лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

1. Лиофилизированный препарат для инъекций, содержащий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов, выбранных из группы, включающей меркапто- и аминозамещенную бензойную кислоту, ее C₁ C₄-алкиловые эфиры, гидроксибензойную кислоту, ее C₁ C₄-алкиловые эфиры, соли щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, кроме смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас.ч. пропилового эфира p-гидроксибензойной кислоты, при содержании 5 - 10 мас.ч. инертного наполнителя и 0,01 1,0 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас.ч. гликозида антрациклина.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что солью гликозида антрациклина является гидрохлорид.

3. Препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что антрациклиновым гликозидом является доксорубицин, 4"-эпи-доксорубицин и 4"-дезокси-доксорубицин, даунорубицин и 4"-деметокси-даунорубицин.

4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что солюбилизирующим агентом является метиловый эфир p-гидроксибензойной кислоты.

5. Препарат по пп.1 4, отличающийся тем, что инертным наполнителем является лактоза.

6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 4"-эпи-доксорубицин гидрохлорид, лактозу и метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты.

7. Лиофилизированный препарат гидрохлорида доксорубицина для инъекций, отличающийся тем, что он содержит лактозу и солюбилизирующий агент метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты при соотношении 5 мас.ч. лактозы, 0,05 0,1 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты на 1 мас.ч. гидрохлорида доксорубицина.

8. Лиофилизированный препарат противоопухолевого действия, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов, выбранных из группы, включающей меркапто- и аминозамещенную бензойную кислоту, ее C₁ C₄-алкиловые эфиры, соли щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, за исключением смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас. ч. пропилового эфира p-гидроксибензойной кислоты, при содержании 5 10 мас.ч. инертного наполнителя и 0,01 1,0 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас.ч. глюкозида антракциклина.

9. Препарат по п.8, отличающийся тем, что в качестве гликозида антрациклина он содержит доксорубицин, 4"-эпи-доксорубицин, 4"-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4"-деметокси-даунорубицин.

10. Препарат по пп.8 и 9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью гликозида антрациклина является гидрохлорид.

11. Препарат по пп.8 10, отличающийся тем, что солюбилизирующим агентом является метиловый эфир p-гидроксибензойной кислоты.

12. Препарат по пп. 8 11, отличающийся тем, что инертным наполнителем является лактоза.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается стабильных, быстрорастворимых, лиофилизированных, пригодных для инъекции препаратов, включающих гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного лекарственного вещества, а также касается применения указанных препаратов для лечения опухолей.

Лиофилизированные композиции по изобретению отличаются тем, что в дополнение к активному лекарственному веществу они содержат сорастворящий агент, способный повысить растворимость лиофилизированного сухого вещества при восстановлении раствора, в частности, когда это восстановление осуществляют с помощью физиологического раствора.

В настоящее время известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы подучить изотонические инъекцируемые растворы с измененным составом, т.е. растворы, имеющие укрепляющую способность, более сравнимую с таковой крови.

Также известно, что проблемы растворимости иногда встречаются при изменении состава, в особенности с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуется продолжительное встряхивание.

Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичности лекарственных средств антрациклин-гликозидного ряда. К настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сорастворяющего средства в лиофилизированном антрациклиновом гликозид-содержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, а также со стерильной водой, достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений.

Антрациклин-гликозидным активным лекарственным веществом в фармацевтических композициях по изобретению может быть любой гликозид антрациклина, например, один из тех, которые раскрыты в патентах Великобритании N 1161278, 1217133, 1457632, 1467383, 1500421 и 1511559.

В частности, указанным гликозидом антрациклина является, например, доксорубицин, 4"-эпи-доксорубицин (т. е. эпирубицин), 4"-дезокси-доксорубицин (т. е. эзорубицин), даунорубицин и 4-деметокси-даунорубицин (т.е. идарубицин).

Используемым в препарате по изобретению сорастворяющим агентом для повышения растворимости препарата является соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокси-, меркапто- или амино-бензойной кислоты, например, р-гидрокси- или о-гидрокси- или р-амино-бензойная кислота, их солей щелочных металлов, например, солей натрия или калия, их С₁- С₄ алкил-эфиров, например, метил-, этил-, пропил- или бутил-эфира, метил-замещенного фенола с галогенированным кольцом, например, З-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4-хлорфэнол; аминокислоты, в частности, нейтральной аминокислоты, например, такой нейтральной аминокислоты, как, например, глицин, аланин, лейцин и т.п. нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой, как, например, цистеин или метионин, нейтральной ароматической аминокислоты, такой, как, например, фенилаланин или тирозин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой, как, например, пролин или гидроксипролин; или комбинации двух или более вышеуказанных соединений.

Как известно, некоторые из вышеупомянутых сорастворяющих средств используются в качестве предохраняющих и бактериостатических средств в фармацевтических составах, однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении состава лиофилизированных препаратов, например препаратов, содержащих антрациклиновый гликозид. Например, описана (J. Pharm. Рharmаcol. 1980,32,577) сушка замораживанием доксорубициновых составов, содержащих 4 части метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 часть пропилового эфира пара-окси-бензойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата.

Соответственно изобретение обеспечивает стабильный, быстрорастворимый лиофилизированный, пригодный для инъекций препарат, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, и сорастворяющий агент, который является гидрокси-, меркапто- или амино-замещенной бензойной аминокислотой, или ее солью щелочных металлов или ее С₁-С₄ алкил-эфиром, или комбинацией двух или более указанных соединений, за исключением препаратов, в которых сорастворяющий агент является комбинацией 4 частей метилового эфира p-гидрокси-бензойной кислоты и 1 части пропилового эфира p-гидрокси-бензойной кислоты.

В препаратах по изобретению гликозид антрациклина и сорастворяющий агент могут быть любыми из вышеуказанных веществ. Предпочтительным гликозидом антрациклина является, в частности, доксорубицин, 4"-эпи-доксорубицин, 4"-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4-диметокси-даунорубицин, или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным сорастворяющим агентом является либо соединение, выбранное из группы, состоящей из р-гидрокси-бензойной кислоты и ее метилового эфира, о-гидрокси-бензойной кислоты и ее метилового эфира, 3-метил-4-хлорфенол и 3,5-диметил-4-хлорфенола, или комбинации двух или более указанных соединений. Особенно предпочтительным сорастворителем является метиловый эфир p-гидрокси-бензойной кислоты.

В композициях изобретения фармацевтически приемлемой солью антрациклинового гликозида может быть либо соль с неорганической кислотой, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кислотой, такой как, например, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, метансульфоновая, этансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты.

В этом описании под лиофилизированным, пригодным к инъекции препаратом понимается лиофилизированный препарат, приводящий при его восстановлении (до раствора) к раствору, который пригоден для использования в качестве инъекции. Выражения "фармацевтический", "фармацевтически" и т.п. означают здесь использование как для человека, так и для животных. Между терминами "лиофилизированный" и "высушенный замораживанием" не делается различия.

В то время как главными компонентами лиофилизированных составов изобретения являются активное лекарственное вещество на основе антрациклинового гликозида и описанное выше сорастворяющее средство, обычно в качестве дополнительной компоненты присутствует инертный эксципиент и им является, например, лактоза, маннит, сорбит или мальтоза, предпочтительно лактоза, в соответствующем количестве.

Согласно особенно предпочтительному признаку изобретения обеспечивается стабильный, легкорастворимый, лиофилизированный препарат, включающий гидрохлорид доксорубицина в качестве активного лекарственного вещества, метиловый эфир р-гидрокси-бензойной кислоты в качестве сорастворяющего агента и лактозу в качестве инертного носителя.

Относительное соотношение активного лекарственного вещества и сорастворяющего агента в препарате по изобретению таково, что на 10 весовых частей активного лекарственного вещества может присутствовать примерно 0,1-10, предпочтительно 0,5-2 мас.ч. сорастворяющего агента; особенно предпочтительное весовое соотношение между сорастворителем и активным лекарственным компонентом составляет 1:10. Лиофилизированные рецептуры по изобретению могут содержать активный лекарственный компонент в различных количествах; типичные рецептуры содержат, например, 5, 10, 25 или 50 мг гликозида антрациклина.

Как уже было указано, наличие сорастворяющего средства в лиофилизированных препаратах изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что продолжительность растворения при изменении состава, например с помощью физиологического солевого раствора, сильно снижается, примерно от 2 мин (для изменения состава лиофилизированных составов, не содержащих веществ, повышающих растворимость) до 10-30 с или меньше.

Лиофилизированные составы, используемые согласно способу изобретения, могут быть получены обычным путем, следуя обычным техническим приемам осушки замораживанием, принимая, однако, все меры предосторожности, требуемые при работе с токсичными веществами, такими как антрациклиновые гликозиды. Так, например, сорастворяющее вещество, антрациклиновый гликозид и инертный эксципиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестве деаэрированной воды для инъекций, а затем добавляют дополнительное количество воды, чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и распределяется в стерильные контейнеры (стеклянные пузырьки) нужного объема. Затем осуществляют замораживание раствора, например, при -40^oC до -50^oC в течение примерно от 4 до 5 ч, и высушивание раствора, например при конечной температуре 40-50^oC в течение примерно от 6 до 7 ч. Стеклянные пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике.

Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение по крайней мере 3-х месяцев при 40^oC. Также обычным способом проводится изменение состава высушенных замораживанием препаратов, например вместе со стерильным физиологическим солевым раствором. Так, например, физиологический солевой раствор (0,9%-ный водный раствор хлористого натрия) используется в таком объеме, который может изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала, содержащегося в лиофилизированной спекшейся массе: объемы от 5 до 25 мл физиологического солевого раствора могут быть использованы, например, для количеств от 5 до 50 мг антрациклинового гликозида, подвергнутого изменению состава.

Растворы с измененным составом по изобретению имеют pH, который может изменяться между 3 и примерно 6,5, что зависит особенно от природы сорастворяющего средства.

Еще одним объектом изобретения является способ получения пригодного для инъекции раствора гликозида антрациклина, отличающийся тем, что в пригодном для инъекции растворе, особенно в физиологическом солевом растворе, растворяют лиофилизированный препарат, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, и сорастворяющий агент, который является гидрокси-, меркапто- или амино-замещенной бензойной кислотой или ее солью щелочного металла, или ее C₁- C₄ алкил-эфиром, или метил-замещенным фенолом с галогенированным кольцом, или комбинацией двух или более указаниях соединений.

В дополнение к сказанному изобретение обеспечивает в качестве еще одного объекта способ улучшения растворимости гликозида антрациклина в пригодном для инъекции растворе, в частности, в физиологическом солевом растворе, который предусматривает составление рецептуры, содержащей гликозид антрациклина с сорастворяющим агентом по изобретению. Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклин-гликозидного активного лекарственного вещества фармацевтические композиции по изобретению полезны для лечения опухолей как человека, так и животных.

Примерами опухолей, которые лечатся таким образом, являются, например, саркомы, включая саркомы костной и мягких тканей, карциномы, например, карциномы молочной железы, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы, простаты и яичников, лифомы, включая лифомы Ходжкина и не-Ходжкина, нейробластомы, опухоль Уилмса, и лейкемии, включая острую лимфобластомную лейкемию и острую лимфобластомную лейкемию.

Примерами конкретных видов опухолей, которые могут лечиться таким образом, являются вирусная саркома Молонея, асцитная саркома 180, плотная трансплантабельная лейкемия, лейкемия L 1210 и лимфоцитарная лейкемия P 388.

Таким образом, согласно изобретению обеспечивается также способ ингибирования роста опухоли, в частности, одной из указанных выше, предусматривающий введение больному, страдающему указанной опухолью, пригодный для инъекции раствор, полученный при восстановлении до раствора лиофилизированного состава по изобретению, содержащего активное лекарственное вещество в количестве, достаточном для ингибирования роста опухолей.

Инъецируемые растворы с измененным составом изобретения вводятся путем быстрой внутривенной инъекции или вливания согласно целому ряду возможных дозировочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может быть, например, от 60 до 75 мг активного лекарственного вещества на 1 м² поверхности тела, назначаемого в виде отдельного быстрого вливания, и повторяется около 21 дней; другим режимом может быть 30 мг/м² ежедневно путем внутривенного ввода в течение 3 дней, через каждые 28 дней.

Подходящими дозировками для 4¹-эпи-доксорубицина и 4¹-дезокси-доксорубицина могут быть, например, от 75 до 90 мг/м² и соответственно 25-35 мг/м², назначаемого в виде отдельного вливания, которое повторяется около 21 дней.

Идарубицин, т. е. 4-деметокси-даунорубицин, может вводиться, например, внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м² каждые 21 дней при лечении твердых опухолей, тогда как при лечении лейкемий предпочтительным дозировочным режимом является, например, 10-12 мг/м² в день путем внутривенного ввода в течение 3-х дней, и повторяется каждые 15-21 дней; подобные дозировки могут быть, например, использованы также для даунорубицина.

Следующие примеры показывают, но не ограничивают каким-либо образом изобретение.

Пример 1. Докоорубициновые лиофилизированные составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были такими, как показано ниже (количества представлены на каждый пузырек), мг:

ДоксорубицинHCI 10.00

ЛактозаH₂O 52,63 (эквивалентна 50 мг безводной лактозы)

Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 0,50

Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,5

Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно 90% требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45 микропористую мембрану, а затем фильтруют в стерильных условиях через 0,22 m микропористую мембрану; фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2,5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа III емкостью 8-10 мл.

Растворы замораживают в пузырьках при температуре от -40 до 45^oC в течение от 4 до 5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высушивая продукт в финальной стадии при 43-45^oC в течение 6-7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутилового каучука и закупоривают стерильными алюминиевыми колпаками.

По аналогичной методике были приготовлены доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие из, мг:

ДоксорубицинНСl 20,00

ЛактозаH₂O 105,26

Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 2,00

Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00

Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 20-26 мл.

Снова по аналогичной методике получают доксорубициновые составы, высушенные замораживанием и содержащие 50 мг активного лекарственного вещества, мг:

ДоксорубицинНСl 50,00

ЛактозаH₂O 263,15

Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 5,00

Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 5,00

Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 50-57 мл.

По аналогичным методикам получают также доксорубициновые лиофилизированные составы, аналогичные вышеописанным составам, но содержащим пара-окси-бензойную кислоту или соответственно пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин, вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты. В частности, например, следующие составы были высушены замораживанием:

10-мг состав

ДоксорубицинНСl 10,00 мг

ЛактозаH₂O 52,63 мг

3-Метил-3-хлорфенол 1,00 мг

Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,50

20-мг состав

ДоксорубицинНСl 20,00 мг

ЛактозаH₂O 105,26 мг

Пара-оксибензойная кислота 2,00 мг

Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00

Высушивание замораживанием этих составов осуществлено так, как это представлено ранее в этом примере для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина.

Показанные выше количества и количества в следующих примерах для различных компонентов представляются в виде количества на каждый пузырек.

Пример 2. Действуя аналогичным путем, как это описано в примере 1, были получены 4¹-эпи-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 10, 20 и 50 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были такими, как это представлено в табл. 1.

Три вышеприведенных состава были высушены замораживанием так, как это описано в примере 1 в стеклянных пузырьках типа III объемом соответственно 8-10, 20-26 и 50-57 мл.

Аналогичным путем были приготовлены также подобные 4¹-эпидоксорубициновые высушенные замораживанием составы, которые содержат, однако, сорастворяющее вещество, выбираемое из пара-оксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина и пролина, вместо метилового эфира параоксибензойной кислоты.

Пример 3. Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, были приготовлены 4¹-дезокси-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 5 и 25 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, примененных в препарате, были такими же, как это показано в табл.2.

Два состава были высушены замораживанием в соответствии с методикой примера 1 в стеклянных пузырьках типа III, имеющих соответственно емкости, равные 8-10 и 50-57 мл.

Аналогичные лиофилизированные составы были приготовлены так же, но они содержали пара-оксибензойную кислоту или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты.

Пример 4. Действуя аналогичным путем, как показано в примере 1, были приготовлены лиофилизированные составы, содержащие даунорубицин (20 и 50 мг активного лекарственного вещества соответственно) или 4-деметоксидаунорубицин-(5 и 10 мг активного лекарственного вещества соответственно). Относительные пропорции компонентов в различных составах были такими же, как было показано в табл.3 и 4.

Высушивание замораживанием осуществлено в стеклянных пузырьках типа 1 для даунорубицин-содержащих составов: были использованы соответственно для 20-мг составов пузырьки емкостью 10-14 мл, а для 50-мг составов пузырьки емкостью 50-57 мл. Пузырьки типа III были использованы для высушивания замораживанием 4-деметокси-даунорубициновых составов: для 5-мг составов емкость пузырьков составляла 8-10 мл, а для 10-мг составов 20-26 мл.

Аналогичные лиофилизированные препараты, но содержащие пара-оксибензойную кислоту или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин, вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты, были приготовлены так же.

Пример 5. Каждый лиофилизированный состав, полученный в предшествующих примерах, подвергали изменению состава путем растворения в физиологическом солевом растворе обычным путем. Объем физиологического солевого раствора, используемого при изменении состава, зависел от типа и количества активного лекарственного вещества в высушенных замораживанием препаратах. Так, например, высушенные замораживанием препараты, содержащие 10 мг доксорубицинНС1 или 10 мг 4¹-эпи-доксорубицинHCl, а также препараты, содержащие 5 мг 4¹-дезокси-доксорубицинHCl или 5 мг 4-деметокси-даунорубицинHCl, были подвергнуты изменению состава с помощью 5 мл физиологического солевого раствора.

Высушенные замораживанием препараты, содержащие 20 мг доксорубицинHCl или 20 мг 4¹-эпи-доксорубицинHCl, или 10 мг 4-деметоксидоксорубицинHCl или 20 мг даунорубицинHCl, были подвергнуты изменению состава с помощью 10 мл физиологического солевого раствора, в то время как объем в 25 мл физиологического солевого раствора был использован, чтобы подвергнуть изменению состава лиофилизированных составов, содержащих 50 мг доксорубицинаHCl или 50 мг 4¹-эпи-доксорубицинаHCl, или 50 мг даунорубицинаHCl, или 25 мг 4-дезокси-доксорубицинаHCl.

Во всех случаях продолжительность изменения состава была очень короткой в том смысле, что полное растворение наблюдается примерно за 5-20 c, и в любом случае не требуется более чем 30 с.

Подтверждение повышения растворимости.

Для определения и подтверждения положительного эффекта, достигаемого при использовании изобретения, изобретательский шаг которого состоит в добавлении сорастворяющего агента к препаратам антрациклиновых гликозидов, предназначенных для инъекций, ниже представлены сравнительные данные, показывающие степень, до которой присутствие сорастворяющего агента снижает время, требующееся для растворения лиофилизированной массы (время восстановления).

В качестве рецептуры, представляющей изобретение, выбраны рецептуры, содержащие доксорубицин и 4"-эпидоксорубицин в сочетании с сорастворяющим агентом по изобретению, в то время как использованные для сравнения лиофилизированные рецептуры доксорубицина и 4"-эпи-доксорубицина не содержали какого бы то ни было солюбилизирующего агента.

И доксорубицин, и 4"-эпи-доксорубицин являются широкоизвестными противоопухолевыми лекарствами, что доказывается, например, литературными ссылками, включающими вкладыш в упаковки продаваемых рецептур доксорубицина и эпирубицина; указатель Мерка, 10-е изд.(1983), 3435, с.499; авторский указатель, 1987, с.404 и 426.

Доксорубицин продается во всем мире много лет (по крайней мере с 1971 г. ) под названием "адриамицин" или "адрибластин", а 4"-эпи-доксорубицин уже продается во многих странах под названием "фарморубицин". Обе продаваемые рецептуры противоопухолевых лекарств являются лиофильно высушенными препаратами, содержащими единственное активное начало и лактозу как инертный наполнитель.

Таким образом, были проведены сравнительные исследования, в которых время растворения новых лиофилизированных рецептур доксорубицина и 4"-эпи-доксорубицина, включающих сорастворяющий агент, увеличивающий скорость растворения лиофилизированных препаратов, оценивалось в сравнении с временем растворения соответствующих продажных лиофилизированных рецептур доксорубицина и соответственно 4"-эпи-доксорубицина, не содержащих сорастворяющего агента.

В этих экспериментах первая рецептура, содержащая лишь 10 мг доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 1) была сравнена с четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от А до Д), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4-хлор-феноломм, или о-гидроксибензойной кислотой или р-гидроксибензойной кислотой. Аналогичное сравнение было проведено между второй рецептурой, содержащей лишь 50 мг доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу или как инертный наполнитель (рецептура 2), и четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от E до Н), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или 3-метил-4-хлор-фенолом, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой. С другой стороны, лиофилизированная рецептура, содержащая лишь 10 мг 4"-эпи-доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 3) была сравнена с четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от А" до Д"), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4- хлор-феноломм, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой. Аналогичное сравнение было проведено между лиофилизированной рецептурой, содержащей лишь 50 мг 4"-эпи-доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 4) и четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от E"до H"), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4-хлор-фенолом, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой.

Во всех случаях растворение лиофилизированных препаратов выполнялось в солевом физиологическом растворе, т.е. в 0,9%-ном растворе хлористого натрия для инъекций, U.S.P. Для растворения содержащихся во флаконе 10 мг лиофилизированного антрациклинового гликозида было использовано 5 мл физиологического солевого раствора, а для растворения содержащихся во флаконе 50 мг лиофилизированного антрациклинового гликозида было использовано 25 мл физиологического солевого раствора.

Время, требующееся для полного растворения лиофилизированной массы, было измерено и результаты показаны ниже.

Лиофилизированная рецептура Время растворения, с

Рецептура I 240

Рецептура A 10

Рецептура B 10

Рецептура C 10

Рецептура Д 10

Рецептура 2 240

Рецептура E 15

Рецептура F 15

Рецептура G 20

Рецептура H 25

Рецептура 1: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура А: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура В: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг З-метил-4-хлор-фенола и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура С: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг о-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура Д: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг p-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура 2: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура Е: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура F: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг З-метил-4-хлор-фенола и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура G: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг о-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура Н: Флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.

Лиофилизированная рецептура Время растворения, с

Рецептура 3 200

Рецептура A" 10

Рецептура B" 10

Рецептура C" 10

Рецептура Д" 10

Рецептура 4 230

Рецептура E" 20

Рецептура F" 20

Рецептура G" 20

Рецептура H" 25

Рецептура 3: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура А": флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура В": флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг З-метил-4-хлор-фенола и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура С": флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг о-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура Д": флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.

Рецептура 4: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура E": флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура F": флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг З-метил-4-хлор-фенола и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура G": флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг -о-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.

Рецептура H": флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4"-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.

Представленные выше данные ясно доказывают эффективность сорастворяющего агента в снижении времени растворения и то, что практически мгновенное растворение новых рецептур устраняет риск расплескивания раствора, которое может наблюдаться при продолжительном взбалтывании, выполняемом персоналом вручную перед введением лекарств.