5-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]-м-фенилен- бис(диметилкарбамат)(бамбутерин) в качестве липидопонижающего препарата и фармацевтическая композиция на основе бамбутерина

Формула изобретения

1. Применение 5-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил] -м-фенилен-бис (диметилкарбамата) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве липидопонижающего препарата.

2. Применение 5-[2-(трет-бутиламино) -1-гидроксиэтил] -м-фенилен-бис(диметилкарбамата) по п.1 в виде солянокислой соли.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая липидопонижающим действием, содержащая в качестве активного начала производное арилэтаноламина, и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве производного арилэтаноламина эффективное количество 5-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил] -м-фенилен-бис(диметилкарбамата) или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит указанное активное начало в виде солянокислой соли.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к использованию бис-диметилкарбаматного пролекарства тербуталина, а именно 5-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]-м-фенилен-бис(диметилкарбамата), носящего тривиальное название "бамбутерин", или его фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, гидробромида, сульфата, фумарата, цитрата, тартрата, малеата или сукцината для приготовления фармацевтических композиций, обладающих липидопонижающим действием.

В Европейском патенте N 244062 описаны некоторые производные арилэтаноламина, но не бамбутерин, применяемые для повышения концентрации липопротеинов высокой плотности холестерина.

Бамбутерин, описанный в Европейском патенте ЕР 0043807, является пролекарством тербуталина, который представляет собой бета-2-андренергический агонист (соединение, обладающее сродством к бета-2-адренорецептору), и может быть использован для лечения больных, страдающих астмой. Ранее ничего не сообщалось о его влиянии на метаболизм липопротеинов.

Положительная корреляция между высокой опасностью возникновения ишемической болезни сердца и повышенными концентрациями липопротеина низкой плотности (ЛНП) описана В.П.Кастелли, Дж.Т.Дойлом, Т.Гордоном и др. ЛВП-холестерин и другие липиды в ишемической болезни сердца. The Cooperative Lipoprotein Phenotyping Study, выпуск 55, 767-772 (1977). Предполагается, что повышенная концентрация липопротеина высокой плотности (ЛВП) может снизить опасность заболевания ишемической болезнью сердца. Гордон Т. Кастелли В.П. Хьортланд М. С. и др. Липопротеин высокой плотности как защитный фактор от ишемической болезни сердца. Фрамингамовское исследование Am. J.Med. 62, 707-714 (1977) полагает, что соотношение между ЛНП-холестерином и ЛВП-холестерином является лучшим показателем опасности возникновения заболевания, чем содержание каждого из них в отдельности, поскольку ЛНП переносит образующийся в печени холестерин к внешним тканям печени, а ЛВП переносит его обратно в печень для дальнейшего метаболизма.

В крови присутствуют различные формы холестерина, наиболее важными из которых являются ЛВП липопротеин высокой плотности, и ЛНП липопротеин низкой плотности.

В более ранних исследованиях было найдено, что агонист бета-2-адренорецептора тербуталин значительно увеличивает уровень содержания ЛВП-холестерина у здоровых, не страдающих ожирением людей (см. П.Л. Хупер и др. N.EngI. J. Med. 305 p. 1455, 1981). Более того, известно (Р.Джайн и др. Clin. Chem. 29, p. 1031, 1983), что может существовать взаимозависимость между ингибированием холинэстеразы плазмы и метаболизмом липопротеинов, приводящая к снижению уровня содержания ЛНП-холестерина. Однако в случае ингибирования холинэстеразы плазмы, всегда существует опасность того, что эффект не является селективным именно для холинэстеразы плазмы. Неселективный ингибитор дает токсические эффекты, обусловленные ингибированнем ацетилхолинэстеразы. Таким образом, для получения эффективного липидопонижающего действия, желательным является сочетание эффекта увеличения содержания ЛВП-холестерина и эффекта ингибирования холинэстеразы плазмы, который уменьшает содержание ЛНП.

Принимая во внимание вышеприведенную информацию, было решено использовать липидопонижающее действие бамбутерина, который является специфическим ингибитором холинэстеразы плазмы, генерирует агонист бета-2-адренорецептора тербуталин, и обеспечивает существенное пролонгирование действия до 24-х часов по сравнению с 8-ю часами для обычных таблеток, содержащих тербуталин, или с 12-ю часами для медленно выделяющих тербуталин таблеток (т.е. по сравнению с тербуталином). Липидопонижающие композиции содержат от 5 до 30 мг бамбутерина, предпочтительно 10-20 мг. Особенно предпочтительно использовать солянокислую соль бамбутерина. Предпочтительной формой для фармацевтических композиций являются таблетки, но возможно также использовать и другие формы, такие как капсулы, растворы для перорального применения или растворы для инъекций.

Могут быть использованы стандартные фармацевтические препараты, подходящие препараты описаны в Европейском патенте N 0043807.

В исследованиях влияния медленного выделения бамбутерина и тербуталина на метаболизм липопротеинов у здоровых добровольцев с нормальным содержанием липопротеинов было установлено, что и бамбутерин, тербуталин вызывают благоприятные изменения метаболизма липопротеинов и атерогенного индекса [S (сыворотка) ЛНП] [S (сыворотка) ЛВП] наблюдались статистически значимые и клинически приемлемые увеличения концентраций ЛВП-холестерина и Аполипротеина A1 (ApoA1) (в Аро A1 главным белковым компонентом является ЛВП), в то время как уровни содержания триглицеридов в плазме снижались. Параллельно наблюдалось увеличение активности липопротеинлипазы, что позволяет предположить, что изменения концентраций липопротеинов в плазме опосредуются увеличением скорости превращения липопротеинов, богатых триглицеридами. Ни для какого из лекарств не наблюдалось влияния на содержание ЛНП-холестерина.

С другой стороны, контрольное исследование с помощью плацебо, проведенное для 16 пациентов, больных сахарным диабетом и имеющих умеренно ухудшенное содержание липопротеинов, показало, что введение 20 мг бамбутерина один раз в день на протяжении 6 недель значительно увеличивает содержание ЛВП-холестерина в сыворотке и уменьшает содержание ЛНП-холестерина в сыворотке по сравнению с плацебо. Это сопровождается значительным уменьшением содержания и холестерина в сыворотке и триглицерида в сыворотке. Смотри таблицу 1.

Из результатов, приведенных в таблице 1, можно сделать вывод, что бамбутерин оказывает благоприятное воздействие на метаболизм липопротеинов у больных с умеренно ухудшенным липопротеиновым статусом. Действие бамбутерина является устойчивым и статистически значимым, и находится на уровне, наблюдаемом для других, хорошо известных липидопонижающих лекарств. Таким образом, бамбутерин дает возможность осуществлять новую, удобную липидопонижающую терапию, поскольку его достаточно вводить пациенту один раз в день.