Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК"
Приоритеты:
подача заявки: 1996-06-10
публикация патента: 10.12.1997
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида этилового эфира 10(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты, применяемого для лечения инфаркта миокарда и аритмии. Предложенный способ заключается в следующем: 3-аминодифениламин обрабатывают этиловым эфиром хлоругольной кислоты в двухфазной системе толуол - водный раствор кислого углекислого натрия, по окончании реакции из реакционной массы удаляют воду и избыток толуола и в полученную массу добавляют серу и йод; по окончании реакции тионирования суспензию продукта реакции направляют на ацилирование 3-хлорпропионилхлоридом, продукт с этой стадии кристаллизуют и далее обрабатывают диэтиламином, а затем хлористым водородом и выделяют целевой продукт. Получают гидрохлорид этилового эфира 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты с выходом 43,3% (считая на исходный 3-аминодифениламин) и tпл. 200-202oC. Предложенный способ позволяет значительно упростить технологию по сравнению с существующей за счет исключения ряда технологических стадий, а также избежать контакта работающих с пылью промежуточных продуктов за счет исключения необходимости их выделения.
Формула изобретения
Способ получения гидрохлорида этилового эфира 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты из 3-аминодифениламина, включающий следующие основные стадии: взаимодействие 3-аминодифениламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты с получением этилового эфира дифениламинокарбаминовой-3 кислоты, обработка этилового эфира дифениламинокарбаминовой-3 кислоты серой в присутствии йода с получением этилового эфира фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты, последующее ацилирование вышеназванного этилового эфира 3-хлорпропионилхлоридом с получением этилового эфира 10-(3-хлорпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты, обработкой этого эфира диэтиламином, а затем хлористым водородом с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие 3-аминодифениамина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты проводят в двухфазной системе: толуол - водный раствор кислого углекислого натрия, по окончании реакции из реакционной массы удаляют воду и избыток толуола, и в полученную массу добавляют серу и йод, суспензию продукта реакции направляют на ацилирование, продукт со стадии ацилирования кристаллизуют и направляют на стадию обработки диэтиламином.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к основному органическому синтезу, в частности к способу получения гидрохлорида этилового эфира 10-(3-диэтиламинопропиолнил)фенотиазинкарбаминовой кислоты (I), применяемого для лечения инфаркта миокарда и аритмии. Известен многостадийный способ получения I исходя из 3-аминодифениламина /1/. По этому способу 3-аминодифениламин обрабатывают этиловым эфиром хлоругольной кислоты и едким натром в среде этанола при 5-7oC; полученный этиловый эфир дифениламинокарбаминовой-3 кислоты (II) выделяют разбавлением реакционной массы водой, фильтруют, сушат и повергают тионированию серой при кипячении в течение 6 ч в толуоле в присутствии йода. Образовавшийся этиловый эфир фенитиазинкарбаминовой-2 кислоты (III) фильтруют, сушат, затем ацилируют 3-хлорпропионилхлоридом в течение 4 ч при 110-114oC в толуоле. Полученный этиловый эфир 10-(3-хлорпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты (IV) фильтруют, сушат и, растворив в толуоле, нагревают при 40-45oC с диэтиламином 6 ч. К образовавшемуся этиловому эфиру 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты (V) прибавляют спиртовый раствор хлористого водорода и получают целевой продукт I с выходом 32,8% в расчете на исходный 3-аминодифениламин. В известном способе из-за применения спиртового раствора едкого натра на стадии взаимодействия 3-аминодениламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты происходит гидролиз последнего, что влечет за собой большой его расход. Одновременно идет осмоление 3-аминодифениламина, что снижает выход продукта реакции. Недостатком известного способа является также сравнительно низкий выход целевого продукта и большое количество технологических стадий. Задача изобретения повышение выхода целевого продукта, упрощение технологического процесса. Поставленная задача решается тем, что в известном способе взаимодействие 3-аминодифениламина с этиловым эфиром хлоругольной кислоты проводят в двухфазной системе толуол водный раствор кислого углекислого натрия; из реакционной массы удаляют воду и избыток толуола, а в полученную массу добавляют серу и иод; затем суспензию продукта реакции направляют на ацилирование; продукт со стадии ацилирования кристаллизуют и направляют на стадию обработки диэтиламином с последующей обработкой продукта с этой стадии хлористым водородом. Выход целевого продукта по предлагаемому способу 43,3% (в расчете на 3-аминодифениламин). Пример. а) Получение этилового эфира 10-(3-хлорпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты. К водному раствору кислого углекислого натрия (0,63 кг в 6,25 л воды) прибавляют толуольный раствор 3-аминодифениламина (0,92 кг в 10 л), затем при размешивании постепенно прибавляют 0,65 кг этилового эфира хлоругольной кислоты при 10-20oC, размешивают массу. По окончании реакции отделяют органический слой от водного, промывают его водой. Азеотропно отгоняют из толуольного раствора воду и избыток толуола. К оставшемуся толуольному раствору этилового эфира дифениламинокарбаминовой-3 кислоты прибавляют 0,32 кг серы и 0,02 кг кристаллического иода и размешивают при кипении несколько часов. По окончании реакции густую массу разбавляют 0,85 л толуола с получением суспензии, прибавляют 0,61 кг 3-хлорпропионилхлорида и проводят реакцию при кипении. По окончании реакции прибавляют 0,1 кг активированного угля, фильтруют горячим от угля. Фильтрат охлаждают до 5-10oC, выпавший этиловый эфир 10-(3-хлорпропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты фильтруют, промывают толуолом. Затем промытый продукт перекристаллизовывают из толуола. После перекристаллизации получают 0,78 кг продукта с температурой плавления 168,5 - 169,0oC (литературная tпл. 169-170oC). Выход 52% в расчете на исходный 3-аминодифениламин. б) Получение гидрохлорида этилового эфира 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты. Смесь 0,78 кг продукта с предыдущей стадии, 0,32 кг диэтиламина и 3,1 л толуола нагревают при 40-45oC 3 ч. По охлаждении выпавший осадок отфильтровывают и промывают толуолом. К фильтрату прибавляют спиртовый раствор хлористого водорода. В осадок выпадает целевой продукт. Получают 0,75 кг (43,3% от теории в расчете на 3-аминодифениламин) гидрохлорида этилового эфира 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты с tпл. 200-202oC, литературная tпл. 200-210oC (в интервале двух градусов). Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 10,5% по сравнению с прототипом, а также значительно упростить процесс, сократив количество технологических стадий по сравнению с известным способом; избежать контакта работающих с пылью промежуточных продуктов II, III и IV, вызывающих аллергию; уменьшить расход этилового эфира хлоругольной кислоты, т.к. использование водного раствора кислого углекислого натрия, не смешивающегося с толуольным раствором этилового эфира хлоругольной кислоты, предотвращает его гидролиз.
