производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью

Формула изобретения

1. Производные бензимидазола общей формулы I



где n 0 или 1;

m 2 4;

R незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота,

или их соли, проявляющие антигистаминную активность.

2. Производные бензимидазола по п.1, выбираемые из группы:

1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/пиразол-1-ил/-бутил/ -гомопиперазин-1-ил-метил/-бензимидазол;

1-/2-этоксиэтил/-2-/4 -/4-/пиррол-1-ил/-бутил/-гомопиперазин-1-ил-метил/-бензимидазол;

-1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил/ -бутил/-гомопиперазин-1-ил/-бензимидазол;

-1-/2-этоксиэтил/-2-/4 -/4-/пиразол-1-ил/-бутил/-гомопиперазин-1-ил/-бензимидазол;

-1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/4-карбоксипиразол-1-ил/-бутил/ -гомопиперазин-1-/ил/-бензимидазол.

3. Способ получения соединений по пп.1 и 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы IIа



или соединение общей формулы IIб



где R₁, R₂, n и m имеют указанные значения;

A атом галогена или пригодная отщепляемая группа, выбираемая среди тозилокси или мезилокси,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III



где R вместе с атомом азота образует незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота.

4. Способ получения производных бензимидазола общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы IV



где n 0 или 1,

с соединением общей формулы V

B (CH₂)_m R,

где m 2 4;

R незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом, пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота; B атом галогена или отщепляемая группа, выбираемая из тозилокси или мезилокси.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически допустимые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, способу их получения, а также к фармацевтической композиции, на основе бензамидинов.

Более конкретно, соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, отвечают общей формуле I:



в которой R₁ и R₂, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, галоген, низший алкильный радикал, гидроксильный радикал, алкоксирадикал, алкилкарбоксилатный радикал, арильный или замещенный арильный радикал,

n может иметь значения 0 или 1,

m может иметь значения 2-4,

X, Y, Z и W, одинаковые или разные, образующие часть другого цикла, ароматического или неароматического, обозначают атом азота или атом углерода, связанный с атомом водорода, галогеном, или с другим алкильным, арильным, карбоксиалькильным, карбоксильным, гидроксильным, алкилоксильным, сульфоновым или алкилсульфоновым радикалом.

В научной литературе известны производные бензимидазола с различными биологическими активностями, например анальгетическая и противовоспалительная активности (Japan Kokai 75, 126, 682), желудочная антисекреторная активность (европейский патент 246126 и европейский патент 5129); антигистаминная активность (J. Jilek и др. Collect, Czech. Chem.Commun, 1988, 53, 870-83; патент США 4200641; Drugs of the Future, VII, 10-1, 1982; R. Iemura и др. J.Med. Chem, 1986, 29, 1178-1183, R. Iemura и др. J.Heteroxycyclic. Chem. 1987, 24, 31-37; заявка на патент Франции FR 90/095631). Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, являются новыми производными бензимидазола, конкретно 1-(2-этоксиэтил)-2{ -[w-(азол-1-ил)алкил] гексагидро-1,4 диазепин-1-ил-алкил}бензимидазолы, которые будут называться в данном изобретении как 1-(2-этоксиэтил)-2-{w -[w -(азол-1-ил)алкил]гомопиперазин-1-ил-алкил} бензимидазолы. Эти новые производные обладают очень хорошей антигистаминовой активностью и не оказывают вторичных эффектов на центральную нервную систему.

Новые производные общей формулы I могут быть получены, согласно изобретению, любым из следующих способов:

Способ А путем взаимодействия соединения общей формулы IIа:



или IIб:



в которых R₁, R₂, n и m имеют вышеуказанные значения, а А обозначает атом галогена или "отщепляемую" группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы III:



в которой X, Y, Z и W имеют вышеуказанные значения.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилформамида; спиртов; углеводородов, ароматических или нет; простых эфиров, таких как диоксан или дифениловый эфир, или смесей этих растворителей. Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания такого, как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Можно также использовать гидриды щелочных металлов.

Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет 1-24 часа.

Способ Б путем взаимодействия соединения общей формулы IIа, в которой А обозначает радикал -NH₂ с 2,5-диметокситетрагидрофураном.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например уксусной кислоты, воды, спиртов, кетонов или смесей этих растворителей. Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет от нескольких минут до 24 часов.

Способ В путем реакции соединения общей формулы IV:



в которой R₁, R₂ и n имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы V:



где X, Y, Z, W и m имеют вышеуказанные значения, а В обозначает атом галогена или "отщепляемую" группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например диметилсульфоксида; диметилформамида; спиртов; углеводородов, ароматических или нет; простых эфиров, таких как диоксан или дифениловый эфир, или смесей этих растворителей. Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания, такого как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, а время составляет 1-24 часа.

В следующих примерах показано получение новых производных согласно изобретению. Нижеприведенные примеры, данные в качестве иллюстрации, однако никоим образом не должны ограничивать объема охраны изобретения.

Способ А.

Пример 1. Получение 1-/2 этоксиэтил/-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)- бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазол.

а) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол.

К суспензии 2,04 г (46,7 ммоль) NaH (55% в минеральном масле) медленно добавляют раствор 13,6 г (42,5 ммоль) 1H-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола в 20 мл диметилформамида /ДМФ/.

Нагревают при 60-70^oC в течение 1 часа и затем добавляют раствор 5,1 г /46,7 ммоль/ 1-хлор-2-этоксиэтана в 5 мл ДМФ.

Выдерживают при перемешивании в тех же условиях в течение 5 часов. Выливают воду и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают и выпаривают. Полученное масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния. Элюируя смесью хлороформа с метаном в соотношении 99:1 получают 5,65 г (50%) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H- гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола и с помощью смеси хлороформа с метанолом (97: 3) рекуперируют 4,3 г (32%) исходного, непрореагировавшего продукта.

^IH-ЯМР /CDCl₃/: 1,12 /т. 3H/; 1,79 /м.2H/; 2,69 /м.8H/; 3,41 /к.2H/; 3,63/с.2H/; 3,76/т.2H/; 3,98 /с.2H/; 4,55/т.2H/; 7,25/м.8H/; 7,7/м.1H/.

б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол.

Нагревают при 60^oC раствор 5,94 г (15,15 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил) бензимидазола в 80 мл 80%-ной уксусной кислоты вместе с 4,02 г Pd/C, 5%-ный, /содержание воды 50%/ в атмосфере водорода под давлением 5 атм. в течение 16 часов. Отфильтровывают и выпаривают досуха. Обрабатывают остаток хлороформом и промывают 20%-ным раствором NaOH водой и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают.

Получают 3,65 г (80% ) 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола.

¹H-ЯМР /CDCl₃/: d 1,12 /т.3H/; 1,78 /м.2H/; 2,28 /с. уширенный, 1H/; 2,74-3,05 /м.8H/; 3,41 /к.2H/; 3,76 /т.2H/; 4,02 /с.2H/; 4,56/т.2H/; 4,25/м. 3H/; 7,7/м.1H/.

ИК-спектр/пленка/: 3312, 1463, 1119, 744 см^-1.

в) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола.

Кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов смесь 4 г (13,24 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил) бензимидазола, 3,29 г /15,23 ммоль/ 1,4-дибромбутана и 2,5 г /18,1 ммоль/ карбоната калия в 40 мл хлороформа. Охлаждают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и получают 5,6 г /97%/ твердого гигроскопичного вещества, которое используют таким, какое есть, без другой очистки.

¹H-ЯМР /CDCl₃/: d 1,06 /т.3H/; 2,24 /м. 6H/; 2,96-3,51 /м.8H/; 3,72-3,90 /м.8H/; 4,15 /с.2H/; 4,53/т. 2H/; 7,30 /м.3H/; 7,74 /м.1H/.

г) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{ 4-/4-(пиразол-1-ил)бутил/гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазол.

Кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов смесь 3 г /6,86 ммоль/ бромида 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола, 0,56 г /8,24 ммоль/ пиразола, 1,8 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида. Охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Получающееся масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство хлороформ-метанол 9:1/. Таким образом получают 1, 40 г /48%/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил} бензимидазола в виде масла.

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Пример 3. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4,5-дихлор-2- метил-имидазол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

Получение осуществляют совершенно аналогичным образом, как и таковое, представленное в примере 1, получая выход 36%

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Пример 5. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-карбоксипиразол- 1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазола.

а) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-аза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола.

Получение осуществляют тем же способом, что и таковой, описанный в примере 1в, получая выход 97%

¹H-ЯМР /CDCl₃/: d 1,09 /т. 3H/; 1,9-2,4 /м. 6H/; 3,42/к. 2H/; 3,82 /т. 2H/; 3,9-4 1 /м.12H/; 4,26 /т. 2H/; 7,20 /м. 3H/; 7,50 /м. 1H/.

б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-этилоксикарбонилпиразол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазол.

Получение осуществляют таким же способом, что и таковой, описанный в примере 1г, и получают сырой продукт, который очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство: хлороформ-метанол 95:5/. Выход: 35%

¹H-ЯМР -/CDCl₃/: d 1,13/т. 3H/; 1,33/т.3H/; 1,93/м.6H/; 2,6/т. 2H/; 2,8/м. 4H/; 3,35-3,83/м.8H/; 4,07-4,4/м.6H/; 7,1-7,25 /м.3H/; 7,5/м. 1H/; 7,85/с. 2H/.

Вышеполученный сложный эфир гидролизуют путем обработки 10%-ным раствором гидроксида натрия в течение 15 часов при комнатной температуре в этанольном растворе. Спирт выпаривают и водный раствор нейтрализуют соляной кислотой. Выпаривают досуха и кислоту экстрагируют из остатка путем настаивания с изопропанолом. Выход 87% Т.пл. выше 300^oC.

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Способ Б.

Пример 2. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

В течение 25 минут кипятят с обратным холодильником раствор 2,98 г /8 ммоль/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-/4-аминобутил/гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола и 1,06 г /8 ммоль/ 2,5-диметокситетрагидрофурана в 30 мл уксусной кислоты. Охлаждают, выливают в ледяную воду, нейтрализуют с помощью NaHCO₃ и экстрагируют хлороформом. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом досуха. Таким образом получают 3,2 г сырого соединения, которое очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство: хлороформ-метанол 92:8/. Выход: 51%

Спектральные данные соединения такие же, как и представленные в примере 2 способа В.

Способ В.

Пример 2: Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

В течение 16 часов кипятят с обратным холодильником смесь 2,42 г /8 ммоль/ 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола, 1,39 г /8,8 ммоль/ 1-(4-хлорбутил)пиррола, 1,65 г /12 ммоль/ карбоната калия и 1,65 г /11 ммоль/ иодида натрия в 40 мл метилэтилкетона.

Охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой, сушат, отфильтровывают и выпаривают над вакуумом. Полученное сырое вещество очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: хлороформ-метанол 92:8) и получают 1,9 г /56%/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.

Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.

Пример 4. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)- бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазола.

Получение осуществляют таким же образом, как и таковой, описанный в предыдущем примере, и получают соединение с выходом 49% соль которого с малеиновой кислотой имеет т.пл. 102-105^oC.

Фармакологическая активность.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают антигистаминной активностью, которая характеризуется фактом отсутствия седативных эффектов, в противоположность большинству известных антигистаминных препаратов.

Антигистаминная активность "ин виво".

Антигистаминную активность изучали путем определения защиты по отношению к смертности, вызванной продуктом 48/80, у крысы. Этот опыт реализовали следуя способу, описанному C. J.E.Niemegeere и сотр./Arch. int. Pharmacodyn, 234, 164-176, 1978/.

Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, вводятся интраперитонеально крысам. Спустя 60 минут вводят соединение 48/80 (0,5 мг/кг, внутривенно). Защитную активность определяют как выживание крыс спустя 4 часа после внутривенной инъекции 48/80.

Активность продуктов изучают на нескольких дозах с целью определения дозы, способной защищать 50% животных /ЭД₅₀/.

Затем показывают антигистаминную активность продукта примера 1. Эту активность сравнивают с таковой Дифенгидрамина, стандартного антигистаминного средства.

Антигистаминная активность "ин виво".

Защита от гибели, вызываемой 48/80.

Пример ЭД₅₀ /мг/кг, интраперитонеально/.

1 0,04

Дифенгидрамин 5,4

Седативный эффект: 1/ Тест Ирвина.

Для изучения отсутствия седативного эффекта продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, их вводят интраперитонеально крысам и наблюдают за поведением животных, согласно нормам, описанным в тесте С. Ирвина /Science, 136, 123-128/1962//.

Ниже представлен результат, полученный для продукта примера 1 в двух оценках, которые отражают седативный эффект.

Pas: пассивность, успокоение, прострация. Количественная оценка от 0 до 3. Их реализуют спустя 1,2 и 3 часа после обработки.

Atax. атаксия; оценивают изменения координации в локомоции.

Их оценивают как величины 1,3. Их реализуют спустя 1,2 и 3 часа после обработки.

Ниже резюмируют результаты изучения седативного эффекта продукта примера 1 настоящего изобретения в качестве примера. Эту активность сравнивают с таковой Дифенгидрамина, стандартного антигистаминного средства. Этот продукт показывает очень слабый седативный эффект в противоположность Дифенгидрамину, который оказался токсичным в дозе 80 мг/кг интраперитонеально, по причине депрессорных эффектов SNC.

Изучение потенциации времени сна, вызываемого пентобарбиталом, было реализовано по методу, описанному I, E. Allen и сотр. /Arz. Forsch. 24/6/, 1974/. Изучаемые продукты вводились орально. Спустя час вводили пентобарбитал натрия /35 мг/кг, подкожно/ и определяли время, в течение которого животные запаздывают пробуждаться. Время сна сравнивают с таковым группы контрольных животных, обработанных только пентобарбиталом натрия.

С целью дополнения исследований, которые показывают отсутствие седативного эффекта продуктов согласно изобретению, в этом тесте сравнивают активность одного из продуктов /пример 1/ с антигистаминным стандартным средством Дифенгидрамином. Ниже представлены результаты этого опыта с соединением примера 1 и Дифенгидрамином.

Видно, что Дифенгидрамин значительно потенциализирует время сна в дозе 20 мг/кг, тогда как соединение примера 1 не потенциализирует время сна, вызванного пентобарбиталом даже в дозе 160 мг/кг, которая представляет собой максимальную испытуемую дозу (см. табл.4).

Ниже показана, в качестве примера, частная галеновая форма производных согласно настоящему изобретению.

Таблетки, мг.

Соединение примера 1 10,00

Лактоза 54,00

Кукурузный крахмал 26,60

Микрокристаллическая целлюлоза 18,00

Поливинилпирролидон 6,00

Кроскармеллоза натрия 3,60

Коллоидальный диоксид кремния 0,60

Стеарат магния 1,20

Итого 120,00