антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты)

Формула изобретения

1. Антимикотическая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала тербинафин формулы I



в виде кислотно-аддитивной соли или свободного основания, носитель и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит воду, низший спирт и неионогенный поверхностно-активный агент при массовом соотношении соединения I и поверхностно-активного агента 1 0,5 15 и следующем содержании компонентов, мас.

Соединение I 0,1 5,0

Вода 50 85

Низший спирт 5 35

Носитель Остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве низшего спирта она содержит этанол.

3. Композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного агента она содержит полиоксиэтиленовый эфир жирных спиртов.

4. Композиция по пп.1 3, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую однофазную систему.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она представляет собой основу для аэрозольной системы, гель, жидкий гель или лосьон.

6. Антимикотическая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала тербинафин формулы I по п.1 в виде кислотно-аддитивной соли или свободного основания и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит воду, низший спирт и поверхностно-активный агент и представляет собой эмульсию для местного применения, в которой масляная фаза содержит соединение I, а водная фаза содержит 50 85 мас. воды, 5 35 мас. низшего спирта и остальное поверхностно-активное вещество, причем массовое соотношение соединение I поверхностно-активное вещество равно 1 0,5 15, а массовое соотношение соединение I масляная фаза равно 1 5 40.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве масляной фазы она содержит изопропилмиристат.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения в виде растворов, гелей, жидких гелей, эмульсионных гелей и примочек, которые содержат в качестве фармакологически активного агента производные аллиламина общей формулы I



и низший алканол.

Такие композиции могут быть, например, нежирными растворами, эмульсионными гелями или примочками, причем все они являются жидкостями или вязкими веществами.

Кроме того, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для местного применения, включающему обработку соединения формулы I низшим алканолом при добавке дополнительных наполнителей в должном количестве.

Примерами растворов, предназначенных для местного применения, являются собственно растворы или распыляемые жидкости, гели или жидкие гели.

Вода предпочтительно присутствует в композициях по данному изобретению преимущественно в концентрациях, диапазон которых по весу находится, например, в пределах 50-85%

Соединение формулы I может присутствовать, например, в форме свободного основания или в форме кислой соли. Кислая соль может быть приготовлена из свободного основания обычным способом, также может быть осуществлен и обратный процесс. Примерами кислых солей являются хлоргидрат, лактат и аскорбат.

Соединения формулы I известны из описания патента Бельгии N 853976 м заявки на европатент N 24587. Они относятся к классу противогрибковых алиламиновых средств. Его родовое название тербинафин, а в продаже он известен как "LAMISIL". Хотя тербинафин очень активен и при местном, и при пероральном применении, широко распространено на практике только местное применение его в виде крема, в котором лекарство удерживается растворенным в органической фазе; это лишь частично удовлетворяет потребности пациентов, а технология приготовления крема является традиционной и подходит для определенных состояний заболевания и определенных типов кожи. Технология местного применения в форме композиции по данному изобретению очень желательна, поскольку она обеспечивает следующие преимущества:

более быстрое и более полное выдавливание лекарства из оболочки на кожу и, следовательно, более высокую эффективность;

отсутствие сальности и осадка на аппликации и, следовательно, повышенную пригодность к наложению на кожу, покрытую волосами;

повышение способности кожи к размягчению и вследствие этого ее лучшую приспособленность к наложению лекарства на более крупные участки;

эффект охлаждения кожи и, следовательно, лучшую приспособленность композиции к наложению на кожу, пораженную себореей.

Тем не менее, способ получения композиций местного применения с теми преимуществами, которые описаны выше, затруднено, если использовать соединение формулы I, поскольку такое лекарство плохо растворимо в водных системах, так что оно имеет тенденцию выделяться из вещества лекарства в виде свободного основания или в виде капелек, или даже в форме кристаллов, когда его используют в форме кислой соли или в форме эмульсионного геля на основе масла или примочки, поскольку свободное основание менее растворимо в воде, чем соответствующая кислая соль; кроме того, лекарство такого типа имеет тенденцию взаимодействовать с анионными наполнителями. Использование формы кислой соли желательно и является предпочтительным примером осуществления данного изобретения, поскольку при этом можно улучшить растворимость лекарства в водной среде. Тем не менее, выделение свободного основания из равновесных композиций по данному изобретению представляет собой серьезную проблему воспроизводимости фармакологического эффекта стабильности свойств такого лекарства при хранении.

Указанные выше трудности усугубляются, когда хотят приготовить однофазные составы типа жидких гелей и гелей, содержащих компаунд формулы I в форме основания или соли в одной и той же фазе в сочетании с классическими карбомерными загустителями (производными полиакриловой кислоты), являющимися типовыми наполнителями для гелей. Взаимодействие компонентов сказывается на образовании нерастворимого комплекса или на кристаллизации основания. Таким образом, возникает потребность в усовершенствованных формах для местного применения, например в жидких гелях и гелях.

Согласно предложенному способу по данному изобретению создают эмульсионную систему, в которой свободное основание растворено в маслянистой фазе. Однако такие системы не могут быть применены для определенных типов кожи и состояний заболевания, поэтому во многих конкретных ситуациях состав должен быть, по существу, свободным от жирных материалов жирных кислот, эфиров жирных кислот и жирных спиртов; например, предпочтительно наличие цетилстеаратов или пальмитатов, стеариловых или цетиловых спиртов. Кроме того, возникает и потребность в наличии воды как основного элемента таких форм и в отсутствии масел или жиров, а также в том, чтобы свободное основание находилось в растворе в равновесном состоянии.

Согласно другому аспекту данного изобретения обнаружено, что можно избежать выделения свободного основания в водных растворах, например в растворах для местного применения, путем применения подходящих солюбилизаторов, являющихся неионогенными, например неионогенного поверхностно-активного вещества. В качестве солюбилизаторов преимущественно желательны водорастворимые или водосмешиваемые, совместимые с лекарственным веществом и с дополнительными наполнителями, присутствующими в составе. Кроме того, солюбилизаторы должны быть толерантными к коже. Солюбилизаторы должны обладать эффектом улучшенного проникновения лекарственного вещества в кожу при отсутствии какого бы то ни было раздражения.

Примерами солюбилизаторов, приемлемых для растворов местного применения, являются:

a) продукты реакции натурального или гидрогенизованного касторового масла и этиленоксида. Такие продукты можно получить известным способом, например путем реакции натурального или гидрогенизованного касторового масла с этиленоксидом, например при молярном соотношении (1:35) (1:60), при возможном удалении компонента полиэтиленгликоля из продукта, например согласно методам, описанным в DOS 1182388 и 1518819.

Особенно пригодными для применения в рассматриваемых целях являются различные тензиды, имеющиеся в продаже под торговым наименованием "Cremophor". Конкретно подходят следующие продукты:

"Cremophor RH 40", имеющий число омыления около 50-60, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (Fisher) <2% n⁶_D⁰ около 1,453-1,457 и HLB около 14-16;

"Cremophor RH 60", имеющий число омыления около 40-50, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (Fisher) 4,5-5,5% n²_D⁵ около 1,453-1,457; HLB около 15-17;

"Cremophor EL", имеющий молекулярную массу (определенную посредством осмометрии пара) порядка 1630, число омыления около 65-70, кислотное число - около 2, йодное число -около 28-32; n²_D⁵ около 1,471.

Для применения в таком качестве приемлемы различные тенсиды, известные под торговым наименованием "Nikkol". Например, "Nikkol HCO-60" это продукт реакции гидрогенизованного касторового масла и этиленоксида, показывающий следующие характеристики: кислотное число 0,3; число омыления 47,4; гидроксильное число 42,5; pH (5%) 4,6; показатель окраски, зарегистрированный Американской ассоциацией здравоохранения (APHA), 40; точка плавления (M.P.) 36,0^oC; точка замерзания 32,4^oC; содержание H₂O (% KF) 0,03.

b) Полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот или полисорбаты, например того типа, который в коммерческой торговле известен под торговыми названиями "Tween" (Feoler 2, p. 1300-1304) и "Armotan" (Fiedler 1, p. 172), включая такие продукты, как:

"Tween 20" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат;

"Tween 40" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат;

"Tween 60" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат;

"Tween 65" -полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат;

"Tween 80" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат;

"Tween 85" -полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат;

"Tween 21" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат;

"Tween 61" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат;

"Tween 81" -полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат.

c) Полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, например полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты того типа, который в коммерческой продаже известен под торговым названием "Myri" (Fiedler 2, p. 834-835), а также полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, известные в коммерческой торговле под торговым названием "Cetiol HE" (Fiedler 1, p. 283 284).

d) Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например того типа, который известен под торговыми названиями "Fluronic" и "Emkalyx" (Fiedler 2, p. 956-958).

e) Полиоксипропиленовые эфиры жирных спиртов, например полиоксиэтиленовый эфир стеарила, эфир олеила или эфир цетила, например того типа, который известен под торговым названием "Brij" (Fiedler 1, p. 222-224), например "Brij 78" и "Brij 96", а также "Cetomacrogol 1000" (Fiedler 1, p. 284).

Предпочтительными солюбилизаторами являются те, которые указаны в п. a, b, c, e, в частности "Cetomacrogol 1000"^R и "Tween 20"^R. Особенно предпочтителен "Cetomacrogol 1000"^R.

Соединения формулы I и солюбилизатор преимущественно присутствуют в композиции раствора для местного применения при пропорции веса от около 1: 0,5 до около 1:15, преимущественно от около 1:1 до около 1:10. Соединения формулы I преимущественно составляют по весу всего состава от около 0,5 до около 2%

В простейшей форме растворы местного применения по данному изобретению состоят только из лекарственного вещества и растворителя на основе низшего алканола. Такой алканольный растворитель преимущественно смешивается с водой, когда используется в композиции по данному изобретению. Растворители на основе низших алканолов по данному изобретению представляют собой физиологически переносимые C₁-C₄-спирты, например изопропанол или, преимущественно, этанол. Концентрация алканола и композиции по весу может колебаться в широком диапазоне, например от около 5 до около 90% или от около 5 до около 35% Типичный диапазон концентраций для жидкой композиции от около 25 до около 45% например 25-35% а для вязкой композиции например геля, от около 5 до около 15% например 10%

Растворы можно упаковывать в традиционные стеклянные пузырьки, оснащенные дозаторами, либо в более сложные средства для упаковки, например в пластмассовые пузырьки без распыляющих устройств или с распыляющими устройствами.

Ввиду того, что наложение сгущенного раствора более просто, может быть желательно применение жидкого геля или прозрачного геля. Этого можно добиться, применяя в описанных выше растворах обычные добавки загустителей. В состав подходящих для этого компонентов входят, к примеру:

полиметакрилаты, например того типа, который в коммерческой продаже известен под торговым наименованием "Eudisprt" (Fiedler 1, p. 485-486);

производные целлюлозы, включая, например, этил-, пропил-, метил- и гидроксипропилметилцеллюлозу;

поливиниловые смолы, например этенопласты и поливинилпирролидоны, а также другие полимеры, включая желатин, алгинаты, пектины, трагантовую камедь, аравийскую камедь и ксантановую камедь;

материалы типа селикагеля, бентонита и магнийалюмосиликата.

Количество этих компонентов является достаточным тогда, когда оно достигает (в процентах общего веса композиции) 20% преимущественно до 10% Наиболее приемлемы количества от около 0,5 до около 15% например (по весу всей композиции) от около 1 до около 3%

Составы растворов местного применения по данному изобретению могут быть получены путем проведения процесса, включающего растворение соединения формулы I в форме свободного основания или в форме кислой соли вместе с солюбилизатором в соответствующей емкости и последующее добавление необходимого количества наполнителей. Если нужно получить сгущенный раствор или гель, то в систему обычным способом добавляют загуститель.

Данным изобретением обеспечиваются стабильные эмульсионные гели и примочки. Когда в качестве наносимого на кожу соединения формулы I требуется эмульсионный гель или примочка на основе карбомерного загустителя, возникают те же самые проблемы, связанные с взаимодействием свободного основания и анионогенного полимера, что и описанные выше для водных растворов. Обнаружено, что этих взаимодействий можно избежать и получать стабильные эмульсионные гели и примочки, когда к соединению формулы I, преимущественно в форме свободного основания, добавляют маслянистую фазу типа изопропилмиристата и карбомер. В результате получаются стабильные эмульсионные гели и примочки, обладающие всеми выгодными свойствами геля и позволяющие избежать взаимодействия лекарства с карбомером.

В эмульсионных гелях и примочках по данному изобретению соотношение весов соединения формулы I и маслянистой фазы составляет от около 1:5 до около 1: 40, преимущественно от около 1:7 до около 1:20. Маслянистая фаза - преимущественно изопропилмиристат. Он присутствует преимущественно в концентрации по весу, соответствующей 10%

Соединение формулы I составляет от около 0,1 до около 5% веса композиции, преимущественно от около 0,5 до около 3% Преимущественно вода, низший алканол и маслянистая фаза (если она вообще имеется) вместе составляют от около 83 до около 96% веса композиции. Традиционными добавками являются, в частности, загустители типа карбомеров (производных полиакриловой кислоты), которые известны и имеются в продаже под торговым наименованием "Carbopol" (Fiedler 1, p. 206-207), например "Carbopol 934 P" или "Carbopol 1342". Другими возможными наполнителями являются, например, эмульгаторы типа сорбитанмонолаурата ("SPan 20"^R) и полисорбата 20 ("Tween 20"^R). Карбомеры стабилизируют эмульсию до нужной кондиции при небольшом содержании эмульгатора или при его отсутствии, давая стабильные эмульсионные гели и примочки, в частности, когда применяется карбомер "Carbopol 1342".

Полученные таким образом эмульсионные гели и примочки обладают улучшенными косметическими свойствами распределением по коже и отсутствием засаливания; с точки зрения уменьшения или отсутствия традиционных эмульгаторов в составе, такие вещества обнаруживают также и улучшенные фармакологические свойства, в частности лучшую толерантность при наложении на инфицированные участки кожи и, зачастую, -на воспаленные участки кожи. Дополнительным преимуществом данного изобретения является то, что внешний вид и консистенция конечного состава могут с легкостью регулироваться путем изменения пропорции загустителя (карбомера) в составе.

Эмульсионные гели и примочки по данному изобретению можно получать способом, включающим растворение соединения формулы I в виде свободного основания или в форме кислой соли и соответствующих дополнительных наполнителей, например, в подходящей маслянистой фазе типа изопропилмиристата.

Маслянистую фазу можно эмульгировать с соответствующей водной фазой, а затем вводить в предварительно подготовленный концентрат геля, содержащий карбомер и дополнительные соответствующие наполнители. При таком режиме изготовления избегают взаимодействия соединения формулы I и карбомера во время процесса. Преимущественно, карбомер нейтрализуют перед смешиванием с водной фазой.

Составы могут содержать и дополнительные ингредиенты, например:

комплексные агенты, например этилендиаминтетраацетат (динатриевая соль);

ароматизаторы;

пигменты.

Композиции по данному изобретению могут также содержать традиционные добавки, предназначенные для регулирования величины pH до приемлемого для лечения кожи значения. Это можно делать, добавляя в композицию фармацевтически переносимые основание или кислоту и регулируя величины pH или добавляя в композицию фармацевтически переносимую буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать консерванты и/или антиоксиданты, например, в количестве, вес которого составляет 0,5-1% веса всей композиции. Это могут быть, например, аскорбилпальмитат, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ), токоферолы например -токоферол (витамин Е), бензиловый спирт, пропил- или метил-p-гидроксибензоаты.

Композиции по данному изобретению применимы при тех же показаниях, что и другие композиции местного применения, например при микозах, и в тех же самых дозах, например в тех дозах, которые подтверждаются стандартными клиническими испытаниями. Типичные эффективные дозы достигаются тогда, когда концентрация активного агента на тканях обрабатываемой кожи находится в диапазоне 10-10000 нг/см². Предпочтительные концентрации на тканях кожи находятся в диапазоне 500-2000 нг/см², например 1000 нг/см², как предписывается стандартными фармакологическими тестами. Тем не менее, в ходе стандартных испытаний могут быть выявлены как более высокие, так и более низкие эффективные дозы. Например, эффективные концентрации лекарства на тканях обрабатываемой кожи могут быть достигнуты, когда на инфицированный участок кожи накладывают, например, соединение формулы I в виде, например, однопроцентной композиции по данному изобретению при дозировке, например, 5 мг активного агента в сутки на участок кожи площадью около 100 см².

В приведенных далее примерах все температуры указаны в градусах Цельсия (к.т. комнатная температура).

Пример 1. Раствор местного применения 1%-ный (распыляемый 1%-ный раствор)

Ингредиент Количество (г/100 г)

Соединение формулы I в форме хлоргидрата 1,0

Полиэтокси-20-цетилстеариловый эфир (например "Cetomacrogol 1000") 2,0

Пропиленгликоль 5,0

94%-ный этанол в весовом отношении 25,0

Вода деминерализованная 67,0

Пример 2. Гель 1%-ный

Ингредиент Количество (г/100 г)

Соединение формулы I в форме хлоргидрата 1,0

Дигидрат динатрийдетата (например "Komplexon III") 0,02

Полисорбат 20 (например "Tween 20") 2,0

Пиросульфат натрия 0,02

Пропиленгликоль 0,70

Гидроксипропилцеллюлоза (например "Klucel HF") 1,50

94%-ный этанол в весовом отношении 35,0

Вода деминерализованная 59,76

Пример 3. Жидкий гель 1%-ный

Ингредиент Количество (г/100 г)

Соединение формулы I в форме хлоргидрата 1,00

Дигидрат динатрийдетата (например "Komplexon III") 0,02

Пиросульфат натрия 0,02

Полиэтокси-40-гидрогенизованное касторовое масло (например "Cremophor PH 40") 1,00

Гидроксипропил целлюлоза (например "Klucel CF") 2,00

94%-ный этанол в весовом отношении 35,0

Вода деминерализованная 70,96

Пример 4. Эмульсионный гель 1%-ный

Ингредиент Количество (г/100 г)

A) Соединение формулы I в форме свободного основания 1,00

C) Бутилгидрокситолуол 0,02

I) Таблетки гидроокиси натрия 0,10

D) Бензиловый спирт 1,00

G) Карбомер 934 (например "Carbopol 934 P") 1,00

E) Сорбитанмонолаурат (например "Span 20") 1,00

F) Полисорбат 20 (например "Tween 20") 1,00

H) 94%-ный этанол в весовом отношении 10,00

B) Изопропилмиристат 10,00

Вода деминерализованная 70,88

Из указанных выше ингредиентов получается фармацевтически переносимый эмульсионный гель, способ его получения следующий.

I. A, B, C, D, E и F смешивают, немного подогревая до тех пор, пока все твердые частицы не растворятся.

II. В соответствующей емкости или устройстве, оснащенном мешалкой и гомогенизатором, примерно половину дозы воды нагревают до 60-70^oC.

III. Вещество, полученное в результате выполнения этапа I, медленно добавляют в нагретую на этапе II воду, помешивая и гомогенизируя до тех пор, пока не будет получена гомогенная эмульсия с надлежащим размером капель; концентрированную эмульсию охлаждают до к.т.

IV. В отдельной емкости готовят базовый карбомерный гель, диспергируя карбомер в H и второй половине воды, а затем нейтрализуя с помощью I.

V. Базовую эмульсию, полученную в результате выполнения этапа III, добавляют в базовый гель, а затем всю композицию перемешивают при к.т. до тех пор, пока не будет получен гомогенный эмульсионный гель.

Пример 5. Эмульсионный гель однопроцентный

Ингредиент Количество (г/100 г)

A) Соединение формулы I в форме свободного основания 1,00

C) Бутилгидрокситолуол 0,02

I) Таблетки гидроокиси натрия 0,10

D) Бензиловый спирт 0,50

G) Карбомер 934 (например "Carbopol 934 P") 1,00

E) Сорбитанмонолаурат (например "Span 20") 1,00

F) Полисорбат 20 (например "Tween 20") 5,00

H) 94%-ный этанол весовом отношении 10,00

B) Изопропилмиристат 10,00

Вода деминерализованная 71,33

Из указанных выше ингредиентов получается фармацевтически переносимый эмульсионный гель, способ его получения следующий.

I. A, B, C, D, E и F смешивают, немного подогревая до тех пор, пока все твердые частицы не растворятся.

II. В соответствующей емкости или устройстве, оснащенном мешалкой и гомогенизатором, примерно половину дозы воды нагревают до 60-70^oC.

III. Вещество, полученное в результате выполнения этапа I, медленно добавляют в нагретую на этапе II воду, помешивая и гомогенизуя до тех пор, пока не будет получена гомогенная эмульсия с надлежащим размером капель; концентрированную эмульсию охлаждают до к.т.

IV. В отдельной емкости готовят базовый карбомерный гель, диспергируя карбомер в H и второй половине воды, а затем нейтрализуя с помощью I.

V. Базовую эмульсию, полученную в результате выполнения этапа III, добавляют в базовый гель, а затем всю композицию перемешивают при к.т. до тех пор, пока не будет получен готовый эмульсионный гель.

Пример 6. Примочка однопроцентная

Ингредиент Количество (г/100 г)

A) Соединение формулы I в форме свободного основания 1,00

C) Пропил-p-гидроксибензоат 0,03

D) Метил-p-гидроксибензоат 0,10

G) 25%-ный раствор аммиака в весовом отношении 0,36

F) Карбомер (например "Carbopol 1342") 0,60

B) Изопропилмиристат 5,00

H) 94%-ный этанол в весовом отношении 10,00

E) Деминерализованная вода 82,91

Фармацевтически переносимая примочка получается из указанных выше ингредиентов следующим образом:

I. A растворяют в B при к.т.

II. В соответствующем устройстве, оснащенном мешалкой и гомогенизатором, C и D растворяют в E при одновременном нагревании до 90^oC; затем раствор охлаждают до температуры порядка 30-40^oC.

III. F диспергируют в растворе, полученном после выполнения этапа II; гомогенно диспергированный состав затем нейтрализуют с помощью G, а в результате получается опалесцирующий загущенный раствор.

IV. Органический раствор, полученный после выполнения этапа I, затем эмульгируют в загущенный раствор, полученный после выполнения этапа III, перемешивая и гомогенизуя до тех пор, пока примочка не будет иметь капли соответствующего размера 2-20 мкм.

V. И, наконец, в вещество, полученное после выполнения этапа IV, добавляют H и перемешивают до тех пор, пока не будет получен конечный продукт.