диароматические соединения

Формула изобретения

1. Диароматические соединения формулы



где Ar/Het означает бензимидазолил (если R₁ не является метиленовой группой), нафтил, бензофурил, пирролил и индолил формулы



n₇ 0 2;

X₁₄ H, F, CN, CHO, CH₂OH, NO₂, NH - SO₂ X_14-1;

X_14-1 C₁ C₄-алкил;

X₆ H, F, Cl, Br, C₁ C₆-алкил, OH, бензилокси, NO₂, N₃, NHSO₂ X_6-7;

X_6-7 C₁ C₄-алкил, OCH₂COOX_6-14;

X_6-14 C₁ C₆-алкил, бензил; H, OCOX_6-1;

X_6-1 C₁ C₄-алкил, N(X_6-10)(X_6-11);

X_6-10 и X_6-11, одинаковые или различные, водород или C₁ C₅- алкил или X_6-10 и X_6-11 вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы: 1-пирролидинил, 1-пиперидинил;

R₁ метиленовая группа, CO или CO CH₂;

Z группа формулы



где R², R³, R⁴, R⁵ водород,

или Z n₁₂ 1, n₁₃ 1 или 2, n₁₁ и n₂₆ 1 5;

Y₁ и Y₂ -N(Y¹), где Y¹ C₁ - C₄-алкил;

Z₂ связь или N(Z_2-1)₂;

Z_2-1 водород или C₁ C₄- алкил;

R₇ группа CF₃, N(R_7-5)(R_7-6);

R_7-5, R_7-6 независимо означают водород, C₁ C₆-алкил, CH₂ CF₃, CH₂CH₂F, CH₂-циклопропил;

R₆ и R₈ независимо означают -N или -CH=

R₉ и R₁₀ CH,

или их энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.

2. Соединение по п.1, где R¹ CO.

3. Соединение по п.1, где Z группа

Y₁ и Y₂ N(Y¹).

4. Соединение по п.1, где Z группа формулы



где n₁₂ 1;

n₁₃ 1 или 2.

5. Соединение по п.1, где R₆ азот.

6. Cоединение по п.1, где R₆ и R₈ азот.

7. Cоединение по п.1, где R₈, R₉ и R₁₀ - -CH-, R₆-азот.

8. Cоединение по п.1, отличающееся тем, что R₇ -N(R_7-5)(R_7-6), где один из R_7-5 и R_7-6 атом водорода, а другой R_7-5 и R_7-6 C₁ - C₄-алкил. 9. Cоединение по п. 8, где C₁ C₄-алкил является этилом, изо-пропилом или трет-бутилом.

10. Cоединение по п.1, где Ar/Het бензимидазолил, нафтил, бензофурил, пирролил или индолил формулы



11. Cоединение по п.1, где Ar/Het бензимидазолил, бензофурил или индолил формулы



12. Cоединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-индолил-2-карбонил] -4-[3-(N, N диэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[индолил-2-метил]-4-[3-(этиламино-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(пропиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-хлориндолил-2-карбонил]-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2 пиридинил] пиперазин, 1-[5-этилиндолил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин, 1-[бензофуроил-2-карбонил]-4-[3- (этиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[2-(этиламино)-фенил]пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(циклопропилметиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-метил]-4-[3-(метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[(индолил-2-карбонил]-4- [3-(2,2,2-трифторэтиламино)-2 -пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(2,2,2- трифторэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-бензилоксииндолил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-бензилоксииндолил 2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил]пиперазин, 1-[индолил-2-метил] 4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-(фториндолил 2-карбонил]-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[5-(1-метилэтиламино)-4 -пиримидинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[4-(1-метилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[4-(1-метилэтиламино)- 2-пиридазинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(1,1-диметилэтиламино) -2-пиразинил] пиперазин, N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил) N"-[3-(1-метилэтиламино)-пирид-2-ил]-этилендиамин, N,N"-диметил-N -(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1 метилэтиламино)-2 -пиридил] -1,3-пропандиамин, N,N"-диметил-N-(индолил 2-карбонил) -N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,6-гександиамин, 2-N-метил-N-(3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинилэтилиндол-2-карбоксилат, 1-[(индолил-2-карбонил]-4-[3-(циклопентиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(циклопропиламино)-2-пиразинил] пиперазин, 2-(2-(N-метил-N-(индолил-2-карбонил)амино)-этокси)-3 -(1-метилэтиламино)пиридин, 2-[2-(индолил-2-карбокси) этокси]-3-(1-метилэтиламино)пиридин, 1-[5-(этоксикарбонил-метокси) индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метил-этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-(карбометоксииндолил-2-карбонил] -4-3-(1 метилэтиламино)- 2-пиридинил] пиперазин, 1-бензимидазолил-2-карбонил) -4-[3-этил-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-метиламино-2-пиридинил]пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-метиламино-2-пиридинил] пиперазин, 1-[нафтил-2-карбонил] -4-[3-этиламино-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-(бензилоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-(карбоксиметокси)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил] пиперазин, 1-[пирролил-2-карбонил]-4-[3 -(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперезин, 1-[пирролил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[6-метокси-7 -метилиндолил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5,6-диметоксииндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил]пиперазин, 1-[3-(метилиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[2-(1-метилэтиламино)-4-фторфенил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[2-(1-метилэтиламино)-5-фторфенил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-пирролидинил)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-этиламино-2-пиридинил] -1,4 -диазепин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-этиламино -2-пиридинил]-1,4-диазепин, 1-[индолил-2-карбонил]-4-[3-(1 метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,4-диазепин, 1-[2-(5-(N",N" -диметиламинометилен)аминоиндолил)-карбонил] -4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-(2"-аминоацетамидо)- индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-аминоацетамидо)- индолил-2-карбонил-4-3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[6-метоксииндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] - пиперазин, 1-[4-метоксииндолил-2-карбонил]-4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-метилиндолил -2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, -1-[5,6-метилендиоксииндолил-2-карбонил] -4-[3-(1 метилэтиламино) -2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-фтор-6-метокси-индолил-2-карбонил] -4-[3 -(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[7-бром-6 -метоксииндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-броминдолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-бром-6-метоксииндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[6-(N,N-диметиламино)-индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2 -пиридинил] пиперазин, 1-[4-метилиндолил-2 карбонил]-4-[3 -(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-этилпропил)-амино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-аминоиндолил) -карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино) 2-пиридинил] -пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-(2,2"-диметилпропиламино) -2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-нитроиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-ацетамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-метансульфонамидоиндолил -2-карбонил] -4-[3-(1 метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)-2 -пиридинил] пиперазин, N,N"-диметил-N-(5-фториндолил-2 карбонил)-N" -[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридил] -этилендиамин, 1-[7-азаиндолил-2-карбонил] -4-[(3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-азаиндолилкарбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, N,N"-диметил-N -(индолил-2-карбонил)-N"-[3-этиламино)-2-пиридил] 1,3-пропандиамин, N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-этиламино-2-пиридинил] 1,6-гександиамин, 1-[6-формилиндолил 2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[6-нитроиндолил -2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-азидо-2-индолилкарбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2 -пиридинил]пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(2-фторэтиламино)-2 пиридинил]-пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиразинил)-1,4-диазепин, 1-[5-бензилоксииндолил -2-карбонил] -4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин, 1-[5-гидроксииндолил-2-карбонил]-4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2 -пиридазинил]пиперазин, 1-[бенз(q)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[бенз (e)- индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N" -[3-этиламино-2-пиридил]-этилендиамин, N,N"-диметил-N -(индолил-2-карбонил)- N"-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил] -1,4-бутандиамин, 1-[6-гидроксиметил-индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[6-гидроксиметилиндолил-2-карбонил]-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[6-(N,N-диметиламино)-метилиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-7 -карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-7-карбонил]-4-[3-этиламино-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил]-4-[N-метил-N-(3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил)амино]пиперидин, 1-[6-фториндолил-2 -карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5,6 -диметоксиндолил-2-карбонил] -4-[3-этиламино-2-пиридинил] пиперазин, N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2 -пиридинил] -2Е-бутилендиамин, N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N" -3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -2Z-бутилендиамин, 2,2,N,N"-тетраметил-N-(индолил-2-карбонил)-N" -[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -1,3-пропандиамин, N,N"-диметил-N -(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метиламино)-2-пиридинил] -3-окса-1,5-пентандиамин, N,N",N""-триметил-N-(индолил-2-карбонил)- N""-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-диэтилентриамин, 1-[6-цианоиндолил-2-карбонил]-4-[3-этиламино-2-пиридинил]пиперазин, 1-[6-пиридилиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1 метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[6-(1-пирролидинил)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[6-(1-пирролидинил) индолил-2-карбонил]-4-[3-этиламино-2-пиридинил] пиперазин, 1-[6-диметиламиноиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1,1-диметилэтиламино) -2-пиразинил]пиперазин, 1-[6-диметиламиноиндолил-2-карбонил]-4-[3 -(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-нитроиндолил-2 -карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[(6-гидроксиметилиндолил)- карбонил]-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2 -пиридинил] пиперазин, 1-[2-[5-(N", N"-диметиламинометилен) -аминоиндолил)-2-карбонил-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[(6-диметиламинометил)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

13. Cединение по п. 12, отличающееся тем, что представляет собой 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-метил] -4-[3-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2 -пиридинил]пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1 -диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил]пиперазин, N,N"-диметил-N -(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2 -пиридил]-1,3-пропандиамин, 1-[5-(карбоксиметоксииндолил-2 -карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[3-(метилиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил]-4-[3-этиламино-2-пиридинил] -1,4 диазепин, 1-[индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2 -пиридил] -1,4-диазепин, 1-[2-(5N-(N",N" -диметиламинометилен)аминоиндолил)-карбонил]-4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-(2"-аминоацетамидо)- индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5,6-метилендиоксииндолил-2-карбонил] 4-[3-(1-метилэтиламино) -2-пиридинил]пиперазин, 1-[6-(N,N-диметиламино)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[индолил-2-карбонил] -4-3-(1-этилпропил)амино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил] -4-[3 -(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-[5-фториндолил 2-карбонил]-4-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, 1-[5-фториндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, обладающее антиспидовой активностью.

15. Диароматическое соединение общей формулы

[Ar/HetAr] R₁ R₂ [Ph/Py]

где R₁ -CO-, -CH₂-, -N(CH₃) CH₂ - CH₂ N(CH₃)-;

R₂ пиперазинил или

Ar/Het группа



где X имеет одинаковые или различные значения и является H или CH₃;

Y OH, CH₃ или OCH₃,

или Ar/Het группа



где Z₁, Z₂ и Z₃ одновременно H или CH₃;

Z₄ H или CH₃;

Ph/Py -



где P₁ OC₂H₅, C₂H₅ -NH-, CH₂ CH CH₂ NH,

или группа



где P₂ C₁ C₄-алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли, или их гидраты, или сольваты.

16. Соединение по п. 14, представляющее собой 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1 метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин, 1-(5-гидроксииндолил-2 карбонил)-4-[3- (1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, 1-(5-метоксииндолил-2 карбонил)-4-[3-(1,1 диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин или 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(метиламино)-2-пиридинил] пиперазин, обладающее антиспидовой активностью.

17. Соединение по п.14, представляющее собой 1-(5-метоксииндолил 2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, обладающее антиспидовой активностью.

Приоритет по пунктам и признакам:

28.12.89 соединения формулы I по п.1, у которых Ar/Het нафтил или индолил формулы



где n₁ 0 2; X₁₄ H, F, NO₂; X₆ - H, C₁ C₆-алкил, F, Cl, Br, NO₂, OH, OCOCH₂COOH, OCOH_6-1, где X_6-1 C₁ C₄-алкил; R₁ CH₂, CO, COCH₂; Z группа



где n₁₂ n₁₃ 1; R₆ -N или -CH= R₇ CF₃, N(R_7-5)(R_6-7), где R_7-5 и R_7-6

независимо означают H, C₁ C₆-алкил, CH₂CF₃, CH₂-циклопропил; R₈, R₉, R₁₀ CH= и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты;

пункты 2, 5 и 13;

соединения по п. 9, у которых C₁ C₄ является этилом, изопропилом; cоединения по п.14, у которых R₁ CO, CH₂; R₂-пиперазинил; Ar/Het группа формулы



где X имеет одинаковые или различные значения H, CH₃; Y - OCH₃, OH,

или Ar/Het группа формулы



Ph/Py

где Z₄ H, CH₃; Z₁, Z₂ и Z₃ одновременно означают H или CH₃; где R₁ OC₂H₅, NHC₂H₅, CH₂ CH CHNH-; R₂ C₁ - C₄-алкил.

25.10.90 cоединения формулы I по п. 1, у которых Ar/Het пирролил, бензимидазолил, бензофуранил или индолил формулы



где X₁₄ NHSO₂X_14-1, в которой X_14-1 C₁ C₆-алкил; X₆ бензилокси, NHSO₂X_6-7, где X_6-7- C₁ C₄-алкил, N(X_6-10)(X_6-10), где X_6-10 и X_6-11 одинаковые и означают водород или C₁ C₅-алкил; R₇ - CH₂CF₃, CH₂CH₂F; R₆ и R₈ независимо означают -N= или -CH= R₉ и R₁₀ -CH= Z означает группу Y₁ (CH₂)_n11 Z₂ - (CH₂)_n26 Y₂, где Z₂ связь, n₁₁ + n₂₆ 2 8; Y₁ и Y₂ означает N(Y¹), где Y¹ C₁ C₄-алкил;

пункты 6 12;

cоединения по п.14, в которых R₁ CO CH₂;



Ar/Het

X X H, CH₃;

Y OH, OCH₃.

24.12.90 cоединения формулы I по п. 1, у которых X₆ N₃, CHO, CH₂OH, OCH₂COOX_6-14, где X_6-14 бензил, N(X_6-10)(X_6-11 ), где X_6-10 и X_6-11 вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы 1-пирролидинил, 1-пиперидинил; Z Y₁ - (CH₂)_n11 Z₂ - (CH₂)_n26 Y₂, где n₁₁ 1 - 5; n₁₂ 1 5; Z₂ - N(Z_2-1)_2-1, где Z_2-1

водород или C₁ C₄-алкил и их энантиомеры;

пункты 3 и 4;

соединения по п.14, у которых R₁ - N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым диароматическим соединениям, обладающим антиспидовой активностью и свойствами ингибитора ВИЧ.

Указанные соединения могут найти применение в качестве активного вещества в композициях для лечения людей, инфицированных вирусом человеческого иммунодефицита (ВИЧ), и могут быть использованы при лечении индивидуумов с положительной реакцией на ВИЧ, независимо от наличия или отсутствия симптомов СПИДа в настоящее время.

По оценкам журнала "Science", 661-662 (1986), в США от одного до полутора миллионов людей инфицированы человеческим ретровирусом, человеческим вирусом иммунодефицита типа I (ВИЧ-I), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Из этого числа инфицированных у двухсот пятидесяти тысяч людей в следующие 5 лет проявится СПИД (см. "Science", с. 1352 1357 (1985). Ведомство пищевых продуктов и медикаментов одобрило использование соединения AZT (зидовудин) для лечения пациентов со СПИДом, у которых сразу же обнаружена начальная стадия пневмоциститной гребенчатой пневмонии, пациентов со СПИДом в состоянии, отличающемся от пневмоциститной гребенчатой пневмонии, или пациентов, зараженных вирусом с абсолютным числом лимфоцитов СД4 менее, чем 200 куб.мм в периферической крови. AZT является известным ингибитором транскриптазы реверсного вируса фермента, необходимого для репликации вируса иммунодефицита человека.

В международной заявке WO 87/01797 описаны стероидные соединения, имеющие в 17 положении пиперазиновый остаток и охарактеризованные как стероид-пиперазин-замещенные ароматические или стероид-пиперазинзамещенные гетероароматические соединения.

В заявке WO 88/08424 описаны вещества, которые представляют собой ароматическое кольцо-связывающий мостик пиперазин-(замещенное ароматическое) или ароматическое кольцо-связывающий мостик пиперазин-(замещенное гетероароматическое) соединение. В частности, это относится к соединениям формулы I и формулы II. Но при этом отсутствуют указания на то, что хотя бы одно из описанных соединений обладает свойствами соединений настоящего изобретения.

В заявке на патент США 07/425726, зарегистрированной 23 октября 1989 года, упоминается, что соединения формулы I из международной заявки WO 88/08424 пригодны для лечения СПИДа.

В патенте США 4728650 (Kuraray I) описаны гидрокси-тролоксоновые соединения, аналогичные соединениям II из международной заявки WO 88/08424. В заявке WO 87/05020 (Kuraray II) получены еще соединения подобного типа.

В патенте США N4724232 запатентован способ лечения людей с приобретенным синдромом иммунодефицита, в котором используется 3"-азидо-З"-деокси-тимидин (азидотимидин, AZT).

Известно, что некоторые антибиотики и полианионные красители ингибируют транскриптазу реверсного ретровируса.

Во многих публикациях сообщалось о способности различных сульфированных соединений ингибировать репликацию вируса, включая ВИЧ.

В журналах "Nature" 343, 470 (1990) и "Science" 250, 1411 (1990) раскрыты сильные ингибиторы реверсной транскриптазы бензодиазепинового типа. Вещества настоящего изобретения не относятся к соединениям бензодиазепинового типа.

В патенте США N3188313 описаны вещества общей формулы: (замещенный индол-2-ил)-(CH₂)_n-(производные пиперазинила)-[пиридинил/пиримидинил] Диароматические соединения настоящего изобретения отличаются от соединений, описанных выше, заместителями ароматического кольца.

В патентах США N3472855 и N3562278 раскрыты 3-индолинильные соединения, которые обладают свойствами психомоторных депрессантов. 2-Индолинильные вещества настоящего изобретения применяются для совершенно другой цели, в частности для ингибирования ВИЧ-RT и лечения СПИД.

В патенте США N3362956 раскрыты соединения общей формулы [3-хинолил]- (CH₂)_n-[производное пиперазинила]-[пиридинил/фенил] Диароматические соединения настоящего изобретения отличаются от этих соединений тем, что они не содержат производное 3-хинолила.

В патенте США N3472854 раскрыты вещества общей формулы [2-бензимидазолил] -(CH₂)_n-[производное пиперазинила] -[пиридинил/фенил] Диароматические соединения настоящего изобретения отличаются от указанных соединений тем, что в них отсутствует метиленовая группа -(CH₂)_n-, когда гетероарильной группой является 2-бензимидазолил.

В патенте США N3491098 раскрыты соединения общей формулы [4(5)- имидазолил] -(CH₂)_n)-[производное пиперазинила]-[пиридинил/фенил] Диароматические соединения настоящего изобретения отличаются от этих соединений заместителями при .

В патенте США N3511841 раскрыты соединения общей формулы [азаиндолил]-(CH₂)_n-[производное пиперазинила] -[пиридинил/фенил] [азаиндолил] -CO-[производное пиперазинила]-[пиридинил/фенил]

Диароматические соединения настоящего изобретения отличаются от указанных соединений заместителями o-группы.

В патенте США N4302589 раскрыты 3-индолинильные соединения с метильной группой в положении C₂ индола и этиленовым мостиком между индолом и пиперазином, которые применяются в качестве средства от психоза. 2-Индолинильные вещества настоящего изобретения обладают свойствами, отличными от указанных, в частности свойствами ингибитора ВИЧ-RT и антиспидовым действием.

В EP N345808 раскрыты 3-индолинил-пиперазинил-[замещенные-2-пиридинильные] соединения (пример 66), которые обладают антидепрессивными свойствами. В отличие от них 2-индолильные вещества настоящего изобретения могут использоваться как ингибиторы ВИЧ-RT с антиспидовой активностью.

Существует ряд других химически неродственных соединений, которые, как сообщалось, ингибируют ВИЧ и/или применяются при лечении СПИДа.

Антиспидовые пиперазины (IV) настоящего изобретения представляют собой некоторые конкретные пиперазины, которые ранее в общем были раскрыты в Международной заявке WO 88/08424. Индольные соединения (V) настоящего изобретения ранее в общем были раскрыты в Международной заявке WO 88/08424 (см. бициклические соединения формулы III).

Согласно настоящему изобретению предлагаются диароматические соединения формулы III:



где Ar/Het означает бензимидазолил (если R₁ не является метиленовой группой), нафтил, бензофурил, пирролил или индолил формулы:



где n₇ 0 2, X₁₄ означает H, F, CN, CHO, CH₂OH, NO₂, NH-SO₂-X_14-1, X_14-1 означает C₁-C₄-алкил, X₆ означает H, F, Cl, Br, C₁-C₆-алкил, OH, бензилокси, NO₂, N₃, NH, SO₂-X_6-7, X_6-7 означает C₁-C₄-алкил, OCH₂CO-OX_6-14, X_6-14 означает C₁-C₆-алкил, бензил, H, OCOX_6-1, X_6-1 означает C₁-C₄-алкил, -N(X_6-10X_6-11), где X_6-10 и X_6-11 одинаковые или различные и означают водород или C₁-C₅-алкил или X_6-10 и X_6-11 вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы: 1-пирролидинил, 1-пиперидинил,

R₁ метиленовая группа, CO или CO-CH₂,

Z представляет собой группу формулы:



где n₁₂ 1, n₁₃ 1 или 2,

или Z означает Y₁--Z₂- -Y₂,

n₁₁ и n₂₆ означает 1 5, Y₁ и Y₂ -N(Y¹)-, где Y¹ означает C₁-C₄-алкил,

Z₂ означает связь или N(Z_2-1)₂, Z_2-1 означает водород или C₁-C₄-алкил, R₇ означает группу CF₃, N(R_7-5)(R_7-6), R_7-5, R_7-6 независимо означают водород, C₁-C₆-алкил, CH₂-CF₃, CH₂CH₂F, CH₂-циклопропил, R₆ и R₈ независимо означают -N= или -CH= R₉ и R₁₀ -CH, или их энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.

Предпочтительны соединения, выбранные из группы:

диароматическое соединение формулы I, где R₁- CO;

диароматическое соединение I, где Z означает группу Y₁ -Z₂- -Y₂,

Y₁ и Y₂ означают N(Y¹);

диароматическое соединение I, где Z означает группу формулы:



в которой n₁₂ 1, n₁₃ 1 или 2;

диароматическое соединение I, где R₆ означает азот;

диароматическое соединение I, где R₆ и R₈ означают азот;

диароматическое соединение I, где R₈, R₉ и R₁₀ означают -CH-, R₆ азот;

диароматическое соединение I, где R₇ означает -N(R_7-5)(R_7-6), где один из R_7-5 и R_7-6 является атомом водорода, а другой R_7-5 и R_7-6 - (C₁-C₄)-алкилом, например этилом, изопропилом или трет.-бутилом;

диароматическое соединение I, где Ar/Het означает бензимидазолил, нафтил, бензофурил, пирролил или индолил формулы



либо диароматическое соединение I, где Ar/Het означает бензимидазолил, бензофурил или индолил формулы:



Среди наиболее предпочтительных соединений I можно назвать: 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(N, N-диэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-метил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(пропиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-хлориндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-этилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(бензофуранил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[2-(этиламино)-фенил]пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(циклопропилметиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-метил)-4-[3-(метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(2,2,2-трифторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2,2,2-трифторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(5-бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-метил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил]пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[5-(1-метилэтиламино)-4-пиримидинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[4-(1-метилэтиламино)-2-пиридазинил]пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[4-(1-метилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиразинил] пиперазин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)пирид-2-ил] этилендиамин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридил] -1,3-пропандиамин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -1,6-гександиамин; 2-N-метил-N-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинилэтилиндол-2-карбоксилат; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(циклопентиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(циклопропиламино)-2-пиразинил] пиперазин; 2-[2-(N-метил-N-(индолил-2-карбонил)амино)этокси] -3-(1-метилэтиламино)пиридин; 2-[2-(индолил-2-карбокси)этокси] -3-(1-метилэтиламино)пиридин; 1-[5-(этоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин; 1-[5-(карбометоксииндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; (1-бензимидазолил-2-карбонил)-4-(3-этил-2-пиридинил)пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-(3-метиламино-2-пиридинил)пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(метиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(нафтил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[5-(бензилоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[5-(карбоксиметокси)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(пирролил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(пирролил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(6-метокси-7-метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(5,6-диметоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[3-(метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[2-(1-метилэтиламино)-4-фторфенил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[2-(1-метилэтиламино)-5-фторфенил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-пирролидинил)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -1,4-диазепин; 1-[2-[5-(N, N"-диметиламинометилен)аминоиндолил] карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[5-(2"-аминоацетамидо)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин; 1-(6-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(4-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(5-метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5,6-метилендиоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фтор-6-метоксииндол-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(7-бром-6-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-броминдолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-бром-6-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[6-(N, N"-диметиламино)-индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин; 1-(4-метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-этилпропил)амино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(5-аминоиндолил)карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2,2"-диметилпропиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-ацетамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; N,N"-диметил-N-(5-фториндолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридил] -этилендиамин; 1-(7-азаиндолил-2-карбонил)-[4-(3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-азаиндолил)карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-[3-(этиламино)-2-пиридил] -1,3-пропандиамин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-(3-этиламино-2-пиридинил)-1,6-гександиамин; 1-(6-формилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(6-нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-азидо-2-индолилкарбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(2-фторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил] -1,4-диазепин; 1-(5-бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин; 1-(5-гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин; 1-(бенз[g]индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(бенз[e]индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-(3-этиламино-2-пиридинил)-этилендиамин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,4- бутандиамин; 1-(6-гидроксиметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(6-гидроксиметилиндол-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[6-(N, N"-диметиламино)метилиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-7-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-7-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[N-метил-N-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] амино] пиперидин; 1-(6-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5,6-диметоксииндолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазин; N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилатиламино)-2-пиридинил] -2E-бутилендиамин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-2Z-бутилендиамин; 2,2,N,N"-тетраметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -1,3-пропандиамин; N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -3-окса-1,5-пентандиамин; N,N",N"-триметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -диэтилентриамин; 1-(6-цианоиндолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазин; 1-(6-пиридилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[6-(1-пирролидинил)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[6-(1-пирролидинил)индолил-2-карбонил] -4-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазин; 1-(6-диметиламиноиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиразинил] пиперазин; 1-(6-диметиламиноиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[(6-гидроксиметилиндолил)карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[2-[5-(N, N"-диметиламинометилен)аминоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-[(6-диметиламинометил)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Среди вышеуказанных соединений более предпочтительными являются соединения, выбранные из группы: 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-метил)-4-[3-(метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил] пиперазин; N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридил] -1, 3-пропандиамин; 1-[5-(карбоксиметоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[3-(метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридил] -1,4-диазепин; 1-[2-[5N-(N", N"-диметиламинометилен)аминоиндолил] карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[5-(2"-аминоацетамидо)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5,6-метилендиоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-[6-(N,N"-диметиламино)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-этилпропил)амино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин; 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(6-фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Особенно предпочтительно диароматическое соединение, представляющее собой 1-(5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, обладающее антиспидовой активностью.

Другой группой диароматических соединений согласно настоящему изобретению являются соединения общей формулы:

[Ar/HetAr]-R₁-R₂-[Ph/Py]

где R₁ означает -CO-, -CH₂-, -N(CH₃)-CH₂-CH₂-N(CH₃)-;

R₂ означает пиперазинил или

Ar/Het означает группу

где X имеет одинаковые или различные значения и является H или CH₃, Y означает OH, CH₃ или OCH₃ или означает группу:



где Z₁, Z₂, и Z₃ одновременно означают H или CH₃; Z₄ означает H или CH₃, Ph/Py означает



где R₁ OC₂H₅, C₂H₅-NH-, CH₂=CH-CH₂-NH,

или означает группу:



где R₂ C₁-C₄-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, или их гидраты, или сольваты.

Из последних предпочтительны диароматические соединения, представляющие собой: 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин; 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин или 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(метиламино)-2-пиридинил] пиперазин, обладающие антиспидовой активностью. В частности, это относится к соединению, представляющему собой 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазину, обладающему антиспидовой активностью.

Очень интересны антиспидовые соединения, выбранные из группы, состоящей из веществ примеров 1, 3 5, 8, 9, 18, 20, 26, 29, 31, 33, 52, 65, 66, 67, 92, 101, 121, 122 и 131 134 и их энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.

Для использования при лечении людей, инфицированных вирусом человеческого иммунодефицита (ВИЧ), интересны взятые в эффективном количестве производные индола формулы V:



где R_1-A является метиленовой группой, -CO-, -CO-CH₂-,

где R₆ является атомом азота, группой -CH=

R_7-A имеет значения, указанные для R₇,

R₈ R₁₀, Z, X₁₄, X₆, n₇ имеют вышеуказанные значения.

Как ингибиторы ВИЧ интересны также соединения, выбранные из амина формулы X:



R_1-B -CH₂-, CO-группа,

R₆ атом азота, метиленовая группа,

R_7-B группа где независимо означают водород, алкил C₁-C₃, Z₁ арил/гетероарил, R₈ R₁₀ имеют вышеуказанные значения.

Диароматические соединения формулы III (см. схему A), где R₁ - CH₂, -CO, COCH₂-группа, как правило, обычно получают взаимодействием соединения II, в котором X₁₃ легко удаляемая группа, с соединением I.

Ароматические соединения (I) являются либо известными специалистам в этой области химии, либо могут быть легко приготовлены из известных соединений методами, которые хорошо известны специалистам. Ароматическое соединение I представлено формулой [арил/гетероарил]-R₁-X₁₃, где R₁ и [арил/гетероарил] является ароматическим/гетероароматическим заместителем, указанным выше; X₁₃ это легко удаляемая группа (см. схему A). Эти [арил/гетероарил] -заместители при взаимодействии с соединением II образуют новые диароматические замещенные вещества (III), анти-СПИД-пиперазины (IV) и индолы (V).

В частности, анти-СПИДовые пиперазины (IV) представляют собой пиперазины, в основном, раскрытые в заявке РСТ WO 88/08424. Индолы (V) получают взаимодействием соединения I, содержащего индольный фрагмент, с соответствующим замещенным соединением III. Анти-СПИДовые амины (X) получаются аналогично, как и диароматические соединения I.

Предпочтительно, чтобы диароматические замещенные вещества (III) выбирались из группы соединений примеров 7, 10, 12 17, 19, 21, 22 27, 30, 32, 34 51, 53, 54 64, 68 69, 72 82, 83, 84 91, 93 100, 101 -109, 121 130 и 135 140. Более предпочтительно, чтобы вещества формулы (III) выбирались из группы соединений примеров 7, 10, 16, 18, 25, 37, 39, 40, 46, 61, 66, 74, 76, 78, 79, 83, 88, 92, 98, 99 и 126.

X₁₃ является легко отщепляемой группой. Когда R₁ является группой -(CH₂)_n-, предпочтительно, чтобы X₁₃ был атомом хлора, и когда R₁ это группа -CO-, предпочтительно, чтобы X₁₃ был атомом хлора или гидроксилом, где гидроксильная часть активирована действием агента, такого как 1,1"- карбонилдиимидазол.

Замещенные соединения (II) являются либо известными специалистам в этой области химии (в частности, см. заявку РСТ WO 87/01797, соединения от A-1 до A-50), либо легко могут быть приготовлены из известных соединений с помощью методов, хорошо известных специалистам.

Взаимодействие ароматических соединений (I) с замещенными соединениями (II) с образованием диароматических соединений (III) является весьма хорошо известной реакцией. Когда Z является пиперазином, соединение (II) является вторичным амином и взаимодействие с соответствующим ароматическим соединением (I) дает диароматические замещенные вещества (III), которые в зависимости от природы R₁ являются третичными аминами или амидами. Реакция образования третичных аминов или амидов из циклических аминов, таких как пиперазин, является хорошо известной специалистам и не требует специальных комментариев. (См. заявки РСТ WO 87/01797 и WO 88/08424).

Другим способом получения диароматических замещенных веществ (III) является модифицирование соединений, которые имеют основную формулу [арил/гетероарил] -соединительный мостик-пиперазин-[арил/гетероарил] и, например, нитрозамещенных соединений, не попадающих под общую формулу (III). В способах получения соединений 22-XX и 129 и в примере 40 описано восстановление нитросоединения (соединения 10, 17 и 35), в котором остаток пиридина замещен нитрогруппой. Восстановление нитрогруппы и восстановительное аминирование приводят к получению моноалкил- или диалкиламино- замещенного диароматического соединения IY.

Другим способом получения диароматического соединения (III), в котором группа R₁ является метиленовой группой, является восстановление группы -CO- в соответствующем диароматическом соединении (III) (см. Схему B и примеры 7, 19).

Антиспидовые пиперазины (IV) получаются по методикам примеров 1, 3 5, 8, 9, 18, 20, 28, 29, 31, 33, 52, 65, 66, 67, 70, 92, 101, 121, 122 и 131 - 134. Предпочтительными являются соединения из примеров 9, 18, 29, 33 и 52. Наиболее предпочтительно соединение примера 9. Предпочтительно, чтобы соединение из примера 9 было в виде соли, предпочтительной солью является мезилат.

Диароматические соединения (III), антиспидовые пиперазины (IV), индолы (V) и антиспидовые амины (X) являются свободными соединениями амина, или аддитивными солями с кислотами, получаемыми взаимодействием с достаточно сильной кислотой для образования соответствующей соли. Эти соли предпочтительнее, чем свободные амины, так как соли легче растворимы в воде и легче кристаллизуются. Фармацевтически приемлемые соли включают соли органических и неорганических кислот. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: метансульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, паратолуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, н-алканкарбоновой кислоты C₂-C₆, н-алкандикарбоновой кислоты C₂-C₆.

Хотя все четыре типа веществ формул (III) (V) и (X) являются аминосоединениями и поэтому образуют аддитивные соли с кислотами, некоторые из заместителей обладают свойствами кислоты и образуют аддитивные соли с основаниями при взаимодействии с достаточно сильными основаниями. Эти фармацевтически приемлемые соли включают как неорганические, так и органические основания. Эти фармацевтические соли также более предпочтительны, чем свободные соединения, так как они лучше растворяются в воде и легче кристаллизуются. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих оснований: например, гидроксида аммония, трометамина (ТНАМ), 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола. Подходящими катионами являются, например, натрий, калий, кальций и магний.

Диароматические замещенные вещества (III), антиспидовые пиперазины (IV) и индолы (V) применяются в качестве ингибиторов вирусной реверсной транскриптазы фермента, необходимого для репликации вируса человеческого иммунодефицита, и поэтому могут быть полезны при лечении таких заболеваний, как СПИД.

Термин человеческий ретровирус (HRV) указывает на человеческий вирус иммунодефицита типа I, или его штамм, очевидный для специалистов в этой области, который принадлежит к тому же семейству вирусов и который вызывает аналогичные физиологические эффекты у людей, как и различные ретровирусы человека.

Подлежащие лечению пациенты включают людей (1), инфицированных одним или несколькими штаммами человеческого ретровируса, которые определяются присутствием либо измеряемого вирусного антитела, либо антигена в сыворотке, и (2), имеющих или симптоматическую, определяющую СПИД инфекцию, такую как а) рассеянный гистоплазмоз, б) изопсориаз, в) бронхиальный и легочный кандидиаз, включая пневмоцистическую пневмонию, г) не Ходжкинскую лимфому или д) саркому Капоши и имеющие возраст моложе 60 лет, или имеющие абсолютную концентрацию лимфоцитов CD4 меньше, чем 200/м³ в периферической крови.

Диароматические замещенные соединения (III), антиспидовые пиперазины (IV) и индолы (V) могут назначаться орально. Удобные формы дозировки включают таблетки, капсулы, суспензии, растворы и эликсиры. Эффективное количество составляет примерно от 0,1 до 500 мг/кг в сутки. Типичная единичная дозировка для человека весом 70 кг составляет примерно от 10 мг до 2000 мг, предпочтительно примерно от 100 мг до 1000 мг, принимаемая 1 6 раз в сутки.

Точная дозировка и частота приема зависят от используемых конкретных диароматических соединений (III), антиспидовых пиперазинов (IV) и индолов (V), конкретного состояния, сложности состояния, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента; возможен индивидуальный подбор лекформы при лечении пациента, что хорошо известно специалистам в этой области и определено более точно измерением содержания в крови или концентрации диароматического соединения (III), противоспидового пиперазина (IV) и индола (V) у пациента и/или по реакции пациента на подлежащее лечению конкретное состояние.

Пациенты, которые имеют положительную ВИЧ-реакцию и не имеют симптомов СПИДа, обычно могут лечиться с помощью пониженных пероральных дозировок (примерно от 0,2 до 100 мг/кг в сутки). Пациенты со СПИД и связанным со СПИД комплексом (ARC) обычно могут лечиться с помощью повышенных пероральных дозировок (примерно от 1 до 500 мг/кг в сутки).

Диароматические замещенные пиперазины (III), антиспидовые пиперазины (IV) и индолы (V) могут использоваться в сочетании с другими противовирусными агентами, такими как AZT.

Активность диароматических замещенных пиперазинов (III), противоспидовых пиперазинов (IV) и индолов (V) этого изобретения может быть определена по их способности ингибировать вирусную реверсную транскриптазу фермент, необходимый для репликации человеческого вируса иммунодефицита. Этот фермент обладает характеристиками, которые позволяют отличить его от других известных клеточных полимераз, причем он является уникальным ферментом, который не обнаруживается в неинфицированных клетках. Вирусная реверсная транскриптаза найдена в экстрактах из бактериальных клонов, приготовленных в соответствии с методикой, описанной в статье "Вирусная реверсная транскриптаза СПИД, определенная по высокому уровню экспрессии в E.coli", в журнале EMBO J. 1987, т. 6, с.3133 3137. Ингибирование этого фермента определяется в анализе без клеток, при котором измеряется концентрация радиоактивных предшественников, введенных в ДНК. Экстракты, приготовленные по методике, описанной в журнале Science, 1981, с.1125 1129, выдерживаются в смеси ингибитора, 20 миллимоль/л дитиотреитола, 60 ммоль/л хлорида натрия, 0,05% NP-40, 10 ммоль/л хлорида магния, 50 ммоль/л буфера Трис (pH 8,3), 10 мкмоль/л деоксинуклеозид-5"-трифосфата, меченного изотопом ³⁵S, 10 мкг/мл матрицы PHK (поли rC или поли rG) и 5 мкг/мл праймера ДНК (олиго dG или олиго dT) в течение 30 мин при 37^oC. Введение меченного изотопом предшественника определяется посредством проявления пятен аликвот реакционной смеси на бумаге DE81, последующего промывания бумаги для удаления невведенного предшественника, высушивания и определения числа импульсов. Результаты (ИС₅₀ означает концентрацию медикамента в мкмоль/л, которая необходима для ингибирования на 50% активности реверсной транскриптазы) различных анализов обрабатываются и записываются в виде процента ингибирования и ИС₅₀ (рассчитано).

Полезность данного изобретения дополнительно заключается в способности диароматических соединений (III), антиспидовых пиперазинов (IV) и индолов (V) ингибировать образование синцития, индуцированное ВИЧ в тканевой культуре при анализе с использованием клеток МТ-2, инфицированных ВИЧ-1. Это испытание описано в статье "Количественный анализ инфекционности для ВИЧ-1 и -2" в Nature 1988, том 332, с.469 470, а также в "Исследовании СПИД и ретровирусов человека", 1988, том 4, N 6, с.449 455, изд-во Mary An Liebent, Inc. в статье "Нуклеотидные димеры подавляют экспрессию ВИЧ вне организма". Результаты (ИС₅₀ означает концентрацию вещества в мкмоль/л, которая требуется для ингибирования образования синцития в объеме 50%) различных испытаний объединяются и записываются как ингибирования и ИС₅₀ (рассчитано). Известное продажное соединение, AZT, проявляет активность против ВИЧ в этом испытании со 100%-ным и 50%-ным снижением образования синцития при концентрациях примерно 1 мкмоль/л и 0,5 мкмоль/л соответственно.

Определения

Все значения температуры даны в градусах 100-градусной шкалы. ТСХ относится к тонкослойной хроматографии. ТГФ означает тетрагидрофуран. Рассол означает насыщенный водный раствор хлорида натрия. ЯМР относится к спектроскопии ядерного (протонного) магнитного резонанса, химические сдвиги приведены в миллионных долях () от тетраметилсилана в сторону низших полей. ИК относится к инфракрасной спектроскопии.

СМС относится к спектроскопии магнитного резонанса С-13, химические сдвиги приведены в миллионных долях от тетраметилсилана (ТСМ).

ЭДК относится к 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду. - относится к фенилу (C₆H₅).

МС относится к масс-спектрометрии, выражается как м/е или в единицах масса/заряд. (M+H)⁺ относится к положительному иону "родителя" плюс атом водорода. ЭУ относится к электронному удару. ХИ относится к химической ионизации. FAB относится к бомбардировке быстрыми атомами. Эфир относится к диэтиловому эфиру.

"Фармацевтически приемлемый" относится к такому свойству и/или веществу, которое приемлемо для пациента с фармакологически-токсикологической точки зрения и к химику, производящему медикаменты, с физико-химической точки зрения, рассматривающему состав, рецептуру, стабильность, воспринимаемость пациентом и биологическую доступность.

Пиридинил относится к пиридильному радикалу, который определяется посредством номенклатуры ИЮПАК. Например, 2-пиридил это пиридиновое кольцо, замещенное в положении-2.

Соединения настоящего изобретения в основном называются (когда это возможно) следующим образом: сначала [арил/гетероарильная] остаток, затем арил/гетероарильный замещающий мостик (II) и, наконец, радикал (Z); однако некоторые соединения называются по-другому для простоты и удобства. Названия радикалов в пределах каждой группы соответствуют номенклатуре ИЮПАК.

Когда используются пары растворителей, то соотношения растворителей даны по объему (об./об.). ВИЧ относится к ВИЧ-1.

При использовании соединений лечение относится к ингибированию как ингибитора-ВИЧ-вируса и следует различать степень инфицирования пациента. Для пациентов, имеющих положительную ВИЧ-реакцию (инфицированных), но которые не имеют симптомов СПИД, диароматические соединения (III), антиспидовые пиперазины (IV) и индолы (V) могут отсрочить или предотвратить наступление симптомов. Для пациентов, имеющих положительную ВИЧ-реакцию и симптомы и которые являются пре-спидовыми или ARC, диароматические соединения (III), антиспидовые (IV) пиперазины и индолы (V) могут отсрочить или предотвратить наступление "развившегося СПИДа". Для пациентов, которые имеют "развившийся СПИД", диароматические соединения (III), антиспидовые пиперазины (IV) и индолы (V) могут продлить время жизни.

Следующие подробные примеры описывают, как приготовить различные соединения и/или осуществить различные способы изобретения, и их следует рассматривать как просто иллюстративные и не ограничивающие предшествующее описание каким-либо иным способом. Специалисты в этой области легко смогут использовать соответствующие вариации методик, относящихся как к реагентам, так и к условиям реакции и оборудованию.

Соединение 1. 4-Бром-2,6-диметиланизол.

Бром (31,15 г) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 2,6-диметиланизола (18,96 г) в 300 мл хлороформа. После завершения добавления реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при окружающей температуре. Хлороформенный раствор промывают 2 раза холодной водой, один раз водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем снова водой. Хлороформенный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, жидкий остаток перегоняют, получая указанное в заголовке соединение с т.кип. 55^o/1,5 мм рт.ст.

Соединение 2. 3,5-Диметил-4-метоксибензойной кислоты, этиловый эфир.

Раствор 4-бром-2,6-диметиланизола (соединение 1, 12,98 г) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к смеси магниевых стружек (1,87 г) в 5 мл тетрагидрофурана. Реакция Гриньяра инициируется добавлением кристаллов иода. После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реактив Гриньяра охлаждают примерно до 10^oС и затем добавляют раствор 7,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана в течение 2 мин. Смесь перемешивают 45 мин при 0^oС и затем при 20 25^oС в течение 2 ч. Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, и смесь разбавляют эфиром. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой и затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Соединение 3. 3,5-Диметил-4-метоксибензойная кислота.

Смесь этилового эфира 3,5-диметил-4-метоксибензойной кислоты (соединение 2, 10,5 г) и 100 мл 20%-ного водного раствора гидроксида натрия кипятят в течение 18 ч. Раствор охлаждают и подкисляют 12н соляной кислотой (pH 2). Подкисленный раствор экстрагируют 3 раза хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое после перекристаллизации из смеси эфира с петролейным эфиром дает указанное в заголовке соединение с т.пл. 189 - 191^oС.

Соединение 4. 3,5-Диметил-4-метоксибензилхлорид (I).

Газообразный хлористый водород барботируют в раствор формальдегида (37% ), ледяной уксусной кислоты (100 мл) и 2,6-диметиланизола (21,8 г). Через короткий промежуток времени происходит экзотермическая реакция, и температура смеси возрастает примерно до 40^oС. Реакционную смесь охлаждают примерно до 20^oС с помощью бани со льдом. Газообразный хлористый водород непрерывно барботируется в реакционный раствор в течение 5,5 ч. Газовой хроматографией определяют отсутствие исходных веществ. Барботирование хлористого водорода прекращают, и затем раствор нагревают на паровой бане в течение 15 мин. После охлаждения до 20 25^oС реакционную смесь разбавляют водой и эфиром. Фазы разделяют и водную фазу второй раз экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают 3 раза водой и затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Жидкий остаток перегоняют при лабораторном вакууме, получая указанное в заголовке соединение с т.кип. 145 -150^oС.

Соединение 5. 3,5-Диметил-4-гидроксибензилхлорид (I).

3,5-Диметил-4-метоксибензилхлорид (I, Соединение 4, 1,8 г) добавляют к раствору 1,5 мл трибромида бора в 70 мл дихлорметана при -78^oС. Раствору дают постепенно нагреться в течение ночи до 20 25^oС. Реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и разделяют фазы. Дихлорметановую фазу промывают 1 раз водой и затем концентрированной соляной кислотой. Высушенную сульфатом натрия органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Соединение 6. 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил]-4-[3-(пропиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Цианборгидрид натрия (0,31 г) добавляют к холодному раствору 2,8 г 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил]-4-[3-амино-2-пиридинил]пиперазина (заявка РСТ WO 88/08424), 0,87 г пропиналя и 15 мл метанола. После завершения экзотермической реакции смесь перемешивают в течение ночи при 20 25^oС. Реакционную смесь подкисляют водной соляной кислотой до pH 2 и затем разбавляют дихлорметаном. Затем доводят pH смеси до значения 8 с помощью водного гидроксида аммония и разделяют фазы. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении до сырого продукта, который растворяют в диэтиловом эфире и оставляют кристаллизоваться при -5^oС. Твердое вещество идентифицировано как исходное соединение. Маточный раствор концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 7. 1-[3-(Пропиламино)-2-пиридинил]пиперазин (II).

Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляют к раствору 1,2 г сырого 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил] -4-[3-(пропиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 6) в 15 мл дихлорметана, охлажденного до -78^oС. Удаляют охлаждающую смесь и дают нагреться реакционной смеси до 20 25^oС за 3 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток снова растворяют в дихлорметане и водном насыщенном растворе карбоната калия. Разделяют фазы. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

Соединение 8. 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил] -4-[3-амино-2-пиридинил] пиперазин (Заявка РСТ WO 88/08424, 2,0 г) растворяют в 35 мл метанола и добавляют 0,48 г ацетона. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и добавляют уксусную кислоту до pH 4,0. Смесь перемешивают 15 мин при 0^oС и затем добавляют 0,5 г цианборгидрида натрия. Реакционной смеси дают медленно нагреться до 20 - 25^oС, окончание реакции прослеживают методом ТСХ. Для скорейшего завершения реакции иногда необходимо добавлять уксусную кислоту, цианборгидрид натрия и ацетон. Реакционную смесь разбавляют 100 мл хлороформа, промывают 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 75 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очистка методом флеш-хроматографии на колонке (75 г силикагеля, гексан/этилацетат 4:1) дает указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,67, 6,91, 4,15, 3,57, 3,00, 1,48 и 1,23

Соединение 9. 1-[3-(1-Метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (II).

1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 8) растворяют в 56 мл хлористого метилена и охлаждают до 0^oС. Затем по каплям добавляют трифторуксусную кислоту. Реакционную смесь нагревают до 20 25^oС и добавляют еще 26,6 г трифторуксусной кислоты. Когда реакция по данным ТСХ завершится, смесь выливают в 200 мл воды со льдом, подщелоченной до pH 12 водным 2н раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагируют 2 л смеси 10% -ного тетрагидрофуран/хлороформа и затем 1 л 10%-ного метанол/хлороформа. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и используют без дальнейшей очистки. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,65, 6,85, 6,76, 4,16, 3,50, 2,98 и 1,20 d.

Соединение 10 1-[Индолил-2-карбонил]-4-(3-нитро-2-пиридинил)пиперазин.

1-(3-Нитро-2-пиридинил)пиперазин (2,58 г) растворяют в 25 мл хлористого метилена. Добавляют 1,031 г пиридина и смесь охлаждают до 0^oС. По каплям добавляют 2,23 г индол-2-карбонилхлорида в 6 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0^oС, разбавляют 50 мл хлористого метилена, промывают 60 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 70 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сухой остаток подвергают перекристаллизации из смеси 200 мл метанол/толуол (10/90), получая указанное в заголовке соединение с т.пл. 205 207^oС.

Соединение 11 1-(2-Нитрофенил)пиперазин.

Пиперазин (24,46 г) растворяют в 200 мл ацетонитрила и добавляют 10,47 г карбоната калия. Затем по каплям добавляют 10,0 г 2-хлорнитробензола. После перемешивания 1 ч при 20^oС реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают водой и насыщенным водным раствором карбоната калия. После сушки над безводным сульфатом натрия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,75, 7,49, 7,14, 7,04, 3,03 и 1,93 d.

Соединение 12 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил]-4-(2-нитрофенил)-пиперазин.

Ди-трет-бутилдикарбонат (5,24 г) добавляют при 0^oС к раствору 1-(2-нитрофенил)пиперазина (соединение 11, 5,0 г) и 3,7 мл триэтиламина в 48 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают до 20 25^oC спустя 20 мин и перемешивают 3,5 ч. Затем смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 13 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил]-4-(2-аминофенил)-пиперазин.

1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил] -4-(2-нитрофенил)пиперазин (соединение 12, 7,61 г) растворяют в 150 мл этанола. Добавляют 0,75 г (10%) палладия на угле и проводят гидрирование при давлении водорода 45 фунтов/дюйм² (3,15 ат) в течение 6 ч. Смесь фильтруют через цеолит и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 14 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил] -4-[2-(этиламино)фенил]пиперазин.

Цианборгидрид натрия (1,6 г) добавляют при 0^oС к раствору 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил]-4-(2-аминофенил)пиперазина (соединение 13, 6,52 г) и 1,48 г ацетальдегида, растворенного в 65 мл метанола. Спустя 3 ч реакционную смесь частично концентрируют при пониженном давлении. Затем ее разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество. R_f 0,62 (этилацетат/гексан 1/1). ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,04, 6,95, 6,66, 4,59, 3,70-3,50, 3,15, 2,82, 1,49 и 1,28 d.

Соединение 15. 1-[2-(Этиламино)фенил]пиперазин (II).

Следуя общей методике получения соединения 7, сделав непринципиальные изменения, но используя 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил] -4-(2-этиламинофенил)пиперазин (соединение 14, 8,61 г), получают указанное в заголовке вещество. R_f 0,2 (метанол/триэтиламин/хлороформ 1/1/98).

Соединение 16. 5-Фториндол-2-карбонилхлорид (I).

5-Фториндол-2-карбоновую кислоту растворяют в хлорангидриде щавелевой кислоты и перемешивают 24 ч при 20 25^oС в темноте. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 17. 1-[5-Фториндолил-2-карбонил] -4-[(3-нитро)-2-пиридинил] пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 10, сделав непринципиальные изменения, но исходя из 5-фториндол-2-карбонилхлорида (соединение 16), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,41, 7,80, 7,35, 7,27, 7,05, 7,01, 6,88, 6,77, 4,08, 3,83 и 3,24 d.

Соединение 19. Этиловый эфир 5-метокси-4,5,7-триметилиндол-2-карбоновой кислоты.

Раствор 1,91 г нитрита натрия в 4,4 мл воды добавляют (ниже поверхности) к холодной (-10^oС) густой суспензии 2,3,5-триметил-4-метоксианилина (см. журнал. J.Am. Chem. Soc. 1948, том 70, 2656) в 10 мл этанола, 54 мл воды и 9,3 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают 30 мин, при этом температура возрастает до -1^oС, затем раствор соли диазония выливают в интенсивно перемешиваемую смесь 3,68 г этилового эфира метилацетоуксусной кислоты в 24 мл этанола, содержащую 6 мл 45%-ного раствора гидроксида калия и 40 г льда. Смеси дают разогреться до 20 -25^oС, продолжая перемешивание в течение 1 ч, затем экстрагируют ее толуолом. Толуоловый экстракт сушат карбонатом калия и концентрируют, получая масло. Раствор этого масла в этаноле (20 мл) перемешивают в быстром токе хлористого водорода, при этом смесь разогревается до 60^oС. Смесь охлаждают и насыщают хлористым водородом при 45^oС, затем хранят в течение ночи при 5^oС. Осадок собирают и промывают несколько раз холодным этанолом. Твердое вещество распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната, разделяют фазы, органическую фазу сушат и концентрируют. Концентрат кристаллизуют из смеси ацетон/гексан, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 182 183^oС.

Соединение 20. 5-Метокси-4,6,7-триметилиндол-2-карбоновая кислота.

Раствор 1,04 г этилового эфира 5-метокси-4,5,7-триметилиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 19) в 30 мл этанола, содержащий 2,5 мл 45%-ного раствора гидроксида калия, кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. Смесь подкисляют 2 мл уксусной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 200 мл воды и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 21. 1-[3-(1,1-Диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Изобутилен (10 мл) конденсируют в раствор 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил] -4-[3-амино-2-пиридинил] пиперазина (заявка РСТ WO 88/08424, 200 мг) в 10 мл хлористого метилена при -70^oС. Добавляют 50 мкл 85%-ной фосфорной кислоты и смесь перемешивают 20 мин. По каплям добавляют 200 мкл эфирата трехфтористого бора и образовавшуюся суспензию перемешивают 8 ч при температуре кипения и выдерживают ночью при комнатной температуре, чтобы дать возможность испариться изобутилену. Эту суспензию разбавляют водой и добавляют гидроксид аммония до щелочной реакции (по индикаторной бумаге) и затем экстрагируют 3 раза хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат над безводным карбонатом калия и концентрируют при пониженном давлении до жидкости, которую подвергают флеш-хроматографии (на силикагеле 230 400 меш) при элюировании смесью метанол/хлороформ (3/20). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая масло. Данные ЯМР, СМР, ИК и МС (м/е) М + 234 подтверждают, что получено указанное в заголовке вещество.

Соединение 22. 1-[Индолил-2-карбонил]-4-[3-амино-2-пиридинил]пиперазин.

1-[Индолил-2-карбонил] -4-(3-нитро-2-пиридинил)пиперазин (соединение 10, 3,67 г) суспендируют в 80 мл диоксана и за один прием добавляют 48,3 мл 20% -ного раствора трихлорида титана в воде. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют водным 2н раствором гидроксида натрия (100 мл), экстрагируют 3 раза хлористым метиленом (по 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. В результате очистки методом флеш-хроматографии на колонке со 100 г силикагеля при элюировании смесью метанол/хлороформ (3/97), объединяя соответствующие фракции и концентрируя, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 191

192^oС.

Соединение 23. 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил]-4-[4-хлор-5-нитро-6-пиримидил]пиперазин.

Раствор 1,88 г 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил]пиперазина в 30 мл дихлорметана добавляют по каплям в течение 1,5 ч к раствору 1,94 г 4,6-дихлор-5-нитропиримидина и 1,32 г триэтиламина в 170 мл дихлорметана при -78^oС. После дополнительного перемешивания 1 ч при -78^oС реакционную смесь разбавляют водным 10% -ным раствором бикарбоната натрия. Разделяют фазы. Органическую фазу концентрируют до жидкости, которая затвердевает при стоянии при комнатной температуре. Твердое вещество растворяют в хлороформе и подвергают флеш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанол/хлороформ (1/99). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. Анализ: вычислено для C₁₃H₁₈N₅ClO₄, мол, вес 343,77; C, 45,42; H, 5,28; N 20,37; Cl, 10,31; найдено: C, 45,52; H, 5,40; N 20,34; Cl, 10,36.

Соединение 24. 2-Хлор-3-(1-метилэтиламино)пиразин.

Раствор 2,0 г 2,3-дихлорпиразина и 2,3 г изопропиламина в 8 мл толуола кипятят с обратным холодильником 40 ч. Смесь охлаждают и фильтруют, чтобы удалить хлористоводородный изопропиламин. Фильтрат концентрируют в вакууме до остатка, который разбавляют водным 10%-ным раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Фазы разделяют. Дихлорметановую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМ-спектр (CDCl₃) 1,28, 4,21, 5,02, 7,54 и 7,94 d.

Соединение 25. 1-[2-(1-Метилэтиламино)-3-пиразинил]пиперазин.

Раствор 1,6 г 2-хлор-3-(1-метилэтиламино)пиразина (соединение 24) и 4,3 г пиперазина в 10 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 26 ч. Смесь охлаждают до 0^oС и разбавляют 8 мл концентрированной соляной кислоты. Ксилол декантируют, добавляют эфир и также декантируют его от солей. Соли разбавляют в избытке 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и дихлорметана. Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая жидкую смесь, которую подвергают флеш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанол/хлороформ (5/95). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,27, 1,83, 3,04, 4,12, 4,78, 7,49 и 7,72 d.

Соединение 26. 2-Хлор-3-(1,1-диметилэтиламино)пиразин.

Следуя общей методике получения соединения 23, сделав непринципиальные изменения, но исходя из 2,3-дихлорпиразина (2,0 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,48, 5,24, 7,51 и 7,91 d.

Соединение 27. 1-[3-(1,1-Диметилэтиламино)-2-пиразинил]пиперазин (II).

Следуя общей методике получения соединения 25, сделав непринципиальные изменения, но исходя из 0,95 г 2-хлор-3-(1,1-диметилэтиламино) пиразина (соединение 26) и пиперазина, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,69, 7,46, 5,02, 2,99, 1,70 и 1,47 d.

Соединение 28. 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил] -4-[5-амино-6-пиримидил] пиперазин.

Смесь 0,56 г 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил]-4-[4-хлор-5-нитро-6-пиримидил] пиперазина (соединение 23) и 0,3 мл триэтиламина, 0,13 г (5%) палладия на угле в 100 мл этанола обрабатывают под давлением водорода 2,1 ат. После поглощения расчетного количества газообразного водорода катализатор удаляют при пониженном давлении. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до пены, которую разбавляют насыщенным водным раствором карбоната калия и дихлорметаном. Разделяют фазы и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,49, 3,49, 3,29, 3,56, 7,98 и 8,39 d.

Соединение 29. 1-[1,1-Диметилэтоксикарбонил]-4-[5-(1-метилэтиламино)-6-пиримидил]пиперазин.

Раствор 0,13 г цианборгидрида натрия в 4 мл метанола добавляют к смеси 0,44 г 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил] -4-[5-амино-6-пиримидил] пиперазина (соединение 28) 3 мл ацетона и 4 мл ледяной уксусной кислоты в 7 мл метанола при 0^oС. Смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водным 10%-ным раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой и концентрируют до бесцветной жидкости, которую подвергают флеш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанол/хлороформ (1/99). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,26, 1,49, 3,44, 3,2, 3,53, 62, 7,89 и 8,33 d.

Соединение 30. 1-[5-(1-Метилэтиламино)-4-пиримидил)пиперазин (II).

Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к раствору 0,37 г 1-[1,1-диметилэтоксикарбонил]-4-[5-(1-метилэтиламино)-4-пиримидил]пиперазина (соединение 29) в 20 мл дихлорметана при -78^oС, получая указанное в заголовке вещество. Реакционной смеси дают разогреться до комнатной температуры в течение ночи и затем разбавляют ее избытком 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,25, 1,7, 3,01, 3,21, 3,45, 3,5, 7,86 и 8,34 d.

Соединение 31. 3,5-Дихлор-4-(1-метилэтиламино)пиридазин.

Раствор 9,2 г 3,4,5-трихлорпиридазина и 16,5 г изопропиламина в 25 мл толуола кипятят с обратным холодильником 18 ч. Избыток изопропиламина удаляется при атмосферном давлении перегонкой. Остаточный раствор охлаждают и разбавляют дихлорметаном и 5%-ным водным раствором гидроксида натрия. Разделяют фазы. Органическую фазу промывают водой и затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая жидкость, которая содержит смесь изомерных продуктов. Эти изомеры разделяются методом флеш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью эфир/гексан (30/70). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая желаемый изомер. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,33, 4,59, 4,87 и 8,39 d. СМС (CDCl₃) 24,2, 46,4, 117,1, 139,3, 145,5 и 151,3 d.

При последующем элюировании получают 3,4-дихлор-5-(1-метилэтиламино)пиридазин, который перекристаллизуется из смеси эфира и гексана. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,35, 3,87, 4,80 и 8,55 d. СМС (CDCl₃) 22,6, 44,7, 116,5, 136,5, 142,5 и 153,4 d.

Соединение 32. 1-[5-Хлор-4-(1-метилэтил)амино-3-пиридазинил]-пиперазин.

Смесь 1,77 г 3,5-дихлор-4-(1-метилэтиламино)пиридазина (соединение 31) и 2,96 г пиперазина в 18 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 40 ч. Смесь охлаждают и затем обрабатывают 8 мл концентрированной соляной кислоты. После дополнительного охлаждения образуется осадок и отделяется органическая жидкость. Водную фазу разбавляют избытком 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют 3 раза хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают водой, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до масла. Этот сырой продукт подвергают флеш-хроматографии на силикагеле при элюировании метанолом. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,20, 3,04, 3,18, 4,46, 4,73 и 8,50 d. СМС (CDCl₃) 24,0, 44,3, 45,9, 50,2, 118,2, 135,8, 148,3 и 155,4 d.

Соединение 33. 1-[4-(1-Метилэтил)амино-3-пиразинил]пиперазин (II).

Следуя общей методике получения соединения 28, сделав непринципиальные изменения, но исходя из 1,7 г (соединение 32) 1-[5-хлор-4-(1-метилэтил)амино-3-пиридазинил] и 0,81 г триэтиламина, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 1,28, 2,06, 3,05, 3,11, 3,59, 4,75, 6,39 и 8,49 d. СМС (CDCl₃) 22,2, 43,2, 50,6, 103,7, 138,7, 148,4 и 154,5 d.

Соединение 34. N,N"-диметил-N-(3-нитро-2-пиридинил)этилендиамин.

К раствору N,N"-диметилэтилендиамина (3,2 мл) и 830 мг карбоната калия в 15 мл ацетонитрила при 20 25^oC, в атмосфере азота добавляют раствор 500 мг 2-хлор-З-нитропиридина в 10 мл ацетонитрила в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между хлористым метиленом (75 мл) и 25 мл воды. Разделяют фазы и водную фазу экстрагируют 25 мл хлористого метилена, объединенные органические фазы сушат хлоридом натрия и сульфатом натрия. Концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 8,29, 8,10, 6,69, 3,85, 2,90, 2,88 и 2,46 d.

Соединение 35. N,N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-(3-нитро-2-пиридинил)этилендиамин.

1,1"-Карбонилдиимидазол (551 мг) добавляют к раствору индол-2-карбоновой кислоты (516 мг) в 8 мл осушенного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют N,N"-диметил-N-(3-нитро-2-пиридинил)этилендиамин (соединение 34, 674 мг) в виде раствора в 4 мл тетрагидрофурана через полую трубку, промытую 2 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 1 ч и концентрируют до смолы, разбавляют ее 100 мл хлористого метилена, промывают водой и рассолом и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении получают твердое вещество, которое перекристаллизовывается из смеси хлористый метилен/эфир, давая указанное в заголовке соединение с т.пл. 172,5 -173^oС.

Соединение 36. 2-(N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино)этанол.

2-(Метиламино)этанол (3,04 мл) добавляют к смеси 3,0 г 2-хлор-З-нитропиридина и 5,22 г карбоната калия в 90 мл ацетонитрила при 0^oС. Смесь перемешивают 2,5 ч при 20 25^oC и добавляют еще 1,5 мл 2-(метиламино)этанола. Смесь перемешивают 1,5 ч, концентрируют до смолы и разбавляют 85 мл хлористого метилена и 20 мл воды. Разделяют слои и органическую фазу промывают водой и сушат сульфатом магния. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 8,27, 8,14, 6,76, 4,38, 3,88 и 2,87 d.

Соединение 37. 2-(N-метил-N-(3-нитро-2-пирид-2-ил)амино)этилиндол-2-карбоксилат.

Индол-2-карбоновая кислота (468 мг), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (595 мг) и 71 мг 4-диметиламинопиридина добавляют к 2-(N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино)этанола (соединение 36, 571 мг) в 20 мл осушенного хлористого метилена. Смесь перемешивают 22 ч при 20 -25^oC, после чего добавляют еще 180 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 71 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 4 ч, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 10%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты, водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении получают твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле 70 230 меш (90 г), который элюируют градиентом 10 50% этилацетата в гексане. Подходящие фракции (ТСХ на силикагеле, R_f 0,63, этилацетат/гексан 50/50) объединяют и после удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 124,1 -125,1^oС.

Соединение 38. N-метил-N-(2-гидроксиэтил)индол)-2-карбоксамид.

1,1"-Карбонилдиимидазол (1,11 г) добавляют к раствору индол-2-карбоновой кислоты (1,0 г) в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 1 ч при 20 - 25^oC и добавляют 5,0 мл 2-(метиламино)этанола. Смесь перемешивают 21 ч при 20 25^oС и 24 ч при температуре кипения. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют хлористым метиленом и экстрагируют водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Разделяют фазы и органическую фазу сушат хлоридом натрия и сульфатом натрия и концентрируют, получая сырой продукт. После хроматографирования на силикагеле с градиентом метанола в хлороформе с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформа и эфира получают указанное в заголовке вещество с т.пл.141 142,5^oС.

Соединение 39. 2-(2-N-метил-N-(индолил-2-карбонил)амино)этокси)-3- аминопиридин.

Добавляют 48 мг гидрида натрия (60%) в масле к раствору N-метил-N-(2-гидроксиэтил)индол-2-карбоксамида (соединение 38, 250 мг) в диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивают 10 мин и добавляют 164 мг 2-хлор-3-нитропиридина. Смесь перемешивают 20 мин при 20 25^oC, разбавляют водой (20 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлористом метилене и экстрагируют водой. Разделяют фазы и органический слой сушат хлоридом натрия и сульфатом натрия. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле. Добавляют 200 мг палладиевой черни и смесь перемешивают 2 ч в атмосфере газообразного водорода. Смесь отфильтровывают и концентрируют. После хроматографирования на силикагеле с градиентом метанола в хлороформе получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 156 158^oС.

Соединение 40. 2-(2-Гидроксиэтокси)-3-нитропиридин.

Гидрид натрия (131 мг, 60%) в масле добавляют к 6,0 мл этиленгликоля и добавляют 430 мг 2-хлор-З-нитропиридина. Смесь перемешивают 26 ч и в течение этого времени добавляют еще 100 мг гидрида натрия (60%) в масле. Добавляют воду, доводят pH смеси до 9 и раствор экстрагируют 3 раза хлористым метиленом (по 50 мл). Объединенные органические слои сушат солью и сульфатом натрия и концентрируют. После хроматографирования на силикагеле с градиентом метанола в хлороформе получают указанное в заголовке соединение. R_f 0,32 (ТСХ на силикагеле, этилацетат/гексан 50/50).

Соединение 41. 2-(2-Индолил-2-карбонил)этокси)-3-нитропиридин.

Индол-2-карбоновую кислоту (109 мг), 140 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 17 мг диметиламинопиридина добавляют к раствору 2-(2-гидроксиэтокси)-3-нитропиридина (соединение 40, 125 мг) в 7 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 18 ч при 20 25^oC, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток растворяют в этилацетате, фильтруют, промывают 10%-ной соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (15/85), получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 9,02, 8,35, 8,26, 7,68, 7,41, 7,32, 7,25, 7,15, 7,04, 4,86 и 4,75 d.

Соединение 42. 3-Метилиндол-2-карбоновая кислота (I).

3-Метилиндол (0,50 г) растворяют в тетрагидрофуране (7 мл) и охлаждают до -78^oС. Затем по каплям добавляют 2,5 мл 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане. Тем временем сухой диоксид углерода пробулькивают через 14 мл тетрагидрофурана при -78^oС в течение 5 мин. Смесь в колбе, содержащую индол, добавляют через полую трубочку, и реакционной смеси дают медленно разогреться до 20 25^oС. Смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, снова растворяют в 7 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78^oС. Затем по каплям добавляют 2,5 мл 1,6-молярного раствора трет.-бутиллития в пентане в колбу, содержащую индол, и смесь перемешивают в течение часа. Тем временем сухой диоксид углерода пробулькивают через тетрагидрофуран (14 мл) при -78^oС и приготовленную выше смесь добавляют через трубочку в охлажденный сухой тетрагидрофуран. Спустя 1,5 ч при -78^oС реакционную смесь медленно нагревают до 20 25^oС, затем выливают в 1н соляную кислоту и экстрагируют хлористым метиленом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,67, 7,57, 7,30 - 7,24, 7,05 и 2,56 d.

Соединение 43. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(4-фтор-2-нитрофенил)пиперазин.

1-(Индолил-2-карбонил)пиперазин (1,0 г) и 0,68 г 2,5-дифторнитробензола смешивают вместе в 10 мл ацетонитрила и добавляют 0,72 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре и затем нагревают до 50^oС в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют 3 раза хлороформом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. В результате очистки на колонке методом флеш-хроматографии при элюировании от смеси этилацетат/гексан (50/50) до смеси ТГФ/этилацетат (50/50), объединения и концентрирования подходящих фракций получают указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,65, 7,57, 7,46, 7,37-7,10, 6,82, 4,10 и 3,10 d.

Соединение 44. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(2-амино-4-фторфенил)пиперазин.

1-(Индолил-2-карбонил)-4-(4-фтор-2-нитрофенил)пиперазин (соединение 43, 1,4 г) растворяют в 90 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 0,27 г палладия (10%) на угле и смесь гидрируют 18 ч под давлением 2,8 атм. Смесь фильтруют через цеолит и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,65, 7,45, 7,27, 7,13, 6,88, 6,81, 6,48 6,37, 4,50 3,80 и 3,10 2,75 d.

Соединение 45. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазин.

1-(Индолил-2-карбонил)пиперазин (0,70 г) и 0,33 мл 2,4-дифторнитробензола смешивают вместе в 7 мл ацетонитрила и добавляют 0,42 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре и затем нагревают до кипения 12 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют 3 раза хлороформом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 9,39, 7,96, 7,65, 7,43, 7,32 7,25, 7,14, 6,81 6,72, 4,13 и 3,18 d.

Соединение 46. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(2-амино-5-фторфенил)пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 44 и делая несущественные изменения, но исходя из 1-(индолил-2-карбонил)-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазина (соединение 45, 0,84 г), получают указанное в заголовке соединение.

Соединение 47. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(1-пирролидинил)-2-пиридинил]пиперазин.

1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин (заявка РСТ WO 88/08424, 0,50 г) 0,21 мл 1,4-дибромбутана и 0,30 г карбоната калия кипятят с обратным холодильником в 4 мл ацетонитрила в течение 1 недели. Спустя неделю добавляют еще 0,21 мл дибромбутана и кипячение продолжают еще 3 суток. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии на колонке, которую элюируют смесью этилацетат/гексан (25/75). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,78, 6,98, 6,78, 3,52, 3,20-3,10, 1,87 и 1,44 d.

Соединение 48. 1-[3-(1-Пирролидинил)-2-пиридинил]пиперазин (II).

1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(1-пирролидинил)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 47, 0,26 г) растворяют в 1,3 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0^oС. Добавляют 1,3 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 20 мин и затем нагревают до 20 -25^oС в течение 20 мин. Затем реакционную смесь выливают в 1н водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют 2 раза смесью по 50 мл метанол/хлороформ (10/90), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,64, 6,81, 6,61, 3,05 2,94, 2,86 2,79 и 1,78 1,65 d.

Соединение 49. 1-(3-Нитро-2-пиридинил)-1,4-диазепин.

Гомопиперазин (15,58 г) растворяют в 100 мл ацетонитрила. Добавляют 8,7 г карбоната калия и затем по каплям добавляют раствор 5,0 г 2-хлор-З-нитропиридина в 25 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при 20 25^oC, затем разбавляют хлористым метиленом, промывают 2 раза водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 8,30, 8,08, 6,66, 3,60, 3,41, 3,10, 2,89 и 1,93 d.

Соединение 50. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-(3-нитро-2-пиридинил)-1,4-диазепин.

Следуя общей методике получения соединения 12, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(3-нитро-2-пиридинил)-1,4-диазепина (соединение 49, 7,06 г), получают указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 8,29, 8,05, 6,67, 3,76 3,29, 1,98, 1,34 и 1,29 d.

Соединение 51. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)-1,4-диазепин.

Следуя общей методике получения соединения 13, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(3-нитро-2-пиридинил)-1,4-диазепина (соединение 50, 6,0 г), получают указанное в заголовке соединение. ЯМР-спектр (CDCl₃) 7,75, 6,93, 6,81, 3,86, 3,78, 3,66 3,57, 3,51, 3,36 3,2, 1,95, 1,85, 1,48 и 1,47 d.

Соединение 52. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепин.

Следуя общей методике получения соединения 6, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)-1,4-диазепина (соединение 51, 6,07 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,65, 6,86, 6,76, 4,25, 4,11, 3,64 3,48, 3,30 3,21, 3,12 3,08, 1,92, 1,83, 1,47 и 1,45 d.

Соединение 53. 1-(3-Этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепин (II).

Следуя общей методике получения соединения 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(3-N-этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепина (соединение 52, 5,12 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,66, 6,85, 6,76, 4,17, 3,31 3, 26, 3,14 3,01, 1,84 и 1,29 d.

Соединение 54. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]-1,4-диазепин.

Следуя общей методике получения соединения 8, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)-1,4-диазепина (соединение 51, 18,13 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,62, 6,85, 6,76, 4,18, 3,63 -3,48, 3,28 3,19, 3,07, 1,92, 1,83, 1,46, 1,45 и 1,23 d.

Соединение 55. 1-[3-(1-Метилэтил)амино-2-пиридинил]-1,4-диазепин (II).

Следуя общей методике получения соединения 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил] -1,4- диазепина (соединение 54, 15,08 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,61, 6,82, 6,75, 4,17, 3,50, 3,28 3,22, 3,06 -3,01, 2,67, 1,83 и 1,20 d.

Соединение 56. Этиловый эфир 5-(бензилоксикарбониламино)индол-2-карбоновой кислоты.

Этиловый эфир 5-аминоиндол-2-карбоновой кислоты [см. журналы J. Am. Chem. Soc. 1958, v.80, p.4621; J. Chem. Soc. Perkin I, 53 (1977); (0,50 г)] растворяют в 49 мл хлористого метилена и добавляют 0,20 г пиридина. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и по каплям добавляют 0,36 мл бензилхлорформиата в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают с помощью флеш-хроматографической колонки (150 г силикагеля), которую элюируют смесью (3/1) гексан/этилацетат. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,90, 7,79, 7,41 7,33, 7,16, 5,22, 4,40 и 1,41 d.

Соединение 57. 5-Бензилоксикарбониламиноиндол-2-карбоновая кислота (I).

Этиловый эфир 5-(бензилоксикарбониламино)индол-2-карбоновой кислоты (соединение 56, 0,76 г) растворяют в 5,6 мл 1,4-диоксана и 0,56 мл воды. Добавляют 0,23 г измельченного гидроксида калия и реакционную смесь нагревают до 50^oС в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 4,05 мл 1н соляной кислоты. Реакционную смесь экстрагируют 3 раза смесью тетрагидрофуран/хлороформ (10/90), рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, d₄-CD₃OD) 7,64, 7,34 7,15, 6,98 и 5,09 d.

Соединение 58. 1-[5-Бензилоксикарбониламиноиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]пиперазин.

5-(Бензилоксикарбониламиноиндол)-2-карбоновую кислоту (соединение 57, 0,65 г) и 0,506 г 1-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]пиперазина растворяют в 4,2 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,48 г 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Смесь разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают с помощью флеш-хроматографической колонки (35 г силикагеля), которую элюируют смесью (5/95) метанол/хлороформ. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, d₄-CD₃OD) 7,66, 7,47, 7,31 7,14, 6,89, 6,69, 5,09, 3,93, 3,54, 2,98 и 1,17 d.

Соединение 60. 1-[5-(2"-Бензилоксиглициламино)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]пиперазин.

1-[5-Аминоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил] пиперазин (пример 9, 2,5 г), 1,52 г N-карбобензилоксиглицина и 1,52 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида перемешивают вместе в 13 мл тетрагидрофурана при 20 25^oС в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают с помощью флеш-хроматографической колонки, которую элюируют смесью (5/95) метанол/хлороформ. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,75, 7,43, 7,26-7,20, 6,86, 6,69, 4,99, 3,90 3,80, 3,52, 2,96 и 1,11 d.

Соединение 61. 1-Метил-4-метокси-d-азидоциннамат.

п-Метоксибензальдегид (5,0 г) и 16,9 г метилового эфира азидоуксусной кислоты растворяют в 125 мл метанола и охлаждают до -10^oС (в бане лед - ацетон). Затем по каплям добавляют 7,93 г метоксида натрия (25% в метаноле) таким образом, чтобы температура не повышалась выше -5^oС. Через 2 ч удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь нагревают до 20 25^oС, прослеживая ход реакции методом ТСХ. По израсходовании исходного материала реакционную смесь разбавляют эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. После экстракции эфиром органические слои промывают хлористым аммонием, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают с помощью флеш-хроматографической колонки, которую элюируют смесью гексан/этилацетат при концентрации этилацетата от 1 до 10% Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,80 7,76, 6,92 6,87, 3,88 и 3,79 a.

Соединение 62. Метиловый эфир 6-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.

185 мл толуола добавляют к 7,73 г 1-метил-4-метокси-d-азидоциннамата (соединение 61) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и растирают с гексаном. Отфильтровывают твердое вещество и сушат его при пониженном давлении, получая указанный в заголовке индол. HR-масс-спектрометрия, вычислено для C₁₁H₁₁NO₃: мол. масса 205,0739, найдено: 205,0736. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,75, 7,47, 7,11, 6,76-6,73, 3,86 и 3,79 a.

Соединение 63. 6-Метоксииндол-2-карбоновая кислота (I).

Метиловый эфир 6-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (соединение 62, 5,71 г) растворяют в 70 мл диоксана и 7 мл воды и добавляют 1,87 г измельченного гидроксида калия. Реакционную смесь нагревают до 50^oС и перемешивают 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляют до pH 4 5 и несколько раз экстрагируют смесью метанол/хлороформ (10/90). Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, d₄-CD₃OD) 7,47, 7,08, 6,90, 6,72 и 3,82 d.

Соединение 64. Метил-4-фтор-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 5,0 г п-фторбензальдегида, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,82, 7,07, 6,87 и 3,91 a.

Соединение 65. Метиловый эфир 6-фториндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из 7,0 г 4-фтор-d-азидоциннамата (соединение 64), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,95, 7,61, 7,20, 7,08, 6,93 и 3,95 a.

Соединение 66. 6-Фториндол-2-карбоновая кислота.

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 6-фториндол-2-карбоновой кислоты (соединение 65, 1,77 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, d₄-CD₃OD) 7,60, 7,13, 7,10 и 6,85 d.

Соединение 67. Метил-2-метокси-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 2-метоксибензальдегида (4,6 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,18, 7,39, 7,32, 6,99, 6,87, 3,90 и 3,86 a.

Соединение 68. Метиловый эфир 4-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил-2-метокси- d-азидоциннамата (соединение 67, 4,56 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,02, 7,34, 7,26, 7,02, 6,50, 3,95 и 3,94 a.

Соединение 69. 4-Метоксииндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 4-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (соединение 68, 3,16 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, d₄-CD₃OD) 7,18, 7,16, 7,00, 6,49 и 3,92 d.

Соединение 70. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(1-метилпропиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 8, сделав несущественные изменения, но исходя из 1,0 г 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(амино)-2-пиридинил]пиперазина (см. заявку РСТ WO 88/08424), 0,27 г 2-бутанона, 0,23 г цианборгидрида натрия, 5,1 мл уксусной кислоты и метанола, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,68, 6,94, 6,86, 4,18, 3,56, 3,33, 3,05, 1,53, 1,47, 1,18 и 0,96 d.

Соединение 71. 1-[3-(1-метилпропил)амино-2-пиридинил]пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(1- метилпропил)амино-2-пиридинил] пиперазина (соединение 70, 1,62 г), 5,52 г трифторуксусной кислоты и 10 мл хлористого метилена, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,66, 6,87, 6,78, 4,17, 3,31, 3,06, 2,81, 1,64-1,48, 1,17 и 0,95 d.

Соединение 72. 1-(Бензилоксикарбонил)-4-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 8, сделав несущественные изменения, но исходя из 10,5 г 1-(бензилоксикарбонил)-4-[(3-амино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 100), 0,15 г 3-пентанона, 0,11 г цианборгидрида натрия, 52,3 мл уксусной кислоты и 3,2 мл метанола, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,66, 7,38 7, 33, 6,90, 6,79, 5,17, 4,21, 3,65, 3,15, 3,04, 1,66 1,46 и 0,93 d.

Соединение 73. 1-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 59, сделав несущественные изменения, но исходя из 0,30 г 1-(бензилоксикарбонил)-4-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 72), 30 мг палладия (10%) на угле и 10 мл этилацетата, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,65, 6,87, 6,78, 4,19, 3,40 3,10, 3,00 2,75, 1,64 1,49 и 0,93 d.

Соединение 74. N,N"-диметил-N-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-N"-(3-нитро- 2-пиридинил)этилендиамин.

Следуя общей методике получения соединения 35, сделав несущественные изменения, но исходя из 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 165 167^oС.

Соединение 75. N,N"-диметил-N-(5-фториндолил-2-карбонил)-N"-(3-нитро-2-пиридинил)этилендиамин.

Следуя общей методике получения соединения 35, сделав несущественные изменения, но используя 5-фториндол-2-карбоновую кислоту, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 161 162^oС.

Соединение 76. 7-Азаиндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 42, сделав несущественные изменения, используя 7-азаиндол, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, (d₆-DMSO) 12,64, 8,44, 8,25, 7,25 и 7,18 d.

Соединение 77. Метил-3,4-метилендиокси-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из пипероналя (5,0 г) и 15,3 г метилового эфира азидоуксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,56, 7,17, 6,84, 6,82, 6,00 и 3,90 a.

Соединение 78. Метиловый эфир 5,6-метилендиоксииндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил-3,4-метилендиокси-d-азидоциннамата (соединение 77, 5,38 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР- спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,90, 7,08, 6,99, 6,82, 5,97 и 3,94 a.

Соединение 79. 5,6-Метилендиоксииндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 5,6-метилендиоксииндол-2-карбоновой кислоты (соединение 78, 4,77 г), 1,47 г гидроксида калия, получают указанное в заголовке вещество. Элементный анализ: вычислено для C₁₀H₇NO₄: C, 58,54; H, 3,44; N, 6,83; найдено: C, 58,27; H, 3,18; N, 6,95.

Соединение 80. Метил 3-бром-4-метокси-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 3-бром-4-метоксибензальдегида (5,0 г) и 10,7 г метилового эфира азидоуксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,10, 7,73, 6,89, 6,79, 3,94 и 3,90 a.

Соединение 81. Метиловые эфиры 5-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты и 7-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил 3-бром-4-метокси-d-азидоциннамата (соединение 80, 3,25 г), получают указанное в заголовке вещество (2,22 г метилового эфира 5-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты и 0,46 г метилового эфира 7-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты). Эти вещества осторожно разделяются хроматографически (элюент от 5% до 20% ацетона в гексане). Метиловый эфир 5-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты, ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,87, 7,86, 7,09, 6,88 и 3,93 a. Метиловый эфир 7- бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты, ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,83, 7,58, 7,24, 6,89 и 3,95 d.

Соединение 82. 5-Бром-6-метоксииндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 5-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты (соединение 81, 3,31 г) и 0,98 г гидроксида калия, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,79, 7,03, 7,01 и 3,89 d.

Соединение 83. 7-Бром-6-метоксииндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 7-бром-6-метоксииндолкарбоновой кислоты (соединение 81, 0,36 г) и 0,11 г гидроксида калия, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,58, 7,20, 6,96 и 3,93 d.

Соединение 84. Метил-2-метил-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из орто-толуилальдегида (5,0 г) и 19,2 г метилового эфира азидоуксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,96, 7,26 -7,18, 7,13, 3,92 и 2,36 a.

Соединение 85. Метиловый эфир 4-метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил 2-метил-d-азидоциннамата (соединение 84, 6,77 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,93, 7,27 -7,20, 6,94, 3,95 и 2,57 a.

Соединение 86. 4-Метилиндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 4-метилиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 85, 4,94 г), 1,75 г гидроксида калия, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,24, 7,19, 7,12, 6,85 и 2,51 d.

Соединение 87. Метил-4-N,N-диметиламино-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 4-диметиламинобензальдегида (5,0 г) и 15,4 г метилового эфира азидоуксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,74, 6,69, 3,88 и 3,03 a.

Соединение 88. Метиловый эфир 6-(N,N-диметиламино)индол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил 6-(N,N-диметиламино)-d-азидоциннамата (соединение 87, 1,46 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,70, 7,53, 7,12, 6,82, 6,69, 3,91 и 3,01 a.

Соединение 89. 6-(N,N-диметиламино)индол-2-карбоновой кислоты (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метил 6-(N, N-диметиламино)индол-2-карбоксилата (соединение 88, 0,80 г), 0,25 г гидроксида калия, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,62, 7,13, 7,11, 7,01 и 3,11 d.

Соединение 90. Метил-3-фтор-4-метокси-d-азидоциннамат карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 3-фтор-4-метоксибензальдегида (5,0 г) и 14,91 г метилового эфира азидоуксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,75, 7,45, 6,95, 6,81, 3,93 и З,90 a.

Соединение 91. Метиловый эфир 5-фтор-6-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из 3-фтор-4-метокси-d-азидоциннамата (соединение 90, 1,31 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,88, 7,32, 7,12, 6,90 и 3,93 a.

Соединение 92. 5-Фтор-6-метоксииндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 5-фтор-6-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (соединение 91, 1,05 г) и 0,32 г гидроксида калия, получают указанное в заголовке вещество (0,98 г, т.пл. 239 -240^oС). ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,27, 7,06, 7,03 и 3,89 d.

Соединение 93. Метил-4-нитро-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из п-нитробензальдегида (10,0 г) и 30,4 г метилового эфира азидоуксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр 8,34, 8,07, 7,02 и 4,07 a.

Соединение 94. Метиловый эфир 6-нитроиндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил 4-нитро-d-азидоциннамата (соединение 93, 6,75 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 8,30, 7,87, 7,72, 7,18 и 3,86 a.

Соединение 95. 6-Нитроиндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 6-нитроиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 94), получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 96. Метил-4-диэтоксиметил-d-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из моно-(диэтил)ацеталя терефталевого альдегида, получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 97. Метиловый эфир 6-формилиндол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил-4-диэтоксиметил-a-азидоциннамата (соединение 96), получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 98. 6-Формилиндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 6-формилиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 97), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 9,91, 7,39, 7,69, 7,53 и 7,11 a.

Соединение 99. 1-(Бензилоксикарбонил)-4-(3-нитро-2-пиридинил)пиперазин.

1-(3-Нитро-2-пиридинил)пиперазин растворяют в 175 мл хлористого метилена и охлаждают до 0^oС. Затем добавляют пиридин и затем 16,5 мл бензилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч, затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,34, 8,15, 7,38 -7,32, 6,81, 5,17, 3,65 и 3,45 d.

Соединение 100. 1-[Бензилоксикарбонил]-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин.

1-[Бензилоксикарбонил] -4-(3-нитро-2-пиридинил)пиперазин (соединение 99) растворяют в 923 мл диоксана и охлаждают до 0^oС. Затем осторожно добавляют 555,3 мл 20-ного водного раствора треххлористого титана. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют 2 н водным раствором гидроксида натрия (1500 мл) и фильтруют через цеолит. Остаток на фильтре промывают смесью метанол/хлороформ (10/90). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,80, 7,38 7,32, 6,99, 6,88, 5,17, 3,67 и 3,12 d.

Соединение 101. 1-[Бензилоксикарбонил]-4-[3-(2,2,2-трифторацетамидо)-2-пиридинил]пиперазин.

1-[Бензилоксикарбонил]-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин (соединение 100) растворяют в 50 мл хлористого метилена и добавляют триэтиламин. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и по каплям добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,92, 8,54, 8,22, 7,39 7,32, 7,16, 5,17, 3,70 и 3,03 d.

Соединение 102. 1-[3-(2,2,2-Трифторацетамидо)-2-пиридинил]пиперазин.

1-[Бензилоксикарбонил] -4-[3-(2,2,2-трифторацетамидо)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 101) растворяют в 70 мл этанола и добавляют 0,25 г палладия (10% ) на угле. Проводят реакцию гидрирования под давлением 2,8 ат в течение 20 ч. Затем смесь фильтруют через слой цеолита и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество, которое используют без дальнейшей очистки. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,51, 8,21, 7,19 и 3,45 3,47 d.

Соединение 103. 1-[3-(2,2,2-Трифторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (II).

1-[3-(2,2,2-Трифторацетамидо)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 102) растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0^oС. Затем по каплям добавляют 4,84 мл раствора литийалюминий гидрида. Спустя 10 мин перемешивания при 0^oС реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 45 мин. Реакцию прерывают при 0^oС, добавляя по каплям 0,4 мл воды, 0,6 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и 1 мл воды. Суспензию фильтруют через цеолит, промывают смесью 20% метанола в хлороформе и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке амин, который используется без последующей очистки. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,82, 6,97 6,92, 4,86, 3,75 и 3,06 -3,01 d.

Соединение 104. 1-Бензилоксикарбонил-4-[3-(2-фторацетамидо)-2-пиридинил] пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 101, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[бензилоксикарбонил] -4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазина (соединение 100, 3,0 г) и 0,94 г фторацетилхлорида, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,83, 8,65, 8,14, 7,38 7,32, 7,12, 5,17, 4,96, 3,70 и 3,07 d.

Соединение 105. 1-[3-(2-фторацетамидо)-2-пиридинил]пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 102, сделав несущественные изменения, но исходя из 2,42 г 1-бензилоксикарбонил-4-[3-(2"-фторацетамидо)-2-пиридинил]пиперазина, 0,25 г (10%) палладия на угле, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,15, 7,97, 7,00, 4,88, 4,73 и 3,13 d.

Соединение 106. 1-[3-(2-Фторэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (II).

Следуя общей методике получения соединения 103, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[3-(2-фторацетамидо)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 105, 1,4 г) и 11,76 мл 1-молярного раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 107. 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил]-1,4-диазепин (II).

Следуя общей методике получения соединения 24, сделав несущественные изменения, но исходя из 2,46 г гомопиперазина и 2-хлор-З-(1-метилэтил) аминопиразина (соединение 23), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,56, 7,34, 4,75, 4,04, 3,28 3,18, 3,00 - 2,94, 1,79 и 1,15 d.

Соединение 108. 2,5-Дихлор-4-(1,1-диметилэтиламино)пиридазин.

Следуя общей методике получения соединения 31, сделав несущественные изменения, но исходя из трет.-бутиламина (66,5 мл) и 3,4,5-трихлорпиридазина, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,50, 5,09 и 1,55 d.

Соединение 109. 1-[5-Хлор-4-(1,1-диметилэтиламино)-3-пиридазинил]пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 32, сделав несущественные изменения, но исходя из 3,5-дихлор-4-(1,1-диметилэтиламино)пиридазина (соединение 108), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,55, 5,04, 3,25, 3,07 и 1,44 d.

Соединение 110. 1-[4-(1,1-Диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин (II).

Следуя общей методике получения соединения 28, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[5-хлор-4-(1,1-диметилэтиламино)-3-пиридазинил] пиперазина (соединение 109) и 4,6 мл триэтиламина, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,53, 6,79, 5,57, 3,55 и 1,47 d.

Соединение 111. Метиловый эфир 2-азидо-3-(нафтил)пропионовой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 2-нафтальдегида (5,0 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,28, 7,94, 7,90 - 7,79, 7,51, 7,07 и 3,93 d.

Соединение 112. Метиловый эфир бенз[g]индол-2-карбоновой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 2-азидо-3-(нафтил)пропионовой кислоты (соединение 111, 4,28 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,36, 8,20, 7,92, 7,67, 7,61 7,46, 7,33 и 1,45 d.

Соединение 113. Бенз[g]индол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира бенз[g]индол-2-карбоновой кислоты (соединение 112, 3,78 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР- спектр (300 МГц, CD₃OD) 8,35, 7,78, 7,54, 7,44, 7,40 7,34 и 7,17 d.

Соединение 114. Метиловый эфир 2-азидо-З-(1-нафтил)-пропионовой кислоты.

Следуя общей методике получения соединения 61, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-нафтальдегида (4,0 г), получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 115. Бенз[g]индол-2-карбоновая кислота, метиловый эфир.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 2-азидо-3-(1-нафтил)пропионовой кислоты (соединение 114, 6,54 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,25, 8,23, 7,89, 7,02, 7,75, 7,62 7,51, 7,51 7,40 и 3,98 d.

Соединение 116. Бенз[g]индол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира бенз[g]индол-2-карбоновой кислоты (соединение 115, 1,28 г), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР- спектр (300 МГц, CD₃OD) 8,23, 7,85, 7,70, 7,64, 7,52 и 7,39 d.

Соединение 117. 1-(1,1-Диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(2-пропениламино)-2-пиридинил]пиперазин.

Смесь 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазина (заявка РСТ WO 88/08424, 2,78 г), 1,87 г 2-бромпропена, 3,3 г безводного карбоната калия и 100 мл ацетонитрила кипятят в течение 36 ч. Смесь охлаждают и затем разбавляют хлористым метиленом и водным раствором карбоната калия. Разделяют фазы и органическую фазу промывают рассолом и затем концентрируют в вакууме. Очистка на флеш-хроматографической колонке (2% метанола в хлороформе) дает указанное в заголовке вещество. Анализ методом капиллярной газовой хроматографии (колонка HP1, начальная температура 100^oС в течение 1 мин, затем программированный нагрев до 250^oС со скоростью 20^o в мин) дает пик на 6,06 мин (96%).

Соединение 118. 1-[3-(2-пропениламино)-2-пиридинил]пиперазин (II).

Следуя общей методике получения соединения 7, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-[3-(2-пропениламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 117, 0,7 г), получают указанное в заголовке вещество. При анализе методом ТСХ (на силикагеле, элюент 15% метанола в хлороформе, визуализация УФ-облучением и парами иода) наблюдается одно пятно, R_f 0,1.

Соединение 119. Метиловый эфир 6-гидроксиметилиндол-2-карбоновой кислоты.

Боргидрид натрия добавляют к раствору метил 4-формилметил-a-азидоциннамата в метаноле при 0^oС. Спустя 30 мин смесь нагревают до 20 25^oС и перемешивают еще в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0^oС и прерывают реакцию добавлением воды. Продукт экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 120. Метил-4-гидроксиметил-a-азидоциннамат.

Следуя общей методике получения соединения 62, сделав несущественные изменения, но исходя из метил-4-гидроксиметил-a-азидоциннамата (соединение 119), получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 121. 6-Гидроксиметилиндол-2-карбоновая кислота (I).

Следуя общей методике получения соединения 63, сделав несущественные изменения, но исходя из метилового эфира 6-гидроксиметилиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 120), получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 122. 1-(6-Метансульфонилоксиметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин (III).

1-(6-Гидроксиметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин (пример 118) растворяют в хлористом метилене и охлаждают до 0^oС. Затем добавляют пиридин и потом хлористый метансульфонил. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество.

Соединение 123. 5,6-Дигидро-1Н-ЗН-пирроло-[3,2,1, i,j]-[3,1]бензоксазин-1,3-дион-хинолин-4,6-дион (I).

Индолин-7-карбоновую кислоту (G. M.Coppola, S.Palermo, J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 971) растворяют в 0,5 н соляной кислоте и пробулькивают через раствор фосген при 0^oС в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и подвергают перекристаллизации из смеси ацетонитрил/толуол, получая указанное в заголовке вещество с т. пл. 234 235^oС (по лит. данным т.пл. 236 - 239^oС с разл.).

Соединение 124. 1-(1,1-Диметилэтокси)карбонил-4-метиламинопиперидин.

Хлористоводородный метиламин (2,36 г) растворяют в 50 мл метанола и добавляют 0,6 г гранул гидроксида калия и N-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4- пиперидон. Добавляют 0,69 г цианборгидрида натрия в 5 мл метанола и смесь перемешивают 2 ч. Добавляют к смеси 1,96 г гранулированного гидроксида калия, перемешивают в течение 1 ч и подкисляют до pH 2 соляной кислотой (6М) и концентрируют. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют 3 раза эфиром (по 80 мл), органическую фазу выливают. Водную фазу подщелачивают до pH 11 гранулированным гидроксидом калия, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют 6 раз эфиром (по 80 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют, получая масло, которое очищают на колонке с силикагелем (элюент 5 30% метанола в хлороформе). Фракции объединяют, базируясь на данных анализа ТСХ (R_f 0,13, 20% метанола в хлороформе), получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 4,04, 2,79, 2,54, 2,46, 2,33, 1,88, 1,46 и 1,26 d.

Соединение 125. 1-[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]-4-[N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино] пиперидин.

К раствору 1,4 г 1-(1,1-диметилэтокси)карбонил-4-метиламинопиперидина (соединение 124) в 50 мл ацетонитрила добавляют 2,71 г безводного карбоната калия и 0,93 г 2-хлор-З-нитропиридина. Смесь перемешивают 21 ч при 20 - 25^oС и добавляют еще 0,1 г 2-хлор-З-нитропиридина и 5 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают 2,8 суток, концентрируют и растворяют в 175 мл хлористого метилена и 50 мл воды. Фазы разделяют и органическую фазу экстрагируют 2 раза водой (по 50 мл) и рассолом (40 мл) и сушат над сульфатом натрия. При концентрировании при пониженном давлении получают масло, которое очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя 10% этилацетата в гексане. Фракции R_f 0,25 объединены по данным ТСХ (силикагель, 25% этилацетат в гексане) и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 8,29, 8,11, 6,68, 4,62, 4,26, 2,85, 2,67 и 1,48 d.

Соединение 126. 4-[N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино]пиперидин.

К раствору 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -4-N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино]пиперидина (соединение 125, 6,07 г) в 100 мл хлористого метилена при охлаждении до -78^oС добавляют 13 мл трифторуксусной кислоты. Смесь нагревают до 20 - 25^oС, перемешивают 17 ч, охлаждают до 0^oС и подщелачивают до pH 12 5%-ным гидроксидом натрия. Разделяют фазы и водную фазу экстрагируют 2 раза хлористым метиленом (по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 115,5 117^oС.

Соединение 127. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-N-метил-(3-нитро-2-пиридинил)амино)пиперидин (II).

Следуя общей методике получения соединения 35, сделав несущественные изменения, но исходя из 4-N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино]пиперидина (соединение 126), получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 228 - 229,5^oС.

Соединение 128. 5-Азаиндол-2-карбоновая кислота.

Следуя общей методике получения соединения 42, сделав несущественные изменения, используя 5-азаиндол, получают указанное в заголовке вещество.

Соединение 129. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил) пиперазин.

Следуя общей методике получения соединения 22, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-(3-нитро-2-пиридинил) пиперазина (соединение 17), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 1. 1-(4-Метокси-3,5-диметилбензоил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

3,5-Диметил-4-метоксибензойную кислоту I (соединение 3, 0,36 г) добавляют к раствору 1,1"-карбонилдиимидазола (0,33 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при 20 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания добавляют 0,42 г 4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазина (заявка РСТ WO 87/01706 на основе заявки на патент РСТ/US86/01797, препарат А-47) в 6 мл тетрагидрофурана и раствор перемешивают 18 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло. Очистка этого масла методом флеш-хроматографии на силикагеле (230 400 меш) при элюировании хлороформом дает целевой продукт. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. Это вещество обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и образовавшееся масло отверждается путем растворения в 6 мл ацетона и добавления по каплям 500 мл эфира. Твердый осадок собирают и сушат в вакуумной печи при 70^oС, получая хлористоводородную соль указанного в заголовке соединения. Анализ, вычислено для C₂₁H₂₈N₄O₂6HCl4H₂O: C, 64,45; H, 7,40; N, 14,31; Cl, 5,44; найдено C, 64,62; H, 7,45; N, 14,49; Cl, 5,33.

Пример 2. 1-(4-Метокси-З,5-диметилбензил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из хлористого 3,5-диметил-4-метоксибензила (соединение 4, 3,7 г), получают указанное в заголовке вещество.

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, указанное в заголовке вещество превращают в его хлористоводородную соль, которую подвергают перекристаллизации из смеси метанол/эфир, т.пл. 214 - 216^oС.

Пример 3. 1-(4-Гидрокси-3,5-диметилбензил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из хлористого 3,5-диметил-4-гидроксибензила (соединение 5, 1,6 г), получают указанное в заголовке вещество.

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, указанное в заголовке вещество превращают в его хлористоводородную соль, которую подвергают перекристаллизации из смеси метанол/эфир, т.пл. 203 - 206^oС.

Пример 4. 1-(4-Метокси-3,5-диметилбензил)-4-[3-(пропиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из хлористого 3,5-диметил-4-метоксибензила (соединение 4, 0,41 г) и 1-[3-(пропиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 7, 0,42 г), получают указанное в заголовке вещество.

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, указанное в заголовке вещество превращают в его хлористоводородную соль, которую подвергают перекристаллизации из смеси ацетон/эфир, т.пл. 223 - 225^oС.

Пример 5. 1-(4-Метоксибензил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Раствор 1-(4-Метоксифенил-1-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 18, 1,5 г) в 20 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 0,35 г литийалюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана при 20 - 25^oС. Смесь перемешивают 20 ч. Реакцию прерывают последовательным добавлением 0,35 мл воды, 0,35 мл 15%-ного водного гидроксида натрия и 1,05 мл воды. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло. Это масло очищают методом флеш-хроматографии на силикагеле при элюировании хлороформом. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество.

Хлористоводородную соль этого вещества получают посредством растворения его в эфире и обработки эфирным раствором хлористого водорода. Соль подвергают перекристаллизации из смеси ацетона/эфира, т.пл. 189 190^oС. Масс-спектр (высокого разрешения), вычислено для C₁₉H₂₆N₄O 326,2106; найдено 326,2106.

Пример 6. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(2-этоксифенил)пиперазин (Х).

1,1"-Карбонилдиимидазол (1,30 г) добавляют к раствору индол-2-карбоновой кислоты (1,17 г) в тетрагидрофуране (14 мл) при 20 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь охлаждают до 0^oС и добавляют раствор 1,5 г 1-(2-этоксифенил)пиперазина в 7 мл тетрагидрофурана через трубочку. Выдерживают смесь 30 мин при 0^oС, нагревают до 20 25^oC и перемешивают 18 ч. В реакционную смесь добавляют 100 мл дихлорметана и промывают ее насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флеш-хроматографии на колонке (2 смх20 см) при элюировании хлороформом. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество.

Это вещество растворяют в метаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Твердый остаток соли подвергают перекристаллизации из смеси метанол/эфир, получая хлористоводородную соль указанного в заголовке соединения, т.пл. 205 208^oС.

Пример 7. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,825 г) добавляют к раствору индол-2-карбоновой кислоты (0,78 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 20 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания при 0^oС добавляют раствор 1,0 г 1-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазина в 5 мл тетрагидрофурана через трубочку. Выдерживают смесь 15 мин при 0^oС, нагревают до комнатной температуры и перемешивают 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 75 мл эфира, промывают ее рассолом (75 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают методом флеш-хроматографии на колонке (2 см х 20 см) при элюировании смесью метанол/хлороформ (2/98). Подходящие фракции объединяют и концентрируют. Твердое вещество дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 138 139^oС.

Это вещество растворяют в метаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Твердый осадок соли подвергают перекристаллизации из смеси метанол/эфир, получая хлористоводородную соль указанного в заголовке соединения, т.пл. 218 219^oС.

Пример 8. 1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-(2-этоксифенил)пиперазин (IV).

1,1"-Карбонилдиимидазол (1,30 г) добавляют к раствору метоксииндол-2-карбоновой кислоты (1,39 г) в тетрагидрофуране (14 мл) при 20 - 25^oС. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, затем охлаждают до 0^oС и добавляют раствор 1,5 г 1-(2-этоксифенил)пиперазина в 7 мл тетрагидрофурана через трубочку. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 48 ч. Смесь разбавляют 100 мл эфира и выливают ее в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органические слои отделяют и промывают рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают перекристаллизации из толуола, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 105 107^oС.

Пример 9. 1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,55 г) добавляют к раствору 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (0,59 г) в тетрагидрофуране (7 мл) при 20 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь переносят трубочкой в раствор 0,7 г 1-(3-N-этиламино-2-пиридинил)пиперазина в 7 мл тетрагидрофурана при -12^oС (баня лед/ацетон). Смесь перемешивают 30 мин при -10^oС, затем медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 18 ч. После разбавления реакционной смеси эфиром (60 мл) ее промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (70 мл), рассолом (70 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрируют в вакууме до остатка, который очищают методом флеш-хроматографии на колонке (2 см х 20 см) при элюировании смесью метанол/хлороформ (2/98), получая указанное в заголовке соединение с т.пл. 153 154^oС.

Пример 9А. 1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин, гидрохлорид (IV).

1-(Этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (1,25 г) добавляют к раствору 1,12 г 1-(3-этил-2-пиридинил)пиперазина в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 3 ч при 20 25^oС, затем растворяют в 50 мл хлороформа и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флеш-хроматографии на колонке с 200 г силикагеля, элюируемой смесью (50/50) этилацетат/гексан. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. Продукт растворяют в метаноле (150 мл) при нагревании, охлаждают до 20 25^oС и добавляют 4,7 ммоль хлортриметилсилана. Смесь концентрируют до половины объема, добавляют эфир до помутнения и колбу выдерживают при 0^oС в течение ночи. Фильтрация дает хлористоводородную соль с т. пл. 194 195^oС. СМС-спектр (300 МГц, CDCl₃) 165,2, 155,9, 146,1, 144,8, 133,4, 130,5, 128,9, 125,6, 122,6, 116,7, 113,9, 106,5, 103,3, 56,3, 39,1 и 14,2 d.

Мезилатную соль получают путем растворения свободного основания в метаноле и добавления 1 эквивалента метансульфокислоты. Раствор разбавляют эфиром до тех пор, пока из раствора не выкристаллизуется соль. Кристаллы собирают и сушат, получая мезилатную соль указанного в заголовке вещества с т. пл. 215 216^oC. CMR-спектр (300 МГц, CD₃OD) 165,22, 156,03, 146,23, 141,75, 133,35, 130,6, 129,0, 125,7, 123,5, 122,5, 116,6, 113,9, 106,5, 103,2, 56,2, 45,7, 39,7, 39,0 и 14,1 d.

Пример 10. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из индол-2-карбоновой кислоты (I) и 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 9, 0,19 г), получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 151 152^oС.

Пример 11. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(N, N-диэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

1-(Индолил-2-карбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин (соединение 22, 0,10 г) растворяют в 2,5 мл метанола и охлаждают до 0^oС. Добавляют 0,41 г ацетальдегида и 5 капель уксусной кислоты. После перемешивания 15 мин добавляют 0,04 г цианборгидрида натрия. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и добавляют, с интервалами по 1 часу, 5 раз по 0,041 г ацетальдегида. Перемешивание продолжают 18 часов при 20 25^oС. Затем смесь разбавляют 20 мл дихлорметана, промывают ее 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл рассола. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очистка методом флеш-хроматографии на колонке при элюировании хлористым метиленом, сбор подходящих фракций и их концентрирование дают указанное в заголовке соединение с т. пл. 173 174^oС. Масс-спектр (м/е): 378, 377, 348, 205, 204, 178, 176, 162 и 144.

Пример 12. 1-(Индолил-2-метил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Добавляют 0,011 г литийалюминийгидрида к 1 мл эфира при 0^oС. По частям добавляют 0,10 г 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазина III (пример 7). По завершении добавления смесь перемешивают 18 ч при 20 25^oС. Реакцию прерывают при 0^oC прикапыванием 0,2 мл воды, 0,1 мл (15%) водного гидроксида натрия и 9,5 мл воды. Образовавшуюся суспензию фильтруют через слой цеолита и сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии на силикагеле (8 г) при элюировании смесью этилацетат/гексан (1/1). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 8,68, 7,71, 7,56, 7,35, 7,15, 7,08, 6,90, 6,80, 6,38, 4,16, 3,10, 2,65 и 1,29 d.

Пример 13. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(пропиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,48 г) добавляют к раствору 5-фториндол-2-карбоновой кислоты (0,53 г) в тетрагидрофуране (6 мл) при 20 - 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь по каплям добавляют через трубочку в раствор 0,72 г [(3-пропиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 7) в 6 мл тетрагидрофурана при -10^oС (баня лед/ацетон). Смесь перемешивают 30 мин при -10^oС, затем медленно нагревают до 20 25^oC и перемешивают еще 4 ч. Разбавляют реакционную смесь 50 мл хлористого метилена, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), рассолом (40 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии на колонке (40 г силикагеля) при элюировании смесью этилацетат/гексан (1/1). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 196 198^oС. ИК-спектр (в минеральном масле): 3200, 2920 3000, 1630 и 1424 см^-1. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,82, 7,72, 7,35, 7,27, 7,03, 6,95, 6,86, 6,78, 4,32, 4,09, 3,21, 3,08, 1,71 и 1,05 d CMC-спектр (300 МГц, CDCl₃) 162,3, 159,5, 149,7, 137,4, 135,1, 132,3, 130,7, 127,5, 127,4, 120,4, 116,3, 113,4, 112,9, 112,7, 112,5, 106,1, 105,8, 105,1, 105,0, 49,0, 45,2, 22,5 и 11,6 d Масс-спектр (м/е): 382, 381, 190, 176, 164, 162, 134 и 120.

Пример 14. 1-(5-Хлориндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,42 г) добавляют к раствору 5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (0,5 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 20 - 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь по каплям добавляют трубочкой в течение 10 мин в раствор 0,58 г (3-этиламино-2-пиридинил)пиперазина в 5 мл тетрагидрофурана при -10^oС (баня лед/ацетон). После перемешивания в течение 30 мин при 10^oС смесь нагревают до 20 25^oC и перемешивают еще 5 ч. Разбавляют реакционную смесь 50 мл хлористого метилена, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии на колонке (50 г силикагеля) при элюировании смесью этилацетат/гексан (1/1). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 208 209^oС. ИК-спектр (в минеральном масле): 3200, 2920 3000, 1632 и 1425 см^-1. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,77, 7,72, 7,60, 7,36, 7,22, 6,97, 6,86, 6,75, 4,23, 4,09, 3,23 3,15 и 1,33 d Масс-спектр (м/е): 383, 178, 176, 162, 150, 148, 137, 134 и 120.

Пример 15. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,55 г) добавляют к раствору 5-фториндол-2-карбоновой кислоты (0,55 г) в тетрагидрофуране (7 мл) при 20 - 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь по каплям добавляют через трубочку в течение 10 мин в раствор 0,70 г (3-этиламино-2-пиридинил)пиперазина (соединение 7) в 6 мл тетрагидрофурана при -12^oС (баня лед/ацетон). Смесь перемешивают 30 мин при -12^oС, затем медленно нагревают до комнатной температуры. После перемешивания 18 ч разбавляют реакционную смесь 50 мл эфира, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии на колонке (4 см) при элюировании смесью метанол/хлороформ (5/95). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 187 188^oС.

Пример 16. 1-(5-Этилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,43 г) добавляют к раствору 5-этилиндол-2-карбоновой кислоты (0,5 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 20 - 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь прикапывают через трубочку в течение 10 мин в раствор 0,56 г (3-этиламино-2-пиридинил)пиперазина в 5 мл тетрагидрофурана при -10^oС. Смеси дают медленно нагреться до 20 25^oC и перемешивают ее 5 ч. Разбавляют реакционную смесь 30 мл хлористого метилена, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии на колонке (50 г силикагеля) при элюировании смесью этилацетат/гексан (1/2). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т. пл. 174 176^oС. ИК-спектр (в минеральном масле): 3371, 2920 3000, 1609 и 1536 см^-1. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,23, 7,72, 7,45, 7,35, 7,15, 6,96, 6,86, 6,76, 4,23, 4,08, 3,22 -3,19, 2,74, 1,33 и 1,28 d Масс-спектр (м/е): 378, 377, 176, 172, 163, 162, 150, 148 и 137.

Пример 17. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,147 г) добавляют к раствору 5-фториндол-2-карбоновой кислоты (0,163 г) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при 20 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь охлаждают до 0^oС и добавляют 0,20 г [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина (соединение 9) в растворе 0,75 мл тетрагидрофурана. Смеси дают нагреться до 20 25^oC и перемешивают ее 18 ч. Затем разбавляют реакционную смесь 15 мл хлористого метилена, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт. Этот продукт очищают методом флеш-хроматографии на колонке (8 г силикагеля) при элюировании смесью этилацетат/гексан (2/1). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 201 203^oС.

Пример 18. 1-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин (IV).

1,1"-Карбонилдиимидазол (0,147 г) добавляют к раствору 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (I) (0,174 г) в тетрагидрофуране (3,6 мл) при 20 25^oС. Спустя 1 ч перемешивания смесь охлаждают до 0^oС и добавляют раствор 0,2 г [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина (соединение 9) в 0,75 мл тетрагидрофурана. Смеси дают нагреться до 20 - 25^oС и перемешивают ее 18 ч. Затем разбавляют реакционную смесь 15 мл хлористого метилена, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая концентрат. Этот концентрат очищают методом флеш-хроматографии на колонке (8 г силикагеля) при элюировании смесью этилацетат/гексан (2/1). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 167 168^oС.

Пример 19. 1-(Бензофуроил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 0,5 г бензофуран-2-карбоновой кислоты, получают указанное в заголовке вещество. Масс-спектр (высокого разрешения) вычислено для C₂₀H₂₂N₄O₂ 350,1743, найдено 350,1747.

Пример 20. 1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[2-(этиламино)-фенил)пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 1-(2-этиламинофенил)пиперазин (соединение 15, 0,881 г), получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 190^oС. Масс-спектр (высокого разрешения) вычислено для C₂₂H₂₆N₄O₂ 378,2056, найдено 378,2061.

Пример 21. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[2-(этиламино)фенил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 0,75 г индол-2-карбоновой кислоты (I) и 1-(2-этиламиинофенил)пиперазин 11 (соединение 15, 1,06 г), получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 184 185^oС. Масс-спектр (высокого разрешения) вычислено для C₂₁H₂₄N₄O 348,1948, найдено 348,1948.

Пример 22. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(3-циклопропилметиламино)-2-пиперазин (III).

1-(Индолил-2-карбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин (соединение 22, 0,12 г) растворяют в 2 мл метанола и добавляют 0,028 мл циклопропилкарбоксальдегида. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и добавляют 5 капель уксусной кислоты. Спустя 15 мин добавляют 0,026 г цианборгидрида натрия и реакционной смеси дают нагреться до 20 -25^oС. Спустя 3 ч разбавляют хлористым метиленом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают методом флеш-хроматографии при элюировании смесью этилацетат/гексан (25/75). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 157 158^oС.

Пример 23. 1-(5-Фториндолил-2-метил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 12, сделав несущественные изменения, но используя 1-[(5-фториндолил)карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино) пиридинил] пиперазин (пример 17), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 24. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(2,2,2-трифторэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5-фториндол-2-карбоновую кислоту и 1-[3-(2,2,2-трифторэтиламина)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 103), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 25. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2,2,2-трифторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5-фториндол-2-карбоновую кислоту и 1-[3-(2,2,2-трифторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 103), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,35, 7,87, 7,45, 7,27, 7,19 6,97, 6,77, 5,05, 4,11, 3,83 и 3,30 d

Пример 26. 1-(5-Бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 5-бензилоксииндол-2-карбоновую кислоту (1,0 г) и 0,81 г 1-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазина (Международная заявка WO 87/01706) 0,61 г 1,1"-карбонилдиимидазола и 7 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 192 193^oС.

Пример 27. 1-(5-Бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]пиперазин (III).

1,1"-Карбонилдиимидазол (96 мг) и 5-бензилоксииндол-2-карбоновую кислоту (131 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивают 2 ч при 20 25^oС. Образовавшийся раствор добавляют через трубочку в охлажденный до -10^oС раствор 121 мг 1-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил] пиперазина (соединение 9) в 2 мл осушенного тетрагидрофурана. Смеси затем дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем разбавляют реакционную смесь этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая масло. Это масло очищают методом флеш-хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат/гексан (1/1). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. После перекристаллизации из смеси этилацетат/хлористый метилен получают очищенное вещество с т.пл. 147 148^oС.

Пример 28. 1-(5-Гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

1-(5-Бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (пример 26, 0,25 г) растворяют в 30 мл метанола и затем добавляют 0,10 мг (10%) палладия на угле и 0,05 г формиата аммония. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при 20 25^oС и затем фильтруют через цеолит и концентрируют. Затем смесь растворяют в метаноле/хлороформе (10/90), промывают 2 раза водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан и получают вещество с т.пл. 216 217^oС.

Пример 29. 1-(5-Гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 28, сделав несущественные изменения, но используя 1-(5-бензилоксииндол-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (пример 27), получают указанное в заголовке вещество. Т.пл. 254 257^oС.

Пример 30. 1-(Индолил-2-метил)-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 12, сделав несущественные изменения, но используя 1-(индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтил)амино-2-пиридинил]пиперазин (пример 10), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 31. 1-(5-Метокси-4,6,7-триметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примеров 1 и 9, сделав несущественные изменения, но используя 5-метокси-4,6,7-триметилиндол-2-карбоновую кислоту (соединение 20), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 166 168^oС.

Пример 32. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (45 мг) добавляют при 20 25^oС к раствору индол-2-карбоновой кислоты (35 мг) и 50 мг 1-[3-(1,1-диметилэтил)амино-2-пиридинил] пиперазина (соединение 21) в 3 мл тетрагидрофурана. Спустя 1 ч перемешивания раствор разбавляют водой и экстрагируют 3 раза хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают методом флеш-хроматографии на силикагеле (230 400 меш) при элюировании смесью метанол/хлористый метилен (1/25). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество в виде масла. Спектры ЯМР. СМС, ИК и масс-спектр (М + 377) указывают на целевое соединение.

Это соединение растворяют в метаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Образовавшийся осадок соли собирают и сушат в вакууме, получая хлористоводородную соль указанного в заголовке соединения. Т.пл. 175

190^oС.

Пример 33. 1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, хлористоводородная соль (IV).

Следуя общей методике примера 32, сделав несущественные изменения, но используя 5-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (204 мг) и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (224 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 119 121^oС, масс-спектр (м/е) 407.

Пример 34. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, хлористоводородная соль (III).

Следуя общей методике примера 32, сделав несущественные изменения, но используя 5-фториндол-2-карбоновую кислоту (88 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 168 178^oС, масс-спектр (м/е) 395.

Пример 35. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил] (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, используют индол-2-карбоновую кислоту (215 мг), 0,2 г 1,1"-карбонилдиимидазола и 0,32 г 1-[2-(1-метилэтиламино)-3-пиразинил]пиперазина (соединение 25) в тетрагидрофуране (5 мл). Продукт очищают хроматографически при элюировании смесью метанол/хлороформ (1/99). Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество.

Это соединение обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Образовавшийся гидрохлорид подвергают перекристаллизации из метанол/эфира, получая хлористоводородную соль указанного в заголовке соединения, т.пл. 251 - 252^oС.

Пример 36. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, используют 5-фториндол-2-карбоновую кислоту (179 мг) и 0,24 г 1-[5-(1-метилэтиламино)-4-пиримидинил] пиперазина (соединение 30), получают указанное в заголовке вещество. Свободный амин обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Образовавшийся гидрохлорид подвергают перекристаллизации из этанола/эфира, получая соль указанного в заголовке соединения, т.пл. 288 - 289^oС.

Пример 37. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[4-(1-метилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин, метансульфонат (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, используют индол-2-карбоновую кислоту (480 мг) и 1-[4-(1-метилэтиламино)-3-пиридазинил] пиперазин (соединение 33), получают указанное в заголовке вещество.

Это свободное основание обрабатывают спиртовым раствором метансульфокислоты (210 мг) и соль подвергают перекристаллизации из этанола/этилацетата, получая соль указанного в заголовке соединения. Т.пл. пенится при 130 145^oС, затем плавится при 182 185^oС.

Пример 38. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[4-(1-метилэтиламино)-2-пиридазинил]пиперазин, метансульфонат (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, используя 5-фториндол-2-карбоновую кислоту (530 мг) и 3 ммоль 1-[4-(1- метилэтиламино)-3-пиридазинил]пиперазина (соединение 33), получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из этилацетата дает указанное в заголовке вещество.

Это свободное основание обрабатывают спиртовым раствором метансульфокислоты (210 мг) и соль подвергают перекристаллизации из этанола, получая соль указанного в заголовке соединения, т.пл. 215 217^oС.

Пример 39. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметиламино)-2-пиразинил]пиперазин, метансульфонат (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, используют 5-фториндол-2-карбоновую кислоту (440 мг) и 3-[(1,1-диметиламино)-2-пиразинил] пиперазин (2,50 ммоль), получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из этилацетата дает указанное в заголовке вещество. Это свободное основание (500 мг) обрабатывают спиртовым раствором метансульфокислоты (130 мг) и соль подвергают перекристаллизации из смеси этанол/этилацетат/гексан, получая соль указанного в заголовке соединения. Т.пл. размягчается при 130 155^oС, затем плавится при 175^oС.

Пример 40. N,N"-Диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-пирид-2-ил] этилендиамин (III).

Палладиевую чернь (100 мг) добавляют к раствору N, N"-диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-(3-нитро-2-пиридинил)этилендиамина (соединение 35, 0,15 г) в 20 мл метанола и 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают 1 ч в атмосфере водорода (из баллона), фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (4 мл) и ацетоне (1 мл) и обрабатывают 31 мг цианборгидрида натрия в уксусной кислоте, взятой в количестве, обеспечивающем pH среды 5 на увлажненной индикаторной бумаге. Смесь перемешивают 5,25 ч при 20 25^oС, концентрируют досуха и распределяют между 30 мл хлористого метилена и насыщенным раствором карбоната калия (10 мл). Фазы разделяют, органическую фазу экстрагируют 10 мл основания и сушат над сульфатом натрия. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают сырой продукт. Этот продукт очищают хроматографически на слое силикагеля (40 мл) при элюировании смесью этилацетат/гексан (1/1). Подходящие фракции объединяют, пользуясь данными ТСХ (этилацетат/силикагель), и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 9,97, 7,71, 7,63, 7,44, 7,26, 7,12, 6,90, 6,85, 6,78, 4,25, 3,82, 2,74 и 1,13 D

Пример 41. N,N"-Диметил-N-(2-индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридил]-1,3- пропандиамин (III).

Следуя общей методике получения соединений 34 и 35 и примера 40, сделав несущественные изменения, но используя N,N"-диметил-1,3-пропан-диамин, после перекристаллизации из смеси хлороформ/эфир получают указанное в заголовке соединение, т.пл. 123,5 124,5^oС с разл.

Пример 42. N,N"-Диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,6- гександиамин (III).

Следуя общей методике получения соединений 34 и 35 и примера 40, сделав несущественные изменения, но используя N,N"-диметил-1,6-гександиамин, после перекристаллизации из смеси хлороформ/эфир получают указанное в заголовке соединение, т.пл. 110 111^oС.

Пример 43. 2-[N-Метил-N-(3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил)амино] этил- индол-2-карбоксилат (III).

Палладиевую чернь (110 мг) добавляют к 2-[N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино] этил-индол-2-карбоксилата (соединение 37, 195 мг) в 75 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 20 - 25^oС в атмосфере водорода (из баллона), фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество. Этот остаток растворяют в этаноле (12 мл) и обрабатывают ацетоном (0,64 мл) и 27 мг цианборгидрида натрия. Добавляют уксусную кислоту до pH среды 5 на увлажненной индикаторной бумаге. Смесь перемешивают 3,8 суток, при этом добавляют еще 39 мг цианборгидрида натрия с доведением смеси до pH 5. Смесь подкисляют водной 10% -ной соляной кислотой до pH 3, нейтрализуют водным 5%-ным раствором гидроксида натрия и концентрируют в вакууме до объема 5 мл. Остаток разбавляют хлороформом, промывают водой, насыщенным водным раствором карбоната калия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают масло, которое очищают хроматографически на 10 г силикагеля (230 400 меш) при элюировании с градиентом 10 50% этилацетата в гексане. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 130 131^oС.

Пример 44. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(3-циклопентиламино-2-пиридинил)пиперазин (III).

Следуя общей методике получения соединений 6 и 7 и примера 7, сделав несущественные изменения, но используя циклопентанон в качестве карбонильного компонента в реакции восстановительного аминирования, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 165 165,5^oС.

Пример 45. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(3-циклопропиламино-2-пиразинил)пиперазин (III).

Циклопропиламин (2,4 мл) добавляют к раствору 2,3-дихлорпиразина (1,05 г) в 5 мл осушенного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 20 ч при 20 25^oС, 24 ч при 50^oС и 24 ч при 65^oС. Смесь разбавляют 50 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушат хлоридом натрия и над сульфатом натрия и концентрируют до получения в виде масла смеси (10:1) 2-хлор-З-циклопропиламинопиразина и исходного дихлорпиразина. К маслу (120 мг) добавляют 301 мг пиперазина и 1 мл ТГФ. Смесь нагревают 65 ч при 80^oС, разбавляют 30 мл эфира и промывают 10 мл воды, содержащей 2 мл водного раствора гидроксида натрия (5%). Отделяют водную фазу и экстрагируют ее 10 мл эфира. Водную фазу насыщают хлоридом натрия и 3 раза экстрагируют эфиром (по 10 мл). Эфирные экстракты сушат сульфатом натрия, концентрируют и повторно концентрируют с хлороформом, получая 19 мг 1-(3-хлорпиразин-2-ил)пиперазин. Раствор 18 мг индол-2-карбоновой кислоты и 19 мг 1,1"-карбонилдиимидазола в 1 мл осушенного ТГФ перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют раствор 25 мг указанного выше пиперазина в 1 мл тетрагидрофурана. Спустя 2 ч смесь разбавляют 30 мл хлористого метилена, промывают водой и сушат хлоридом натрия и сульфатом натрия. При удалении растворителя получают твердое вещество, которое очищают хроматографически на слое 20 мл силикагеля, заполненном хлористым метиленом. Элюируют смесью метанол/хлористый метилен, содержащей 1% (50 мл), 2% (100 мл) и 3% (100 мл) метанола. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество, которое отверждается при растирании с эфиром, т.пл. 164 167^oС, с разложением.

Пример 46. 2-[2-(N-метил-N-(индолил-2-карбонил)амино]этокси]-3-(1-метилэтиламино)пиридин (III).

Ацетон (0,3 мл) и цианборгидрид натрия (35 мг) добавляют к раствору 2-[2-N-метил-N-(индолил-2-карбонил)амино)этокси] -3-аминопиридина (соединение 39) в 10 мл этанола, содержащего диметилформамид. Добавляют уксусную кислоту, устанавливая значение pH 4, которое определяют увлажненной индикаторной бумагой по аликвоте. Временами добавляют еще цианборгидрид натрия (20 и 25 мг) и уксусную кислоту. После перемешивания в течение 3 суток при 20 25^oС доводят pH раствора до 2, раствор нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и экстрагируют раствор водой, насыщенным раствором карбоната калия и водой. Органическую фазу сушат хлоридом натрия и сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя 1% -ным метанолом в хлороформе. Подходящие фракции собирают и затем очищают методом препаративной хроматографии в слое силикагеля, элюируемой смесью (1/1) этилацетат/гексан, собирают полосу со значением R_f 0,25 0,38, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 10,06, 7,65, 7,44, 7,11, 6,87, 6,77, 4,67, 4,0, 3,48, 3,26, 1,05 d

Пример 47. 2-[2-(индолил-2-карбокси)этокси]-3-(1-метилэтиламино)пиридин (III).

Следуя общей методике примера 40, сделав несущественные изменения, но исходя из 2-[2-(индолил-2-карбокси)этокси]-3-нитропиридина (соединение 49), получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 104 105,5^oС.

Пример 48. 1-(5-Этоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин (III).

38,95 мг 1-(5-гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (пример 29) добавляют в один прием к суспензии 6,75 мг иодида натрия и 38 мг безводного карбоната калия в 4,5 мл диметилформамида, осушенного над молекулярными сотами. После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают 72 ч при 20 25^oС. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая масло. Это масло очищают на флеш-хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью (1/1) гексан/этилацетат. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая масло, которое кристаллизуется из смеси эфира и гексана, давая указанное в заголовке вещество с т.пл. 125,5 127,5^oС.

Пример 49. 1-(5-Карбометоксииндолил)-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин, натриевая соль (III).

1-[5-(Этоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин (пример 48, 102 мг) гидролизуют с 0,11 мл 2н раствора гидроксида натрия в 1 мл этанола. После перемешивания 1 ч при 20 25^oС реакционную смесь разбавляют очень чистой водой, замораживают и лиофилизируют, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 273 276^oС.

Пример 50. 1-(Бензимидазолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

84 мг Бензимидазол-2-карбоновой кислоты и 84 мг 1,1"-карбонилдиимидазола растворяют в 1 мл ТГФ и перемешивают 130 мин при 20 25^oС. Образовавшийся раствор добавляют через трубочку к охлажденному при -10^oС раствору 1-[3-(этиламино)-2-пиридинил] пиперазина (122 мг, см. Международную заявку PCT/US86/01797, соединение А-47) в 1 мл осушенного ТГФ. Затем в течение ночи дают нагреться реакционной смеси до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая масло. Это масло очищают на флеш-хроматографической колонке с силикагелем и элюируемым смесью гексан/этилацетат. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из смеси гексан/хлористый метилен, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 161 163^oС.

Пример 51. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-(3-метиламино-2-пиридинил)пиперазин (III).

98 мг 5-Фториндол-2-карбоновой кислоты и 95 мг 1,1"-карбонилдиимидазола растворяют в 1 мл осушенного тетрагидрофурана и перемешивают 2 ч при 20 - 25^oС. Образовавшееся твердое вещество добавляют через трубочку к охлажденному при -10^oС раствору 117 мг 4-[3-(метиламино)-2-пиридинил]пиперазина в 1 мл осушенного ТГФ. Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая твердое вещество, которое очищают на флеш-хроматографической колонке с силикагелем, элюируемым смесью (1/1) гексан/этилацетат. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая твердое вещество, которое после перекристаллизации из смеси этилацетат/эфир дает указанное в заголовке вещество с т.пл. 194 195^oС.

Пример 52. 1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(метиламино)-2-пиридинил]пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 51, сделав несущественные изменения, но исходя из 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 199 201^oС.

Пример 53. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(метиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 51, сделав несущественные изменения, но исходя из индол-2-карбоновой кислоты, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 153 154^oС.

Пример 54. 1-(Нафтил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 50, сделав несущественные изменения, но исходя из 2-нафтойной кислоты, получают указанное в заголовке вещество с т. пл. 146 148^oС.

Пример 55. 1-[5-(Бензилоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

198 мг 1-(5-Гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина (пример 38) добавляют к гетерогенному раствору, содержащему 98 мг безводного карбоната калия, 18 мг иодида натрия и 1 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 15 мин по каплям добавляют 0,087 мл бензилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток и затем разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая масло. Это масло пропускают через флеш-хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью (1/1) гексан/этилацетат, подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая бесцветное масло. Это масло затвердевает при стоянии, давая указанное в заголовке вещество с т.пл. 134 137^oС.

Пример 56. 1-[5-(Карбоксиметокси)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

44 мг (10% ) палладия на угле добавляют к раствору 128 мг 1-[5-(бензилоксикарбонилметокси)индолил-2-карбонил] -4 [3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (пример 55) в 10 мл абсолютированного этанола, и эту смесь подвергают гидрированию водородом под давлением 2,8 ат. После встряхивания в течение 2 ч реакционную смесь фильтруют и твердый материал промывают абсолютированным спиртом. Фильтрат концентрируют и фильтруют через цеолит, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃/тетраметилсилан) 1,22, 3,12, 3,52, 3,96, 4,62, 6,62, 6,78 - 7,05, 7,14, 7,69 и 10,28 d

Пример 57. 1-(Пирролил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из пиррол-3-карбоновой кислоты (0,3 г), 0,59 г 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина (соединение 9) и 0,62 г 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимида, получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 7,68, 6,95-6,90, 6,83, 6,56, 6,25, 4,16, 3,98, 3,56, 3,12 и 1,25 d

Пример 58. 1-(Пирролил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 0,50 г пиррол-2-карбоновой кислоты, 0,97 г 1-0-этил-2-пиридинил)пиперазина, 0,77 г карбонилдиимидазола и 9 мл ТГФ, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 61 62^oС. ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃) 9,46, 7,70, 6,96-6,90, 6,84, 6,56, 6,25, 4,20, 3,98, 3,14 и 1,31 d

Пример 59. 1-(6-Метокси-7-метилиндол-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 6-метокси-7-метилиндол-2-карбоновую кислоту (230 мг), 240 мг 1-[3-(3-этил-2-пиридинил] пиперазина, 1,1"-карбонилдиимидазол (190 мг) и 3 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 162 - 163^oС.

Пример 60. 1-(5,6-Диметоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике получения соединения 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5,6-диметоксииндол-2-карбоновую кислоту (420 мг), 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (420 мг) и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (640 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 242 243^oС.

Пример 61. 1-(3-Метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 3-метилиндол-2-карбоновую кислоту (580 мг, соединение 42), 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (730 мг) и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (760 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 191 192^oС.

Пример 62. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[2-(1-метилэтиламино)-4-фторфенил] пиперазин (III).

1-(Индолил-2-карбонил)-4-(2-амино-4-фторфенил)пиперазин (соединение 44, 0,74 г) растворяют в 4,5 мл метанола и добавляют 3,13 мл ледяной уксусной кислоты и 0,24 мл ацетона. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 0,21 г цианборгидрида натрия и перемешивание продолжают 24 ч. Затем смесь выливают в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза хлороформом (по 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через слой силикагеля (20 г). Силикагель промывают 100 мл смеси (5/95) метанол/хлороформ. Органические фазы объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 154 155^oС.

Пример 63. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[2-(1-метилэтиламино)-5-фторфенил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 62, сделав несущественные изменения, но используя 420 мг 1-(индолил-2-карбонил)-4-(2-амино-5-фторфенил)пиперазина (соединение 46), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 193 - 194^oС.

Пример 64. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-пирролидинил)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя индол-2-карбоновую кислоту (120 мг), 1-[3-(1-пирролидинил-2-пиридинил]пиперазин (170 мг, соединение 48) и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (170 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 181 182^oС.

Пример 65. 1-(3,5-Диметил-4-метоксибензоил)-4-[3-(этиламино)-2-фенил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 3,5-диметил-4-метоксибензойной кислоты (75 мг), 1-[3-(этиламино)-2-фенил]пиперазина (94 мг) и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (100 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 75 77^oС.

Пример 66. 1-(3,5-Диметил-4-метоксибензоил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (IV).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 3,5-диметил-4-метоксибензойной кислоты (75 мг), 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина (101 мг) и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (96 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 89 93^oС.

Пример 67. 1-(5-Метоксииндолил-2-метил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)пиперазин (IV).

1-(5-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (200 мг) растворяют в 0,5 мл толуола и охлаждают до 10^oС. Затем по каплям из шприца добавляют 2,0 мл 1-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Смесь медленно разогревают до комнатной температуры и перемешивают 18 ч. Затем добавляют еще 2 экв. диизобутилалюминийгидрида и смесь подогревают до 50^oС. Спустя 3 ч реакционную смесь охлаждают до 20 25^oС и реакцию прерывают, добавляя по каплям 9,3 мл метанола и затем 0,75 мл воды. Смесь перемешивают 30 мин и осадок отфильтровывают, а маточный раствор концентрируют при пониженном давлении. Продукт подвергают перекристаллизации из этилацетата, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 203 204^oС.

Пример 68. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил)-1,4-диазепин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[3-(этиламино)-2-пиридинил] -1,4-диазепина (960 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 162 164^oС.

Пример 69. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-(3-этиламино-2-пиридинил-1,4-диазепин).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[3-(этиламино)-2-пиридинил] -1,4-диазепина (960 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 168 169^oС.

Пример 70. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] -1,4-диазепин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[1-(метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,4-диазепина (500 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 171 173^oС.

Пример 71. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,4-диазепин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,4-диазепина (500 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 135 136^oС.

Пример 72. 1-[2-(5N-(N",N-Диметиламинометилен)аминоиндолил)-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин, метансульфонат (III).

Диметилацеталь диметилформамида (67 мг) и 1-[2-(5-аминоиндолил) карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (пример 101, 140 мг) растворяют в 0,7 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20 -25^oС в течение 3 ч, затем разбавляют смесью (5/95) метанол/хлороформ, промывают 3 раза водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают на флеш-хроматографической колонке с 30 г силикагеля при элюировании смесью (5/95) метанол/хлороформ. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая твердое вещество, при перекристаллизации которого из смеси этилацетат/гексан получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 139 - 142^oС.

Это свободное основание растворяют в метаноле и обрабатывают 1 экв. метансульфокислоты. Добавляют эфир до помутнения раствора и сосуд оставляют, пока не завершится кристаллизация. При фильтрации получают мезилатную соль указанного в заголовке соединения, т.пл. 203 206^oС.

Пример 73. 1-[5-(2"-Аминоацетамидо)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин, гидрохлорид (III).

1-[5-(2"-Бензилоксиглициламино)индолил-2-карбонил] -4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 60, 2,58 г) растворяют в 150 мл смеси этанол/ТГФ (2/1) и добавляют 0,3 г (10%) палладия на угле. Смесь гидрируют под давлением 2,8 ат в течение 10 ч, затем фильтруют через слой цеолита и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Этот амин растворяют в метаноле и охлаждают до 20 25^oС, затем добавляют 1 экв. триметилсилилхлорида и эфир, пока раствор не помутнеет. Твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир, получая указанное в заголовке вещество с т.пл. 189 191^oС.

Пример 74. 1-(6-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 6-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (соединение 63, 350 мг), 400 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, 1,1"-карбонилдиимидазол (310 мг) и 6,6 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 191 193^oС.

Пример 75. 1-(4-Метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 4-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (соединение 69, 350 мг), 440 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина, 1,1"-карбонилдиимидазол (300 мг) и 3,6 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 196 197^oС.

Пример 76. 1-(5-Метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 5-метилиндол-2-карбоновую кислоту (230 мг), 290 мг 1-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина и 1,1"-карбонилдиимидазол (21,0 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 199 201^oС.

Пример 77. 1-(5,6-Метилендиоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5,6-метилендиоксииндол-2-карбоновую кислоту (соединение 79, 300 мг), 320 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)-карбодиимид (340 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 220 221^oС.

Пример 78. 1-(5-Фтор-6-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5-фтор-6-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (соединение 92, 300 мг), 320 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)-карбодиимид (320 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 193 194^oС.

Пример 79. 1-(7-Бром-6-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 7-бром-6-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (соединение 83, 300 мг), 250 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)-карбодиимид (326 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 179 180^oС.

Пример 80. 1-(5-Броминдолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5-броминдол-2-карбоновую кислоту (510 мг), 470 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)-карбодиимид (490 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 229 230^oС.

Пример 81. 1-(5-Бром-6-метоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5-бром-6-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (соединение 82, 400 мг), 330 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)-карбодиимид (340 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 202 204^oС.

Пример 82. 1-[6-(N,N-Диметиламино)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 6-(N,N-диметиламино)индол-2-карбоновую кислоту (соединение 89, 400 мг), 430 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (450 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 153 154^oС.

Пример 83. 1-(4-Метилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 4-метилиндол-2-карбоновую кислоту (соединение 86, 400 мг), 500 мг 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина и 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)-карбодиимид (520 мг), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 165 167^oС.

Пример 84. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя индол-2-карбоновую кислоту (210 мг), 300 мг 1-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил]пиперазина (соединение 73), 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (290 мг) и 3 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 165 166^oС.

Пример 85. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя индол-2-карбоновую кислоту (95 мг), 150 мг 1-[3-(1-этилпропиламино)-2-пиридинил]пиперазина (соединение 73), 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (140 мг) и 1,2 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 190 192^oС.

Пример 86. 1-(5-Аминоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

1-(5-Нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (пример 88, 1,0 г) растворяют в 120 мл смеси этанол/ТГФ (1/1) и добавляют 0,15 г (10%) палладия на угле. Смесь гидрируют под давлением 2,8 ат в течение 14 ч, затем фильтруют через слой цеолита и концентрируют при пониженном давлении. Очищают методом флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат (50 -> 75%)/гексан (50 -> 25%), объединяя и концентрируя подходящие фракции, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 212 214^oС.

Пример 87. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2",2"-диметилпропиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике получения соединения 8, сделав несущественные изменения, но используя 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин (соединение 78, 150 мг), 29,4 мг цианборгидрида натрия, 38,1 мг триметилацетальдегида и 0,9 мл метанола и уксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 205 206^oС.

Пример 88. 1-(5-Нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 5-нитроиндол-2-карбоновую кислоту (860 мг), 430 мг 1-[3-(N-изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-(этил)-3-(диметиламинопропил)карбодиимид (450 мг) и 4 мл тетрагидрофурана, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 153 154^oС.

Пример 89. 1-(5-Ацетамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

1-(5-Аминоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (пример 86, 75 мг) растворяют в 0,4 мл хлористого метилена, добавляют 16 мг пиридина и реакционную смесь охлаждают до 0^oС. Добавляют 16 мг хлористого ацетила и перемешивают 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают на флеш-хроматографической колонке при элюировании этилацетатом. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 136 138^oС.

Пример 90. 1-(5-Метансульфонамидоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

1-[(5-Аминоиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (пример 86, 75 мг) растворяют в 0,4 мл хлористого метилена, добавляют 16 мг пиридина и реакционную смесь охлаждают до 0^oС. Затем добавляют 23 мг хлористого метансульфонила и перемешивают 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в минимальном количестве хлороформа и пропускают через небольшой слой силикагеля и затем подвергают перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан. Получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 226 228^oС.

Пример 91. 1-(5-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(2-метокси-1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике получения соединения 8, сделав несущественные изменения, но используя 1-(5-фториндолил-2-карбонил)-4-(3-амино-2-пиридинил)пиперазин (соединение 129, 150 мг), 29 мг цианборгидрида натрия, 40 мг метоксиацетона, 0,8 мл метанола и 0,53 г уксусной кислоты, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 163 - 164^oС.

Пример 92. N,N"-Диметил-N-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] этилендиамин (IV).

Следуя общей методике примера 40, сделав несущественные изменения, но используя N, N"-диметил-N-(5-метоксииндолил-2-карбонил)-N"-(3-нитро-2-пиридинил) этилендиамин (соединение 74), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 116,5 117^oС.

Пример 93. N,N"-Диметил-N-(5-фториндолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил]этилендианамин (III).

Следуя общей методике примера 40, сделав несущественные изменения, но используя N,N"-диметил-N-(5-фториндолил-2-карбонил)-N"-(3-нитро-2-пиридинил) этилендиамин (соединение 75), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 121 122,5^oС.

Пример 94. 1-(7-Азаиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из 7-азаиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 76) и 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 9), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 174 175^oС.

Пример 95. 1-(5-Азаиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из 5-азаиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 77) и 1-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 9), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 96. N,N"-Диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(этиламино)-2-пиридинил]-1,3-пропандиамин (III).

Следуя общей методике получения соединений 34 и 35 и примера 40, сделав несущественные изменения, но исходя из N,N"-диметил-1,3-пропандиамина и используя ацетальдегид на конечной стадии восстановительного алкилирования, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 128 130,2^oС.

Пример 97. N,N"-Диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(этиламино)-2-пиридинил]-1,6-гександиамин (III).

Следуя общей методике получения соединений 34 и 35 и примера 40, сделав несущественные изменения, но исходя из N,N"-диметил-1,6-гександиамина и используя ацетальдегид на конечной стадии восстановительного алкилирования, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 146^oС с разл.

Пример 98. 1-(6-Формилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III) (RAM-154) U-91440.

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 6-формилиндол-2-карбоновую кислоту (соединение 98), 1-[3-(1- метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (соединение 9), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 99. 1-(6-Нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 6-нитроиндол-2-карбоновую кислоту (соединение 95), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 100. 1-(5-Азидо-2-индолилкарбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

1-(5-Амино-2-индолилкарбонил)-4-(3-метилэтиламино)-2-пиридинил)пиперазин (340 мг) растворяют в 30 мл 80%-ной уксусной кислоты (20% воды) и охлаждают до -10^oС. Нитрит натрия (65,6 мг) растворяют в 1,25 мл воды, предварительно охлаждают до 0^oС и затем добавляют по каплям к аминоиндолу. Спустя 30 мин по каплям добавляют раствор 62 мг азида натрия в 1,25 мл воды, предварительно охлажденный до 0^oС. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при -10^oС. Затем добавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют 3 раза эфиром (по 30 мл), насыщенным водным раствором карбоната натрия (0^oС), водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия. Продукт очищают на флеш-хроматографической колонке (100 г силикагеля) при элюировании 25% этилацетата в хлороформе, получая 0,16 г продукта, который дополнительно очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/тетрагидрофуран/гексан, получая указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (300 МГц, CD₃OD) 7,39, 7,28, 7,16, 6,85 6,70, 6,66, 3,86, 3,48, 2,93 и 1,08 d

Пример 101. 1-(4-Метокси-3,4-диметилбензил)-4-[3-(2-пропениламино)-2-пиридинил]пиперазин, гидрохлорид (IV).

Смесь хлористого 3,5-диметил-4-метоксибензила (0,13 г), 0,14 г 1-[3-(2- пропениламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 118), 0,18 г безводного карбоната калия и 6 мл ацетонитрила в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната калия. Разделяют фазы, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до масла. Очистка этого масла методом флеш-хроматографии при элюировании смесью 1%-ного метанола в хлороформе дает 0,18 г указанного в заголовке вещества. Это вещество обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, получая хлористоводородную соль. Масс-спектр высокого разрешения, вычислено для C₂₂H₃₀N₄O 366,2419; найдено 366,2425.

Пример 102. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(2-фторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но используя 0,32 г индол-2-карбоновой кислоты, 490 мг 1-[3-(2"-фторэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 106), 490 мг 1-этил-3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 180 181^oС.

Пример 103. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил] -1,4-диазепин (III).

Следуя общей методике примера 1, сделав несущественные изменения, но исходя из 190 мг индол-2-карбоновой кислоты и 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиразинил] -1,4-диазепина (соединение 107), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 106 107^oС.

Пример 104. 1-(5-Бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 5-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты и 1-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазина (соединение 110), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 132 133^oС.

Пример 105. 1-(5-Гидроксииндолил-2-карбонил)-4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин (III).

1-(5-Бензилоксииндолил-2-карбонил)-4-[4-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридазинил] пиперазин (пример 103) растворяют в 20 мл метанола и добавляют 6 мг (10% ) палладия на угле и затем 250 мг формиата аммония. После перемешивания 2 ч при 20 25^oС смесь быстро нагревают феном до 40-50^oС и затем оставляют перемешиваться при 20 25^oС в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют через слой цеолита, который промывают метанолом, ТГФ и органические растворы концентрируют при пониженном давлении, получая 1,33 г продукта. Продукт растворяют в смеси 10% метанола в хлороформе, промывают водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество с т.разл. 274^oС.

Пример 106. 1-(Бенз[g]индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 0,3 г 5-бенз[g]индол-2-карбоновой кислоты (соединение 112) и 0,34 г 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 9), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 190^oС.

Пример 107. 1-(Бенз[e]индолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 0,5 г 5-бенз[e]индол-2-карбоновой кислоты (соединение 116) и 0,52 г 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина (соединение 8), получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 228 231^oС.

Пример 108. N,N"-Диметил-N"-(индолил-2-карбонил)-N"-(3-этиламино-2-пиридил)этилендиамин (III).

Следуя общей методике получения соединений 34 и 35 и примера 40, сделав несущественные изменения, но используя ацетальдегид на конечной стадии восстановительного алкилирования, получают указанное в заголовке вещество, т. пл. 140 140,5^oС.

Пример 109. N,N"-Диметил-N-(индолил-2-карбонил)-N"-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]-1,4-бутандиамин (III).

Следуя общей методике получения соединений 34 и 35 и примера 40, сделав несущественные изменения, но исходя из N,N"-диметил-1,4-бутандиамина, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 115,8 116,5^oС.

Пример 110. 1-(6-Гидроксиметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 6-гидроксиметилиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 121) и 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазина (соединение 9), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 111. 1-(6-Гидроксиметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9А, сделав несущественные изменения, но исходя из 6-гидроксиметилиндол-2-карбоновой кислоты (соединение 121), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 112. 1-[6-(N,N-диметиламино)метилиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2- пиридинил)пиперазин (III).

1-(6-Метансульфонилметилиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 122) растворяют в ацетонитриле и добавляют безводный карбонат калия и диметиламин. Реакционную смесь нагревают до кипения и, в случае необходимости, добавляют еще диметиламин. После окончания реакции смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке вещество.

Пример 113. 1-(Индолил-7-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но исходя из индол-7-карбоновой кислоты, получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 154 155^oС.

Пример 114. 1-(5,6-Дидегидроиндолил-7-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (III).

4-[3-(1-Метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (соединение 9) растворяют в диметилформамиде и добавляют 5,6-дигидропирроло-[3,2,1,i,j]-[3,1]бензоксазин-1,3-дион (соединение 123) /J.Het.Chem. 23, 971 (1986)/. Смесь перемешивают 6 ч, затем ее разбавляют водой, твердое вещество собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 171 172^oС.

Пример 115. 1-(5,6-Дидегидроиндолил-7-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

4-[3-(1-этиламино)-2-пиридинил]пиперазин растворяют в диметилформамиде и добавляют 5,6-дигидропирроло-[3,2,1,i,j]-[3,1]бензоксазин-1,3-дион (соединение 123). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Затем ее разбавляют водой, твердое вещество собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая указанное в заголовке вещество, т.пл. 148 149^oС.

Пример 116. 1-(Индолил-2-карбонил)-4-[N-метил-N-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]амино] пиперидин (III).

Следуя общей методике примера 40, сделав несущественные изменения, но исходя из 1-(индолил-2-карбонил)-4-N-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)амино] пиперидина (соединение 127), получают указанное в заголовке вещество. ЯМР-спектр (CDCl₃) 9,92, 7,72, 7,62, 7,43, 7,25, 7,11, 6,84, 6,77, 4,68, 4,50, 3,56, 3,48, 3,14, 2,65, 1,94, 1,67 и 1,22 d]

Пример 117. 1-(6-Фториндолил-2-карбонил)-4-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 6-фториндолил-2-карбоновую кислоту (соединение 66, 320 мг), 1-[3-(1-метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазин (400 мг), получают указанное в заголовке вещество с т.пл. 177 178^oС.

Пример 118. 1-(5,6-Диметоксииндолил-2-карбонил)-4-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 9, сделав несущественные изменения, но используя 0,5 г 5,6-диметоксииндолил-2-карбоновой кислоты и 0,51 г 1-[3-(этиламино)-2-пиридинил]пиперазина, получают указанное в заголовке вещество. Масс-спектр высокого разрешения, найдено 409,2113; вычислено для C₂₂H₂₇N₅O₃ 409,2114.

Примеры 119 138 (см. табл. 1).

Соединения, указанные в колонке С, получены согласно методикам примеров 9 и 9А, при внесении незначительных изменений с использованием различных арил(гетероарил)карбоновых кислот, указанных в колонке А, и пиридильного линкера в колонке В.

Пример 139. 1-[2-(5-N",N"-Диметиламинометилен)аминоиндолил-2-карбонил] -4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2-пиридинил]-пиперазин.

Следуя общей методике примеров 86 и 73, сделав несущественные изменения, но используя 1-(5-нитроиндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин (пример 151), получают указанное в заголовке вещество.

Пример 140. 1-[(6-Диметиламинометил)индолил-2-карбонил]-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2- пиридинил]пиперазин (III).

Следуя общей методике примера 112 и соединения 122, сделав несущественные изменения, но используя 1-(6-гидроксиметилииндолил-2-карбонил)-4-[3-(1,1-диметилэтиламино)-2- пиридинил] пиперазин, получают указанное в заголовке вещество.

Полезность данного изобретения демонстрируется способностью используемых веществ ингибировать вирусную реверсную транскриптазу (RT)-фермента, существенного для репликации вируса человеческого иммунодефицита. Этот фермент имеет характеристики, которые отличают его от других известных клеточных полимераз, причем этот фермент является уникальным, он не обнаружен в незараженных клетках.

Ниже приводится табл. 2, в которой приведены результаты испытаний.

¹Вирусная реверсная транскриптаза была обнаружена в экстрактах из бактериальных клонов, приготовленных по методике, описанной Larder B. Purifoy D. Powell K. И Darby G. в статье "AIDS virus reverse transcriptase defined by high level expression in Escherichia coli", EMBO J. 6, 3133 3137 (1987). Ингибирование этого фермента определялось с помощью клеточного анализа, при котором измеряется концентрация радиоактивных предшественников, внедренных в ДНК. Экстракты, приготовленные по методике Kleid D. G. et al. Science, 1125-1129 (1981), были выдержаны в смеси ингибитора, 20 ммоль/л дитиотреитола, 60 ммоль/л хлорида натрия, 0,05% NР-40, 10 ммоль/л хлорида магния, 50 ммоль/л буфера Трис, с pH 8,3, 10 мкмоль/л деоксинуклеозид-5"-трифосфата, меченного изотопом [³⁵S] 10 мкг/мл матрицы РНК (поли-rC или поли-rG) и 5 мкг/мл праймера ДНК (олиго-dG или олиго-dT в течение 15 мин при 37^oС. Внедрение радиомеченого предшественника определяли, собирая на фильтре из стекловолокна реакционную смесь, осажденную трихлоруксусной кислотой, и считывая число импульсов после высушивания. Результаты различных анализов объединены и приведены в табл. 1 как ингибирования при дозе 100 мкмоль/л.

² Кроме того, полезность этого изобретения демонстрируется по способности различных используемых веществ ингибировать индуцированное ВИЧ- образование синцития при испытании тканевой культуры с использованием клеток МТ-2, инфицированных ВИЧ-1. Это испытание описано Nara et al. "Quantitative infectivity assay for HIV-1 and -2", Nature 332, 469-470 (1988), а также в "AIDS Research and Human Retroviruses", том 4, N 6, с.449-455, 1988, изд-во Mary Ann Liebent, Inc. и в статье Mariano Busso et al. "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression In Vitro". Результаты (ED₅₀ означает концентрацию в мкмоль/л медикамента, необходимую для ингибирования образования синцития в степени 50%) различных испытаний объединены и приведены в табл. 1. Для сравнения известное продажное соединение AZT проявляет близкую активность против ВИЧ в этом испытании со 100% -ным и 50%-ным снижением образования синцития при концентрациях примерно 1 мкмоль/л и 0,5 мкмоль/л соответственно.

³ Полезность веществ этого изобретения дополнительно демонстрируется активностью этих веществ при ингибировании ВИЧ инфекции в первичных периферических лимфоцитах крови (первичное ПЛК-испытание). Первичное ПЛК-испытание имеет следующие преимущества:

а) Анализы осуществляются с первичными человеческими лимфоцитами. Тем самым устраняется нежелательное испытание трансформированных клеточных линий, в которых клетка-хозяин и вирус могут пройти процесс взаимной адаптации. Поведение клеточной культуры в среде, содержащей сыворотку, близко моделирует ситуацию в живом организме.

б) При первичном ПЛК-испытании производится различие между истинным антивирусным эффектом, который вызван медикаментом, и цитостатическими/цитотоксическими реакциями.

в) Вирусная репликация точно прослеживается кинетическими измерениями вирусных нуклеиновых кислот и белков.

г) Нуклеиновые кислоты (суммарно ВИЧ-РНК цитра- и экстра-клеточные) и белок (секретированный р24) измеряются параллельно, что позволяет дифференцировать различие между эффектом вещества на вирусную репликацию и на экспрессию вирусных белков. Это дает дополнительную информацию относительно эффективности испытуемого вещества.

д) Терпимость клеточной культуры к небольшим количествам органических растворителей также позволяет исследование гидрофобных веществ.

е) Определяется доза медикамента, вызывающая полумаксимальное подавление вирусной репликации.

ж) Система отбора (скрининга) в высокой степени стандартизована и автоматизирована.

В первичном ПЛК-испытании используется следующая методика.

Эффекты веществ изобретения на клеточную пролиферацию определяются с помощью лимфоцитных пролиферационных анализов. Исходя из раствора 100 мкмоль/л, вещество последовательно разбавляется десятикратно. Одна десятая концентрация вещества, которая вызывает полумаксимальное ингибирование клеточной пролиферации, используется для всех последующих испытаний.

Периферические человеческие лимфоциты выделяют посредством центрифугирования с градиентом плотности. После стимулирования митогеном клетки инфицируются стандартизованным препаратом ВИЧ. В последующем инфицированные клетки культивируются в присутствии медикамента в течение 4 суток. Создаются индивидуальные культуры для того, чтобы измерить вирусную репликацию через 3 и 4 суток после заражения. Необработанные клетки и клетки, обработанные AZT, включены в качестве контроля, наряду с исследуемыми медикаментами.

Количество вирусного нуклеотидного белка р24, синтезированного и выделенного инфицированными клетками, определяется в надклеточной жидкости с помощью методики сбора ELISA на 4-й и 3-й день. Посредством сравнения со стандартным препаратом определяется количество белка, произведенного клетками, инфицированными вирусом.

Общее количество вирусной РНК, синтезированной инфицированными лимфоцитами, определяется с помощью специальной методики гибридизации нуклеиновых кислот на третьи и четвертые сутки культивирования. Количество синтезированной РНК определяется посредством включения стандартного препарата ВИЧ-РНК.

Если вещество демонстрирует противовирусное действие в первичном испытании, то повторяются все стадии первичного испытания. Кроме того, определяется выживаемость клеток, инфицированных ВИЧ, наряду с испытаниями для вирусных р24 и РНК. Для оценки полумаксимального противовирусного эффекта медикамента измеряется зависимость медикамента от концентрации.

По этой методике были испытаны многочисленные соединения изобретения. Активность против ВИЧ, измеренная посредством ингибирования выделения нуклеотидного белка р24 в человеческих лимфоцитах, инфицированных ВИЧ, использовалась для вычисления величины ED₅₀ против вируса (концентрация, необходимая для обеспечения 50%-ного снижения синтеза р24). Результаты приведены в табл. 2.