цис-(-)-4[(1(2)н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста возбудительных аминокислотных рецепторов

Формула изобретения

1. Цис-(-)-4[(1(2)-Н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота.

2. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста возбудительных аминокислотных рецепторов, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в количестве 5 500 мг на дозу.

3. Соединение по п.1, проявляющее свойство антагониста возбудительных аминокислотных рецепторов.

Описание изобретения к патенту

В заявке на Европатент N 89301337.5. раскрывается ряд 4-/(тетразол-5-ил)алкил/2-пиперидинкарбоновых кислот, которые способны блокировать возбудительные аминокислотные рецепторы у млекопитающих. Показано, что раскрываемые соединения обладают различной степенью активности. Теперь создано новое соединение, родственное, однако не предложенное более ранней патентной заявкой, и оно имеет более высокую активность по сравнению со всеми предыдущими соединениями.

Настоящее изобретение предлагает производное тетразола, которое является антагонистом возбудительных аминокислотных рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению цис-(-)-4-/(1 (2)H-тетразол-5-ил)метил/-2-пиперидинкарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение, ассоциируемое с одним или более фармацевтически-приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают использование соединения в качестве фармацевтического препарата, особенно для блокирования одного или более возбудительных аминокислотных рецепторов, а также способы лечения целого ряда нарушений, которые связаны с возбудительными аминокислотными рецепторами, включая неврологические нарушения (например, эпилепсия), удар, беспокойство, церебральную ишемию, мышечные судороги и невродегенеративные нарушения, такие, как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

Как отмечается выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных формулой 1. Эти соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать как кислые аддитивные, первичные, вторичные, третичные или четвертичные аммониевые соли или соли щелочного металла или щелочноземельного металла. Кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают неорганические кислоты, такие, как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие, как пара- толуолсульфокислота, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтические применяемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, аммониевую, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, литиевую, бромид, йодид, ацетат, магниевую, пропионат, тетраметиламмониевая, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, каприат, гептаноат, калиевую, пропиолат, оксалат, триметиламмониевую, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, натриевую, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, метиламмониевую, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, кальциевую, -гидроксибутират, гликоллят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1- сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли.

Соединение, предлагаемое настоящим изобретением, получают способом, который предусматривает взаимодействие алкил цис-(-)-4-цианометил-N-винилоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата с азидотрибутилстаннаном и гидролиз полученного промежуточного соединения, а также солеобразование, если соединение требуется в форме соли.

Более конкретно способ настоящего изобретения показан следующим Примером.

Пример 1 цис-(-)-4-/(1(2)H-Тетразол-5-ил)метил/-2-пиперидинкарбоновая кислота.

А.Бромгидрат 4-гидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты.

К раствору 30,5 г (0,24 моль) 4-метоксипиридин-N-оксида в 250 мл метиленхлориде прибавляют 30,3 г (0,31 моль, 40,7 мл) триметилсилилцианида. Приблизительно через пять минут 32,8 г (0,31 моль, 28,0 мл) N, N-диметилкарбамоилхлорида прибавляют в четыре 7 мл порции в течение одного часа. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси осторожно прибавляют 250 мл 10% по массе водного раствора карбоната калия. Через 15 мин при комнатной температуре водный слой дважды экстрагируют метиленхлоридом и один раз простым диэтиловым эфиром, тогда как органический слой отделяют. Объединенные органические экстракты сушат в присутствии безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 150 мл 48% по массе водного раствора бромистоводородной кислоты. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и охлаждают до температуры 0^oC. Образованные кристаллы собирают фильтрацией под вакуумом, промывают простым диэтиловым эфиром и сушат в присутствии вакуума при температуре 50^oC с получением 45,5 г бромгидрата 4-гидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты.

В. Хлоргидрат этил 4-гидрокси-2-пиридинкарбоксилата.

В 1- литровую круглодонную колбу прибавляют 45,5 г (0,21 моль) бромгидрата 4-гидрокси-2-пиридинкарбоновой кислоты и 500 мл этанола, насыщенного хлористоводородной кислотой. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и концентрируют в вакууме до 1/3 ее первоначально объема. После охлаждения смеси до температуры около 0^oC полученные кристаллы собирают фильтрацией под вакуумом, промывают этанолом и простым диэтиловым эфиром и сушат по вакуумом с получением 29,5 г хлоргидрата этил 4-гидрокси-2-пиридинкарбоксилата.

C. Этил цис-4-гидрокси-N-трет-бутоксикарбонил-2- пиперидинкарбоксилат.

Хлоргидрат этил 4-гидрокси-2-пиперидинкарбоксилата (27,2 г, 0,13 моль) гидрируют в 200 мл этанола с 15,5 г 5%-ного по массе родия на глиноземе при температуре 100^oC и давлении 1000 фунтов на кв. дюйм (70,3 кг/см²) в течение 10 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют 250 мл метиленхлорида, 50 мл этанола и 25,2 г (0,20 моль, 34,0 мл) основания Hunig с последующим прибавлением по каплям 28,4 г (0,13 моль, 29,9 мл) ди-третбутилдикарбоната в течение тридцати минут. Через один час смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в метиленхлориде и промывают дважды 10%-ным по массе водным раствором бисульфата натрия. Объединенные водные промывки экстрагируют один раз метиленхлоридом и один раз простым диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяют, сушат в присутствии безводного сульфата натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Жидкостная хромотография высокого давления относительно остатка приводит к получению 21,3 г этил цис-4-гидрокси-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного масла.

D. Этил 4-оксо-N-трет-бутоксикарбонил-2- пиперидинкарбоксилат.

В 1-литровую круглодонную колбу прибавляют 33,6 г (0,16 (моль) пиридинийхлорформиата, 35 г порошковидных молекулярных сит 4А и 200 мл метилхлорида. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение шестидесяти минут прибавляют раствор 21,3 г (0,078 моль) этил цис-4-гидрокси-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата в 50 мл метиленхлорида. После перемешивания смеси в течение шестидесяти минут при комнатной температуре прибавляют 700 мл простого диэтилового эфира. Смесь фильтруют через целит(броунмиллерит), имеющий слой размером 3/4 дюйма (1,9 см), и слой силикагеля размером/ 3/4 дюйма (1,9 см) (230-400 меш) в 650 мл воронке из спеченного стекла со средней пористостью. Твердые тела промывают 1 л простого диэтилового эфира и фильтрат концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют 200 мл простого диэтилового эфира и смесь фильтруют через слой целита размером 3/8 дюйма (около 1 см) и слой силикагеля размером 3/8 дюйма (около 1 см) (230-400 меш) в 150 мл воронке из спеченного стекла со средней пористостью. Твердые тела промывают 500 мл простого диэтилового эфира и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток очищают жидкостной хроматографией высокого давления с получение 14,6 г этил 4-оксо-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного масла.

E. Этил 4-цианометилиден-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилат.

К суспензии 0,75 г (0,019 моль, 60% по массе в масле) гидрида натрия (промытого три раза гексанами) в 40 мл ТГФ прибавляют 3,34 г (0,019 моль)диэтилцианометилфосфоната. После перемешивания реакционной смеси в течение тридцати минут пи комнатной температуре прибавляют раствор 4,26 г (0,016 моль) этил 4-оксо-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата в 10 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре м 90 мин при температуре перегонки реакционной смеси, затем охлаждают до комнатной температуры и охлаждают водой. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют два раза простым диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяют, сушат в присутствии безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Жидкостная хроматография высокого давления относительно остатка приводит к получению 3,58 г этил 4-цианометилиден-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата.

F. Этил цис-4-цианометил-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата.

Этил 4-цианометилиден-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилат (9,00 г, 0,031 моль) гидрируют в 140 мл этанола с использованием 0,90 г 5% -ного по массе палладированного угля при комнатной температуре и давлении 60 фунтов на кв.дюйм (4,2 кг/см²) в течение 60 мин. Смесь фильтруют через слой цеолита и концентрируют под вакуумом. Жидкостная хроматография высокого давления относительно остатка позволяет получить 8,20 г этил цис-4-цианометил-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата.

G. Этил цис-()-4-цианометил-N-аллил-2-пиперидинкарбоксилат.

К раствору 19,9 г (67,2 ммоль) этил 4-цианометил-N-трет-бутоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилата (полученного в соответствии со стадией F) в 100 мл дихлорметана прибавляют 50 мл трифторуксусной кислоты (выделение CO₂). Смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и затем концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют 100 мл дихлорметана и раствор вновь концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана, прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяют и промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а объединенные водные промывки дважды экстрагируют 100 мл (каждый раз) дихлорметана и один раз 500 мл простого диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат в присутствии Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением 12,7 г (96%) этил 4-цианометил-2-пиперидинкарбоксилата. Газо-хроматографический анализ показывает смесь 85: 15 цис:транс-изомеров. К раствору 11,6 г (59,1 ммоль) продукта в 60 мл диметилсульфоксида прибавляют 9,9 г (119,2 ммоль) бикарбоната натрия и 5,7 мл (7,9 г, 65,0 ммоль) аллилбромида. Через один час при комнатной температуре прибавляют дополнительно 1,1 мл аллилбромида, и через два часа при комнатной температуре смесь вливают в 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, и осуществляют экстрагирование (пять раз) 50 мл (каждый раз) дихлорметана и один раз 50 мл простого диэтилового эфира. Объединенные органические слои промывают 100 мл воды, затем сушат в присутствии Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с получением 8,6 г (62%) этил цис () -4-цианометил-N-аллил-2-пиперидинкарбоксилата и 1,2 г (9% ) этил транс-()-4-цианометил-N-аллил-2-пиперидинкарбоксилата, причем оба этих соединения имеют свыше 99,9% одного изомера при анализе газовой хроматографией.

H. ди-п-Толуоил-D- и L-тартрат(соль) этил цис- (+)-4-цианометил-N-аллил-2-пиперидинкарбоксилата.

Смесь 7,36 г (31,1 ммоль) вышеописанного рацемического продукта, 12,0 г (31,1 ммоль) ди-п-толуоил-D-тартрата и 0,56 мл (0,56 г, 31,1 ммоль) воды растворяют в этилацетате при нагревании. Раствор фильтруют и большую часть этилацетата удаляют с получением конечного объема, равного около 50 мл. Смесь охлаждают до комнатной температуры и образованные кристаллы собирают и промывают этилацетатом, простым диэтиловым эфиром и пентаном и сушат с получением 13,0 г (67%) продукта. Вещество перекристаллизовывают из этилацетата с получением 6,4 г (33% ) желаемой (+) -соли, точка плавления 142 - 142,2^oC, []_D= +108,9 (с= 1, метанол) Малая часть (+)-соли представляет собой свободное основание и его ¹H ЯМР в d₆-бензоле с одним эквивалентов R- (-)-2; 2,2-трифтор-1- (9-антрил)этанола показывает, что менее 97% составляет один энантиомер.

1. Этил цис-(+)-4-цианометил-N-аллил-2-пиперидинкарбоксилат.

В колбу прибавляют 6,0 г (9,7 ммоль) (+)-соли, полученной выше, 100 мл дихлорметана и 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют трижды 100 мл (каждый раз) дихлорметана и один раз 75 мл простого диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат в присутствии Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на 100 г силикагеля, элюируя 1/1 этилацетат/гексаном с получением 2,0 г (89% ) этил цис-(+)-4-цианометил-N-аллил-2-пиперидинкарбоксилата []_D= +72,3 (c=1, дихлорметан).

J. Этил цис -(-)-4-цианометил-N-винилоксикарбонил-2-пиперидинкарбоксилат.

Раствор 2,0 г продукта стадии 1 выше, 1,8 г (16,5 ммоль) винилхлормиата и 3,5 г (16,5 ммоль) 1,8-бис-диметиламинонафталина в 40 мл дихлорметана нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в простом диэтиловом эфире и промывают дважды 10%-ным водным раствором кислого сернокислого натрия и один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Препаративная жидкостная хроматография высокого давления позволяет получить 1,8 г (79%) желаемого промежуточного соединения, []_D= -24,8 (c=1, дихлометана).

К.цис-(-)-4-/1 (2) Н-Тетразол-5-ил)метил/-2-пиперидинкарбоновая кислота.

Смесь 1,6 г (6,2 ммоль) продукта из стадии D выше и 4,0 г (12,4 ммоль) азидотрибутилстаннана нагревают при температуре 60^oC в течение 44 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Прибавляют 50 мл 6н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь нагревают в течение 1,5 ч при температуре 80^oC и затем при температуре 105^oC в течение 3 ч. Смесь охлаждают, экстрагируют три раза простым диэтиловым эфиром и водный слой концентрируют под вакуумом. Остаток лиофилизуют и очищают ионообменной хроматографией. Очищенное твердое тело нагревают с обратным холодильником в ацетоне в течение одного часа. Твердое тело промывают ацетоном и простым диэлиловым эфиром и сушат под вакуумом при температуре 80^oC с получением 1,0 г искомого продукта, []_D= -18,7 (c= 1, N HCl), точка плавления 162-167^oC (пена) ¹H ЯМР (D₂O) 3,57 (дд, J=13,0, 3,1 Гц, 1H), 3,44 (шир. д, J=11,1 Гц, 1H) 2,96 (м, 3H), 2,21 (м, 2H), 1,82 (д, J=14,2 Гц, 1H), 1,40 (м, 2H).

Как отмечается выше, соединение настоящего изобретения представляет собой антагонист возбудительных аминокислотных рецепторов. Следовательно, другой вариант осуществления настоящего изобретения заключается в способе блокирования одного или более возбудительных аминокислотных рецепторов у млекопитающих, который предусматривает введение млекопитающему, нуждающемуся в пониженной возбудительной аминокислотной нейтротрансмиссии, фармацевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Термин "фармацевтически эффективное количество", как он используется в данном описании, означает количество соединения настоящего изобретения, которое способно блокировать один или более возбудительных аминокислотных рецепторов. Конкретная доза соединения, вводимая в соответствии с настоящим изобретением, будет, конечно, определена конкретными обстоятельствами, сопровождающими данный случай, включая тип вводимого соединения, путь введения, конкретное состояние, подлежащее лечению, и аналогичные соображения. Соединение может быть введено разнообразными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный (через кожу), подкожный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути введения. Типичная суточная доза составляет от 0,01 до 20 мг/кг, примерно, активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительные суточные дозы составляют 0,05-10 мг/кг, идеально, около 0,1-5 мг/кг.

Показано, что целый ряд физиологических функций подвержен влиянию избыточной стимуляции возбудительной аминокислотной нейротрансмиссии. Соединение настоящего изобретения, как полагают, имеет способность лечения целого ряда нарушений у млекопитающих, связанных с этим состоянием, включая неврологические нарушения, такие, как конвульсивные расстройства, например, эпилепсия, удар, беспокойство, церебральная ишемия, мышечные судороги, а также невродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Следовательно, настоящее изобретение также предлагает способы лечения вышеприведенных нарушений при дозировках соединения, приведенных выше для возбудительных аминокислотных рецепторов у млекопитающих.

Следующий эксперимент осуществляют для того, чтобы показать более высокую способность соединения настоящего изобретения инбигировать реакции вследствие возбудительного действия аминокислотных агонистов (веществ, обладающих средством к рецепторам). Типичное рецепторное вещество характеризуется N-метил-D-аспарагиновой кислотой (NMDA)

Самцов мышей Чарльз Ривер линии CF1 содержат в лаборатории как минимум три дня, после чего помещают 12 на клетку, на подстилку на древесных опилок в прозрачных пластмассовых ящиках с крышками из проволочной сетки. Животным предоставляют свободный доступ к пище и воде перед испытанием.

Если не указано что-либо иное, испытуемые соединения приготавливают в диметилсульфоксиде (ДМСО) и разбавляют до 5% раствора ДМСО/ стерильная вода/ по объему. Дозирование начинают со 160 мг/кг. Если обнаружена какая-либо значительная активность, дозу испытуемого препарата разделяют на половину до тех пор, пока нельзя обнаружить какой-либо активности. Испытуемое соединение вводят с использованием внутибрюшинной инъекции (i.p) с объемом 0,01 см³/г.

Из пластмассовых клеток отбирают пять мышей, вводят испытуемое соединение, после чего животных помещают отдельно в прозрачные пластмассовые клетки для наблюдения. По истечении 30-минутного периода лекарственной абсорбции мышам вводят внутрибрюшинно 200 мг/кг NMDA. Эта доза NMDA приводит к смерти более, чем 95% животных, обработанных контрольным препаратом. Через двадцать минут после введения NMDA животных регистрируют с учетом мертвых или живых. Данные приведены как минимальная эффективная доза (МЭД) для блокирования NMDA-индуцированной летальности. Защита от летальности соответствует выживанию, по крайней мере, трех из пяти животных. Данные испытания представлены ниже в табл.1.

Таблица 1.

NMDA-индуцированная летальность in vivo

N Примера испытуемого соединения МЭД (мг/кг веса тела)

1 5

Для сравнения, МЭД известного рацемического соединения, цис (-4-/(1(2)H-тетразол-5-ил)метил/-2-пиперидинкарбоновой кислоты, составляет 10 мг/кг. Таким образом, виден более значительный эффект предлагаемого заявителем соединения.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют перед введением. Поэтому еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.

Предлагаемые фармацевтические композиции получают известными методами с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов. При получении композиций настоящего изобретения активный компонент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он сможет быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекцируемых растворов и стерильных порошков в упаковке.

Некоторые примеры пригодных носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, кальцийфосфат, альгинаты, трагакант, желатину, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать смазочные вещества, смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие вещества или ароматизаторы. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут составляться так, чтобы обеспечить быстрое, длительное (пролонгированное) или задержанное высвобождение активного компонента после введения пациенту с использованием методик, хорошо известных в данной области знания.

Композиции настоящего изобретения предпочтительно составляют в форме унифицированной (стандартной) дозы, при этом каждая дозировка содержит около 5 500 мг, более часто, около 25 300 мг, активного ингредиента. Термин "форма унифицированной дозы" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных дозировок для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим носителем.

Следующие примеры приготовления лекарственного препарата являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Состав 1.

Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов (мг/капсулу):

Пример 1 250

крахмал, сухой 200

стеарат магния 10

Общее 460 мг

Вышеприведенные ингредиенты смешивают и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Состав 2.

Таблетку получают с использованием следующих компонентов (мг/таблетку):

Пример 1 250

целлюлоза, микрокристаллическая 400

двуокись кремния, окуренная 10

стеариновая кислота 5

Общее 665 мг

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая массой 665 мг.

Состав 3.

Аэрозольный раствор получают с использованием следующих компонентов (мас.):

Пример 1 0,25

этанол 29,75

газ-вытеснитель 22 (хлордифторметан) 70,00

Общее 100,00

Активное соединение смешивают с этанолом и смесь прибавляют к части газа-вытеснителя 22, охлаждают до температуры 30^oC и переносят к наполнительному устройству. Требуемое количество затем подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остальной частью газа-вытеснителя. Затем к контейнеру приделывают клапанные элементы.

Состав 4.

Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Пример 1 60 мг

крахмал 45 мг

микрокристаллическая целлюлоза 35 мг

поливинилпирролидон (как 10% раствор в воде) 4 мг

натрийкарбоксиметил-крахмал 4,5 мг

стеарат магния 0,5 мг

тальк 1,0 мг

Общее 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито с отверстиями N 45 стандарта США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито с отверстиями N 14 стандарта США. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50^oC и пропускают через сито с отверстиями N 18 стандарта США. Натрийкарбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальку, предварительно пропущенные через сито с отверстиями N 60 стандарта США, затем прибавляют к гранулам, и полученное вещество после перемешивания сжимают на таблеточной машине с получением таблеток, каждая массой 150 мг.

Состав 5.

Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, получают следующим образом:

Пример 1 80 мг

крахмал 59 мг

микрокристаллическая целлюлоза 59 мг

стеарат магния 2 мг

Общее 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито с отверстиями N 4 стандарта США и заполняют ими твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.

Состав 6.

Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, можно получить следующим образом:

Пример 1 225 мг

насыщенные жирнокислотные глицериды 2000 мг

Общее 2225 мг.

Активный ингредиент пропускают через сито с отверстиями N 60 стандарта США и суспендируют в насыщенных жирнокислотных глицеридах, ранее расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Затем смесь вливают в форму для выделки суппориториев, имеющую номинальную емкость 2 г, и оставляют для охлаждения.

Состав 7.

Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного препарата на дозу 5 мл, получают следующим образом:

Пример 1 50 мг

натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг

сироп 1,25 мл

раствор бензойной кислоты 0,10 мл

корригент (вкусовое вещество) сколько понадобится

красящее вещество сколько понадобится

очищенная вода до полного объема 5 мл

Лекарственный препарат пропускают через сито с отверстиями N 45 стандарта США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием гладкой пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и красящее вещество разбавляют некоторым количеством воды и прибавляют в пасту при перемешивании. Затем прибавляют воду в объеме, достаточном для образования требуемого конечного объема.

Состав 8.

Состав для внутреннего вливания можно получить на основе следующих компонентов:

Пример 1 100 мг

изотонический солевой раствор 1000 мл

Раствор вышеприведенных ингредиентов вводят внутривенно с интенсивностью 1 мл в минуту пациенту, который нуждается в лечении.