бреда впервые.

Из табл. 5 следует, что в процессе лечения имеется определенная тенденция к уменьшению бредовых проявлений. При рассмотрении аналогичных зависимостей среди 10 больных, имевших бредовую симптоматику к началу лечения, также не было обнаружено явных различий. Средние оценки выраженности бреда до начала лечения и после 4 и 8 недель терапии составили соответственно: 1,28 0,21, 0,8 0,33, 0,7 0,27.

c) Раздражительность

За время лечения димебоном ни в одном из наблюдений не отмечалось усиления или появления раздражительности.

До начала лечения раздражительность имелась у 7 больных (табл. 16). Как видно из таблицы, после 8 недель лечения димебоном отмечается значимое уменьшение раздражительности.

d) Головные боли

За время наблюдения на головные боли жаловались 10 больных. У одной из них (наблюдение 14) головные боли появились впервые на 8-й неделе лечения. У остальных 9 головные боли имелись до начала лечения. Анализ изменений этой симптоматики после 4 и 8 недель лечения по отношению к двум обследованиям до начала лечения показал, что усиления головных болей на фоне терапии в этих случаях не происходило.

Уменьшение, вплоть до полного прекращения, головных болей отмечалось у 5 больных (50%) через 4 недели лечения, у 3 (30%) - через 8 недель. Данные динамики интенсивности головных болей у больных, у которых они имелись, представленные в табл. 17, показывают, что уменьшение головных болей отмечалось после 4 недель лечения, а после 8 недель имелось некоторое усиление этой симптоматики.

e) Слезливость

До начала лечения слезливость имелась у 5 больных (у 3 она была выражена незначительно). Через 4 недели она прекратилась у 4 из них, а через 8 недель не отмечалась ни у одной больной.

Средние оценки слезливости до начала и после 4 и 8 недель терапии составили соответственно: 0,36 0,18, 0,2 0,18 и 0 0,0 балла. Все различия не достоверны.

3. Клинические наблюдения

Характер динамики психического состояния больных на фоне лечения димебоном, отмечаемый при клиническом наблюдении, представлен в табл. 18. Результаты тестирования по шкале У.У.Букатиной с соавторами см. в табл. 18 - 36.

Психопатоподобные проявления (несдержанность, обидчивость, конфликтность, злобность, агрессивность) у всех 7 больных, у которых подобные расстройства имели место, значительно уменьшились в течение первых двух недель терапии. Обнаружился также отчетливый антидепрессивный эффект препарата у 8 больных. У одной из них (наблюдение 10) во время тестирования не отмечалось снижения настроения, но, по сообщениям медицинского персонала, у нее нередко бывали дисфории, которые прекратились во время приема димебона. Кроме того, сама больная (деменция в этом случае была неглубокой) постоянно подчеркивала, что на фоне лечения у нее улучшилось настроение.

Уменьшение депрессивных проявлений за период испытания не отмечалось лишь у одной больной (наблюдение 14) с явными признаками депрессии. Эта больная продолжала принимать димебон и после окончания испытания. На 62-й день лечения она отметила значительное улучшение настроения, которое сохранялось в течение месяца, пока эта больная принимала препарат.

В большинстве остальных случаев нормализация или улучшение эффекта наступали вскоре после начала терапии: на 2-й день лечения - у одной больной (наблюдение 7), на 4-й - у двух (наблюдение 4 и 10), на 7-8-й - у двух (наблюдение 3 и 5) и на 11-12-й день лечения - у трех больных (наблюдение 2, 1, 13). У двух из этих больных (наблюдение 1 и 13) настроение продолжало улучшаться, и эффект, достигнутый через 8 недель терапии, был выше того, что наблюдался через 4 недели лечения.

4 больных (наблюдение 1, 2, 7 и 10) стали более активными, и сами отметили, что у них появилось чувство бодрости и свежести. У двух больных (наблюдения 4, 7) улучшился сон. 4 больных (наблюдения 1, 5, 6, 7) во время лечения значительно реже жаловались на головные боли. У 8 больных (наблюдения 1, 2, 3, 4, 7, 8, 10 и 11) отмечалось усиление интереса к происходящему вокруг.

В целом больные стали спокойнее, общительнее, с ними стало легче иметь дело, они начали действовать и реагировать более адекватно. В ряде случает (наблюдения 1, 2, 4, 7, 13) на глазах наблюдавших поменялся весь облик больных.

4. ЭЭГ исследования

Значительных изменений ЭЭГ в процессе лечения не отмечено не у кого, кроме наблюдения 12 - нарастание очаговых волн и еще большее замедление основного ритма.

У 6 человек отмечены следующие слабые изменения ЭЭГ в процессе лечения: тенденция к увеличению частоты основного ритма (наблюдения 4, 5), некоторое усиление бета-ритма (наблюдения 5, 14) (положительная динамика), нарастание количества острых волн (наблюдения 2, 5) и пароксизмальных проявлений (наблюдение 10), последнее расценивалось как отрицательная динамика. В наблюдениях 2, 11 и 14 слабоположительная динамика ЭЭГ выражалась в ослаблении вспышек при гипервентиляции и нормализации зональных различий.

5. Исследования крови и мочи

Патологических изменений со стороны гематологического и биохимического статусов во время лечения не обнаружено. Имеется достоверное снижение количества лейкоцитов ( в пределах нормы) через 4 недели, p < 0,05. К 8-й неделе лечения число лейкоцитов восстановилось.

Пилотное исследование эффективности препарата димебон на 14 больных, страдающих болезнью Альцгеймера, выявило отчетливое положительное влияние препарата на психопатоподобные и депрессивные проявления.

При обследовании по шкале Hasegawa и по шкале авторов обнаружилось значимое улучшение когнитивных функций в особенности у больных с неглубокой деменцией.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что димебон обладает терапевтической активностью при болезни Альцгеймера.

Пункт 10. Слуховые галлюцинации на все протяжении исследования не наблюдались.

Пункт 11. Зрительные галлюцинации наблюдались в течение нескольких дней у одной больной (набл. 9) на 4-1 неделе терапии.

Пункт 12. Сенильная спутанность отмечалась у одной больной (набл. 11) а начале терапии при подъеме артериального давления.

Контроль сфинктеров ни в одном наблюдении не был нарушен на протяжении всего срока лечения.