производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты
| Классы МПК: | C07F5/00 Соединения, содержащие элементы III группы периодической системы Менделеева |
| Автор(ы): | Шмитт-Виллих Хериберт[DE], Птатцек Иоханнес[DE], Грис Хайнц[DE], Шуман-Гиампири Габриеле[DE], Фоглер Хуберт[DE], Вайнманн Ханнс-Йоахим[DE] |
| Патентообладатель(и): | Шеринг АГ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1990-06-29 публикация патента:
10.08.1997 |
Изобретение относится к новым комплексным соединениям общей формулы I
где Z1 и Z2 обозначают независимо друг от друга атом водорода или остаток - (CH2)m - (C6H4)q-(O)k-(CH2)n - (C6H4)i-(O)r-R, где m и n - обозначают цифры 0-20; k, i, g и r обозначают 0 и 1 и R означает атом водорода, в случае необходимости OR1 - замещенный C1-C6 - алкильный остаток или CH2COOR1 - группу с R1 - в значении атома водорода, C1-C6 - алкильного остатка или бензильной группы, X обозначает атом водорода и/или эквивалент иона металла элемента с порядковыми числами 21-29, 42, 44 или 57-83, с тем условием, что по меньшей мере два из заместителей X обозначают эквивалент иона металла, что один из заместителей Z1 и Z2 обозначает атом водорода, а другой не обозначает водород, что если n и 1 обозначают соответственно цифру 0 - k и r одновременно не обозначают цифру 1, что Z1 или Z2 не означают -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H5 или -CH2-C6H4-O-O-(CH2)5 - COOCH2C6H5 и что -(O)r-R не означает -OH. соответственно, и их солям с неорганическими и/или органическими основаниями, аминокислотами или амидами аминокислот. Новые соединения могут найти применение в качестве контрастных веществ, в диагностике и терапии различных заболеваний. 2 с. п. 3 з.п. ф-лы.
где Z1 и Z2 обозначают независимо друг от друга атом водорода или остаток - (CH2)m - (C6H4)q-(O)k-(CH2)n - (C6H4)i-(O)r-R, где m и n - обозначают цифры 0-20; k, i, g и r обозначают 0 и 1 и R означает атом водорода, в случае необходимости OR1 - замещенный C1-C6 - алкильный остаток или CH2COOR1 - группу с R1 - в значении атома водорода, C1-C6 - алкильного остатка или бензильной группы, X обозначает атом водорода и/или эквивалент иона металла элемента с порядковыми числами 21-29, 42, 44 или 57-83, с тем условием, что по меньшей мере два из заместителей X обозначают эквивалент иона металла, что один из заместителей Z1 и Z2 обозначает атом водорода, а другой не обозначает водород, что если n и 1 обозначают соответственно цифру 0 - k и r одновременно не обозначают цифру 1, что Z1 или Z2 не означают -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H5 или -CH2-C6H4-O-O-(CH2)5 - COOCH2C6H5 и что -(O)r-R не означает -OH. соответственно, и их солям с неорганическими и/или органическими основаниями, аминокислотами или амидами аминокислот. Новые соединения могут найти применение в качестве контрастных веществ, в диагностике и терапии различных заболеваний. 2 с. п. 3 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты формулы I
где Z1 и Z2 независимо друг от друга означают водород или остаток -(CH2)m-(C6H4)q(O)k - (CH2)n(C6H4)l-(O)r-R,
где m 0 2;
n 1;
k, l, q и r 0 или 1;
R водород, С1 С6-алкил, -CH2COOR1, где R1 водород, С1 С6-алкил или бензил;
Х водород и/или ион двух-, трехвалентного металла, выбранного из группы элементов с порядковыми числами 25, 57 70 и 83, при условии, что по меньшей мере два из заместителей Х означают ион металла, один из заместителей Z1 и Z2 водород, а другой не водород, а также Z1 или Z2 не означают -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2-C6H5. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Z1 водород, Z2 остаток -(CH2)m- (C6H4)q (O)k-(CH2)n-(C6H4)l- (O)r-R. 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Z2 водород, Z1 остаток -(CH2)m-(C6H4)q(O)k-(CH2) n-(C6H4)l-(O)r-R. 4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z1 или Z2 - остатки -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH2-C6H4- OCH3, -CH2-O-CH2-C6H5,
-CH2-C6H4-O-CH2-COOH, -CH2-C6H4-O-C2H5, -CH2-C6H4-O-C4H9,
-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5. 5. Производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты по п.1, выбранные из группы комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4- метоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс железо-III двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс висмута двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5- (4-метоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси)- бензил] -ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты, комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)- 4-бензил-ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9- триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил ундекановой- кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)- 4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4- бутоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4- бензилоксибензил)-ундекановой кислоты, комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)- ундекановой кислоты, комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9- трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым комплексным соединениям, которые могут применяться в качестве контрастных веществ, применяемых в диагностике и терапии различных заболеваний. В частности, объектом изобретения являются комплексные соединения диэтилентриаминпентауксусной кислоты формулы I
(I)где Z1 и Z2 независимо друг от друга означают водород или остаток -(CH2)m (C6H4)q-(O)k-(CH2)n - (C6H4)l-(O)r-R, где m 0-2, n 1, k, l, q и r означают 0 или 1, R означает водород, C1-C6-алкил, -CH2COOR1, где R1 означает водород, C1-C6-алкил или бензил, X означает атом водорода и/или ион двух-, трехвалентного металла, выбранного из группы элементов с порядковыми числами 26, 57-70, 83, при условии, что по меньшей мере два из заместителей X означают ион металла, один из заместителей Z1 и Z2 означает водород, а другой не означает водород, а также Z1 или Z 2 не означают -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2-C6H5. Наиболее предпочтительными являются производные комплексных соединений диэтилентриаминпентауксусной кислоты, выбранные из группы:
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс железо-III двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс висмута двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси)-бензил]- ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты,
комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаз-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаз-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаз-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксиметил)-ундекановой кислоты,
комплекс европия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты,
комплекс железа двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. Соединения согласно изобретению получают тем, что известным образом соединение общей формулы II
где
R2 обозначает кислотную защитную группу,
Z3 и Z4 обозначает каждый атом водорода или остаток -(CH2)m-(C6H4)q-OH с тем условием, что один из заместителей Z3 и Z4 обозначает атом водорода, а другой обозначает вышеуказанный остаток,
превращают в соединение с указанным для Z1 и Z2 остатком, отщепляют кислотные защитные группы R2 и полученные таким путем комплексообразующие кислоты общей формулы I с X в значении атома водорода превращают по меньшей мере с окисью металла и солью металла элемента с порядковыми числами 26, 57-70, 83 и затем если желательно замещают имеющиеся кислые атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот. Пример 1 a) Сложный ди-трет. -бутиловый диэфир 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой двухосновной кислоты. 1,56 г (2 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового диэфира 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-4- (4-оксибензил)-ундекановой двухосновной кислоты (пример 9 заявки на патент ФРГ N 3 710 730) в тетрагидрофуране смешивают при 0oC с 66 мг (2,2 ммоль) 80%-ного гидрида натрия. Добавляют 0,31 г (2,2 ммоль) йодистого метана и перемешивают 30 мин. Затем смешивают раствор с водой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную эмульсию простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na2SO4 и сгущают. Выход: 1,55 г (97,6%). Вычислено, C 63,53; H 9,01; N 5,29
Найдено, C 63,37; H 8,96; N 5,32
b) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил) -4- (метоксибензил)-ундекановая двухосновная кислота. 1,27 г (1,6 ммоль) описанного в примере 1a сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем смешивают раствор с простым диэтиловым эфиром, отсасывают осадок, промывают простым эфиром и сушат при 40oC в вакууме над полупятиокисью фосфора. Сырой продукт растворяют в воде и размешивают с активированным углем. Отфильтровывают от угля и трижды подвергают лиофилизации для удаления остаточной трифторуксусной кислоты. Выход: 0,62 г (75,4%). Вычислено, C 51,46; H 6,09; N 8,18
Найдено, C 51,27; H 6,02; N 8,11. c) Гадолиниевый комплекс двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты. 513 мг (1 ммоль) описанной в примере 1b комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и смешивают при 80oC со 181 мг (0,5 ммол) Gd2O3. Через 30 мин почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат вымораживают сушкой. Выход: 649 мг (97,2%) в пересчете на безводное вещество. Вычислено, C 39,59; H 4,23; N 6,29; Gd 23,55
Найдено, C 39,47; H 4,29; N 6,21; Gd 23,19. Ди-натриевая соль комплекса гадолиния. Полученный как описано выше комплекс (500 мг, 0,75 ммоль) растворяют в 10-кратном количестве воды и посредством микробюретки смешивают с 1,5 мл 1 н натрового щелока. После сушки вымораживанием получают 533 мг белых кристаллов. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 4,54
0,13; в плазме 6,890,17. Ди-N-метил-D-глюкаминовая соль комплекса гадолиния. 3,34 г (5 ммоль) комплекса гадолиния в 40 мл воды смешивают частями с 1,96 г (10 ммоль) N-метил-D-глюкамина при перемешивании. После полного растворения основание сушат вымораживанием. Остаются 5,55 г бесцветного кристаллического соединения. H2O содержание (определение по Карлу-Фишеру): 4,73%d) Комплекс европия двухосновной 3,6,9- триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,13 г (10 ммоль) описанной в примере 1b комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и смешивают при 80oC с 1,76 г (5 ммоль) Eu2O3. Через 30 мин почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат сушат вымораживанием. Выход: 6,62 г. Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 39,89; H 4,26; N 6,34; Eu 22,94
Найдено, C 39,71; H 4,38; N 6,17; Eu 22,58. Ди-натриевая соль комплекса европия. Вышеописанный комплекс (497 мг, 0,75 ммоль) растворяют с 10-кратном количестве воды и посредством микробюретки смешивают с 1,5 мл 1 н натрового щелока. После сушки вымораживанием получили 540 мг белых кристаллов. Ди-N-метил-D-глюкаминовая соль комплекса европия. 3,31 г (5 ммоль) комплекса европия в 40 мл воды смешивают частями при перемешивании с 1,96 г (10 ммоль) N-метил-D-глюкамина. После полного растворения основания производят сушку вымораживанием. Остаются 5,63 г бесцветного кристаллического соединения. e) Железо-III комплекс двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты
5,13 (10 ммоль) описанной в примере 1b комплексообразующей кислоты растворяют приблизительно в 30 мл воды и при 80oC смешивают с 798 мг (5 ммоль) Fe2O3. Через 30 мин почти прозрачный раствор фильтруют и фильтрат сушат вымораживанием. Выход: 5,66 г. Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 46,66; H 4,98; N 7,42; Fe 9,86
Найдено, C 46,71; H 5,03; N 7,38; Fe 9,81. Ди-натриевая соль железо-III-комплекса. Полученный как описано выше комплекс (425 мг, 0,75 ммоль) растворяют в 10-кратном количестве воды и смешивают посредством микробюретки с 1,5 мл 1 н натрового щелока. После сушки вымораживанием получают 460 мг белых кристаллов. Ди-N-метил-D-глюкаминовая соль железо-III-комплекса. 2,83 г (5 ммоль) железо-III-комплекса в 40 мл воды смешивают частями при перемешивании с 1,96 г (10 ммоль) N-метил-D-глюкамина. После полного растворения основания производят сушку вымораживанием. Остаются 4,83 г бесцветного кристаллического соединения. Аналогичным образом получают с окисью висмута Bi2O3 комплекс висмута как ди-натриевую соль или как ди-N-метил-D-глюкаминовую соль. Пример 2 a) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-5-(4-метоксибензил)- ундекановой двухосновной кислоты. 3,9 г (5 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-5-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 17 заявки на патент ФРГ N 3 710 730) по указанной в примере 1a инструкции превращают в 3,61 г (91% от теории) заглавного соединения. Вычислено, C 63,53; H 9,01; N 5,29
Найдено, C 63,59; H 9,07; N 5,27. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)-ундекановая кислота. 3,18 г (4 ммоль) описанного в примере 2a сложного трет.-бутилового эфира обрабатывают по указанной в примере 1b инструкции трифторуксусной кислотой и перерабатывают. Получают 1,62 г (79% от теории) бесцветного лиофилизата. Вычислено, C 51,46; H 6,09; N 8,18
Найдено, C 51,34; H 6,14; N 8,11. c) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-5-(4-метоксибензил)-ундекановой кислоты. 1,03 г (2 ммоль) описанной в примере 2b комплексообразующей кислоты по инструкции примера 1c превращают в комплекс с Gd2O3. Получают 1,32 г (99% от теории) бесцветного лиофилизата. Вычислено, C 39,57; H 4,23; N 6,29; Gd 23,55
Найдено, C 39,51; H 4,19; N 6,25; Gd 23,61
T1-релаксация (л/ммоль
с) составляет: в воде 4,170,14; в плазме 6,610,18. Пример 3. a) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4- метоксибензилокси)-бензил] -ундекановой кислоты. 1,56 г (2 ммоль) сложного ди-трет. -бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ N 3 710 730) в тетрагидрофуране при 0oC смешивают с 66 мг (2,2 ммоль) 80%-ного гидрида натрия. Добавляют 0,3 мл (2,2 ммоль) хлористого 4-метоксибензила и перемешивают в течение ночи. Затем раствор смешивают с водой, отгоняют тетрагифрофуран и экстрагируют водную эмульсию простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na2SO4 и сгущают. Полученное бесцветное масло хроматогафируют и силикагеле (простой эфир/гексан 1:1). Выход: 1,17 г (65% от теории) бесцветного масла. Вычислено, C 65,38; H 8,62; N 4,67Найдено, C 65,29; H 8,65; N 4,59. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси)-бензил]-ундекановая кислота. 1,80 г (2 ммоль) описанного в примере 3а сложного трет.-бутилового эфира аналогично описанной в примере 1в инструкции обрабатывают трифторуксусной кислотой и превращают до 905 мг (73% от теории) бесцветного хлопьевидного лиофилизата. Вычислено, C 56,21; H 6,02; N 6,78
Найдено, C 56,10; H 5,98; N 6,82. c) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-карбоксиметил)-4-[4-(4-метоксибензилокси)-бензил]-ундекановой кислоты. 620 мг (1 ммоль) описанной в примере 3в комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1c инструкции превращают в комплекс и перерабатывают. Получают 758 мг (98% от теории). Вычислено, C 45,01; H 4,43; N 5,43; Gd 20,32
Найдено, C 44,93; H 4,49; N 5,37; Gd 20,18. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 4,230,16; в плазме 6,990,13. Пример 4. a) Диэтилфосфат сложного ди-трет.-бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-4- (4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты. 11,2 г (14,36 ммоль) описанного в заявке на патент ФРГ N 3710730 (пример 9f) фенола растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Добавляют 380 мг (15,8 ммоль) гидрида натрия (полученного из 50%-ного NaH в парафиновом масле трехкратной промывкой 10 мл тетрагидрофурана). Через 30 мин при комнатой температуре добавляют 2,60 г (15,0 ммоль)хлорангидрида кислого диэтилового эфира фосфорной кислоты и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 500 мл простого эфира и трижды промывают 300 мл 10% -ного натрового щелока. После сушки органической фазы над сульфатом магния сгущают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией (растворитель: простой эфир/гексан 1:1). Выход 11,97 г (91% от теории) бледно-желтого масла. Вычислено, C 59,00; H 8,58; N 4,59; P 3,38Найдено, C 58,88; H 8,63; N 4,63; P 3,30. b) Сложный ди-трет. -бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. Смесь из 1,33 г (8,62 ммоль) безводного хлористого титана (III) и 1,02 г (26,09 ммоль) тонкорезаного калия в 20 мл тетрагидрофурана нагревают при флегме 1 ч в атмосфере аргона. В эту смесь закапывают в течение 15 мин раствор 11,5 г (12,55 ммол) описанного в примере 4a соединения в 50 мл тетрагидрофурана. Затем нагревают 8 ч при флегме. Охлаждают в ледяной бане, осторожно добавляют 20 мл метанола, затем 100 мл воды и экстрагируют три раза 200 мл простого эфира. Органические фазы сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: гексан/простой эфир 2:1). Получают 8,9 г (93% от теории) заглавного соединения как бесцветное масло, которое кристаллизуется при стоянии. Вычислено, C 64,46; H 9,10; N 5,50
Найдено, C 64,54; H 9,15; N 5,41. c) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановая кислота. 7,64 г (10 ммоль) описанного в примере 4b сложного трет.-бутилового эфира аналогично указанной для примера 1b инструкции превращают до 4,01 (83% от теории) заглавного соединения. Вычислено, C 52,17; H 6,05; N 8,69
Найдено, C 52,23; H 5,99; N 8,73. d) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. 2,42 г (5 ммоль) описанной в примере 4c комплексообразующей кислоты аналогично указанной в примере 1c инструкции превращают до 3,14 г (98,5% от теории) заглавного соединения. Получают комплекс гадолиния как бесцветный хлопьевидный лиофилизат. Вычислено, C 39,55; H 4,11; N 6,59; Gd 24,66
Найдено, C 39,47; H 4,19; N 6,52; Gd 24,88. T1-релаксация (1/ммол
с) составляет: в воде 4,540,13; в плазме 6,890,17. Комплекс иттербия двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензил-ундекановой кислоты. Аналогично инструкции для получения комплекса гадолиния получают, если применяют Yb2O3 вместо Gd2O3 соответствующий комплекс иттербия. Пример 5. a) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9 - триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-4- бензил-оксиметил-ундекановой кислоты. В хорошо перемешанную суспензию из 14,1 г (20 ммоль) описанного в заявке на патент ФРГ N 3710730 (пример 37d) 4-оксиметил-3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил) - ундекан-ди-трет.-бутилового эфира и 0,3 г гидросульфата тетрабутиламмония в 200 мл дихлорметана/200 мл 30%-ного натрового щелока закапывают 7,2 мл (60 ммоль) бромистого бензила в течение 30 мин при комнатной температуре и затем перемешивают 8 ч. К этой суспензии добавляют 400 мл воды, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дважды, каждый раз 150 мл дихлорметана. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом магния проводят хроматографию на силикагеле (простой эфир/гексан 1:1). Получают 13,0 г (82% от теории) заглавного соединения в виде бесцветного масла. Вычислено, C 63,53; H 9,01; N 5,29Найдено, C 63,42; H 9,07; N 5,21. b) Двухосновная 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил-ундекановая кислота. 7,94 г (10 ммоль) описанного в примере 5а сложного трет.-бутилового эфира аналогично указанной для примера 1b инструкции превращают с трифторуксусной кислотой до 4,06 г (79% от теории) заглавного соединения. Вычислено, C 51,46; H 6,09; N 8,18
Найдено, C 51,51; H 6,06; N 8,12. с) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-бензилоксиметил-ундекановой кислоты. 2,57 г (5 ммоль) описанной в примере 5b комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1с инструкции превращают до 3,30 г (98% от теории) заглавного соединения. Получают бесцветное хлопьевидное твердое вещество. Вычислено, C 39,57; H 4,23; N 6,29; Gd 23,55
Найдено, C 39,51; H 4,26; N 6,35; Gd 23,27. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 4,390,12; в плазме 6,310,15. Пример 6. a) Сложный бис-(трет.-бутиловый) эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4- карбоксиметоксибензил)-ундекановой кислоты23,40 г (30 ммоль) сложного ди-трет. -бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(трет.-бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ N 3 710 730) в тетрагидрофуране при 0oC смешивают с 2,7 г (90 ммол) 80%-ного гидрида натрия. Туда прикапывают 6,25 г (45 ммоль) бромуксусной кислоты в тетрагидрофуране, перемешивают 1 ч при 0oC и в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор смешивают с водой, отгоняют тетрагидрофуран и экстрагируют водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток хроматографируют на силикагеле в смеси растворителей диоксана/метанола/триэтиламина (15: 4:1), соединенные фракции сгущают и распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и 1н лимонной кислотой. Органическую фазу сушат затем над сульфатом натрия и сгущают. Получают 21,8 г (87% от теории) в виде бесцветного масла. Вычислено, C 61,63; H 8,54; N 5,01
Найдено, C 61,62; H 8,62; N 4,95. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4- (4-карбоксиметоксибензил)-ундекановая кислота. 21,0 г (25 ммоль) описанного в примере 6a сложного трет.-бутилового эфира аналогично указанной для примера 1b инструкции превращают до 11,0 г (78,9% от теории) заглавного соединения. Вычислено, C 49,55; H 5,60; N 7,54
Найдено, C 49,31; H 5,51; N 7,47. c) Комплекс гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4-(4 карбоксиметоксибензил)- ундекановой кислоты. 5,57 г (10 ммоль) описанной в примере 6b комплексообразующей кислоты аналогично указанной для примера 1c инструкции превращают до 7,01 г (98,5% от теории) заглавного соединения. Вычислено, C 38,81; H 3,96; N 5,90; Gd 22,09
Найдено, C 38,75; H 3,89; N 5,90; Gd 21,93. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 5,000,01; в плазме 7,100,08. Пример 7. Получение раствора натриевой соли комплекса гадолиния-III двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис-(карбоксиметил)-4- бензил-оксиметил-ундекановой кислоты6,68 г (10 ммоль) полученного по примеру 5c комплекса гадолиния растворяют в 70 мл воды на инъекцию (p.i.) и смешивают по каплям с 1н натровым щелоком, пока величина pH не достигает 7,2. После добавки 0,02 г трометамина дополняют водой на инъекцию до 100 мл, раствор разливают в бутылочки и стерилизуют при высокой температуре. Пример 8. a) Сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммоль) Сложного ди-трет.-бутилового диэфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4-оксибензил)- ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ N 3 710 730) в 100 мл тетрагидрофурана при 0oC смешивают с 0,30 г (10 ммол) 80%-ного гидрида натрия. Туда добавляют 1,56 г (10 ммол) иодистого этана и перемешивают 3 ч. Затем раствор смешивают с водой, отгоняют тетрагидрофуран и водную эмульсию экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Полученный после сушки над сульфатом натрия и сгущения растворителя сырой продукт хроматографируют на силикагеле (система гексан/простой эфир/триэтиламин 70:30:5). Выход: 4,0 г (66%). Анализ(в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 63,91; H 9,11; N 5,20
Найдено, C 63,67; H 9,05; N 5,28. b) Двухосновная 3,6,9-триааза-3,6,9-трис(карабоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановая кислота. 3,64 г (4,5 ммоль) описанного в примере 8a сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 25 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1b. Выход: 1,2 г (50,6%). Анализ(в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 52,36; H 6,31; N 7,97
Найдено, C 52,21; H 6,39; N 7,84. c) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3, 6, 9-триаза-3, 6, 9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксибензил)-ундекановой кислоты. 528 мг (1 ммоль) описанной в вышеприведенном примере комплексообразующей кислоты растворяют в 40 мл воды и при 80oC образуют комплекс со 181 мг (0,5 ммоль) Gd2O3. Затем нейтрализуют при помощи 2 мл Iн NaOH, перемешивают с активированным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход: 700 мг (96,5%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 38,06; H 3,89; Gd 21,67; N 5,79, Na 6,34
Найдено, C 37,91; H 3,99; Gd 21,30; N 5,69; Na 6,57. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 5,330,13; в плазме 8,690,53. Аналогичным образом получают с окисью европия, Eu2O3, соответствующий комплекс европия:Вычислено, C 38,34; H 3,92; Eu 21,09; N 5,83, Na 6,38
Найдено, C 38,20; H 4,01; Eu 20,87; N 5,79, Na 6,49. Аналогичным образом получают с окисью железа Fe2O3 соответствующий комплекс железа:
Вычислено, C 44,25; H 4,52; Fe 8,95; N 6,73; Na 7,37
Найдено, C 44,17; H 4,59; Fe 8,52; N 6,81; Na 7,49. Пример 9. a) сложный ди-трет.-бутиловый эфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты
5,85 г (7,5 ммоль) сложного ди-трет. бутилового эфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ N 3 710 730) превращают аналогично примеру 8a с 1,84 г (10 ммол) 1-йодбутана и перерабатывают, как там описано. Выход 4,1 г (65,4%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 64,64; H 9,28; N 5,03
Найдено, C 64,82; H 9,37; N 4,96. b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановая кислота. 3,34 г (4 ммоль) описанного в примере 9a сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1b. Выход 1,36 г (61,0%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 54,04; H 6,71; N 7,57
Найдено, C 53,88; H 6,63; N 7,41. c) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бутоксибензил)-ундекановой кислоты. 556 мг (1 ммоль) описанной в вышеприведенном примере комплексообразующей кислоты смешивают с 40 мл воды и при 80oC образуют комплекс со 181 мг (0,5 ммоль) Gd2O3. Затем нейтрализуют при помощи 2 мл 1н NaOH, перемешивают с активированным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход 711 мг (94,3%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 39,83; H 4,28; Gd 20,86; N 5,58; Na 6,10
Найдено, C 39,61; H 4,35; Gd 20,51; N 5,49; Na 6,17. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 5,800,26; в плазме 14,200,98. Аналогичным образом получают с окисью европия, Eu2O3, соответствующий комплекс европия:Вычислено, C 40,11; H 4,31; Eu 20,30; N 5,61; Na 6,14
Найдено, C 36,97; H 4,39; Eu 20,02; N 5,72; Na 6,25. Аналогичным образом получают с окисью железа Fe2O3, соответствующий комплекс европия:
Вычислено, C 46,03; H 4,94; Fe 8,56; N 6,44; Na 7,05
Найдено, C 45,88; H 5,03; Fe 8,30; N 6,50; Na 7,11. Пример 10. a) Сложный ди-трет.-бутиловый диэфир двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис. (трет. -бутоксикарбонилметил)-4-(4- бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. 5,85 г (7,5 ммоль) сложного ди-трет.-бутилового диэфира двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(трет.-бутоксикарбонилметил-метил-4-(4-гидроксибензил)-ундекановой кислоты (пример 9f заявки на патент ФРГ N 3 710 730) аналогично примеру 8a превращают с 1,71 г (10 ммол) бромистого бензила и перерабатывают, как там описано. Выход 4,9 г (75,1%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 66,25; H 8,69; N 4,83
Найдено, C 66,14; H 8,77; N 4,83
b) Двухосновная 3,6,9-триаза-3,6,9 - трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановая кислота. 3,48 г (4 ммоль) описанного в примере 10a сложного трет.-бутилового эфира растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и перерабатывают аналогично примеру 1b. Выход 1,33 г (56,5%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 57,04; H 5,98; N 7,13
Найдено, C 56,89; H 6,03; N 7,21. c) Ди-натриевая соль комплекса гадолиния двухосновной 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-бензилоксибензил)-ундекановой кислоты. 590 мг (1 ммоль) описанной в вышеуказанном примере комплексообразующей кислоты смешивают с 40 мл воды и 1 мл 1н NaOH и при 80oC образуют комплекс со 181 мг (0,5 ммол) Gd2O3. Затем нейтрализуют еще при помощи 1 мл 1н NaOH, перемешивают с активированным углем, фильтруют и сушат фильтрат вымораживанием. Выход 703 мг (89,2%). Анализ (в пересчете на безводное вещество):
Вычислено, C 42,69; H 3,84; Gd 19,96; N 5,33; Na 5,84
Найдено, C 42,63; H 3,91; Gd 19,57; N 5,26; Na 5,99. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 5,810,11; в плазме 16,351,01. Аналогичным образом получают с окисью европия, Eu2O3, соответствующий комплекс европия:Вычислено, C 42,98; H 3,86; Eu 19,42; N 5,37; Na 5,38
Найдено, C 43,10; H 3,91; Eu 19,13; N 5,27; Na 5,99. T1-релаксация (1/ммоль
с) составляет: в воде 5,810,11; в плазме 16,351,01. Аналогичным образом получают с окисью железа Fe2O3, соответствующий комплекс железа:Вычислено, C 48,99; H 4,41; Fe 8,14; N 6,12; Na 6,70
Найдено, C 48,73; H 4,57; Fe 8,29; N 6,03; Na 6,85. Пример 11. a) 4-нитро-N-бензилоксикарбонил-DL-фенилглицин-/2-аминоэтил/-амид- гидрохлорид. 588,5 г (3 ммоля) 4-нитро-DL-фенилглицина, полученного по J. Biochem (Токио) 88 (6), 1773, суспендируют в 2,5 л этанола. При охлаждении льдом прикапывают в течение 90 мин 713,8 г (6 моля) тионилхлорида, нагревают 2 ч до образования флегма и сгущают полученный раствор в вакууме досуха. Осадок растворяют в 5 л воды, смешивают с 5 л диэтилового эфира и доводят с помощью 1,5 л 1,5 молярного раствора карбоната натрия до pH 8,5. Затем одновременно прикапывают при интенсивном перемещении 511,8 г (3 моля) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и 1,8 л 1,5 молярного раствора карбоната натрия таким образом, что pH значение смеси находится между 8,2 и 8,6. Продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре, отделяют органическую фазу, промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха отфильтрованный раствор. Растворяют остаток в 2 л метанола и прикапывают раствор медленно при интенсивном помешивании в 3,5 л этилендиамина. Продолжают перемешивать 24 ч, сгущают досуха в вакууме, растворяют остаток в 2 л горячего метанола и смешивают раствор по каплям при охлаждении с концентрированной соляной кислотой вплоть до остающейся мути. Оставляют кристаллизовать 24 ч на ледяной бане, отсасывают выпавший осадок, промывают его с небольшим количеством охлажденного льдом метанола и сушат его в вакууме при 40oC. Получают 1022,3 г (90% теории) целевого соединения в виде желтого порошка с нехарактерной температурой разложения. Анализ,
C 52,88; H 5,18; N 13,70 (теоретически)
C 52,61; H 5,24; N 13,77 (практически)
b) 1,5-диамино-3-аза-1-/4-нитрофенил/-пентан. 255,5 г (0,625 моля) полученного под a) соединения суспендируют в 650 мл раствора бромводорода в ледяной уксусной кислоте. Продолжают перемешивать 30 мин при комнатной температуре и смешивают раствор до оставшейся мути с диэтиловым эфиром. После помешивания в течение ночи отсасывают выпавший гидробромид, сушат его и растворяют в 2 л воды. После обработки 1,25 л AMBERLITE IRA-ионообменника сгущается досуха отфильтрованный раствор и обезвоживается при совместной дистилляции с толуолом. Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и снова сгущают. Затем добавляют 4,5 л одномолярного раствора комплекса диборан-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране (AI PICH) и нагревают 72 ч с флегмой. После охлаждения раствора осторожно прикапывают 500 мл метанола и насыщают при ледяном охлаждении хлорводородом. Продолжают перемешивать 4 ч, отсасывают осадок и сушат него после промывания с тетрагидрофураном при комнатной температуре в вакууме. Получают 170,9 г целевого соединения в виде три-гидрохлорида эквивалентного веса 113,4 (расчетный: 111,2). c) 1,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-нитрофенил)-ундекановая двухосновная кислота. 58,4 г (175 ммоля) полученного под b) соединения растворяют в 630 мл воды и 420 мл 10 молярного раствора гидроксида калия, смешивают с 1,1 л тетрагидрофурана и помешивают после добавки 165,4 г (1,75 моля) хлоруксусной кислоты 72 ч при 50oC. Охлаждают до комнатной температуры, отделяют водную фазу, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и сгущают раствор в вакууме досуха. Обезвоживают остаток с помощью совместного дистиллирования с толуолом, добавляют 2 л этанола и прикапывают при ледяном охлаждении 312,3 г тионилхлорида. Нагревают 5 ч, сгущают в вакууме досуха и смешивают остаток с 2 л эфира уксусной кислоты и 4 л одномолярного раствора кислого карбоната натрия. Оставляют перешивать 2 ч, отделяют водную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают в вакууме досуха. Остающееся желтоватое масло является пентаэтиловым эфиром целевого соединения. Для омыления добавляют 150 мл тетрагидрофурана и 150 мл (750 ммоля) 5н раствора едкого натра и оставляют перемешивать 4 ч при комнатной температуре. Водную фазу удаляют, много раз фильтруют через активированный уголь и подкисляют 50 об. серной кислотой. Продолжают перемешивать 24 ч на ледяной бане, отсасывают осадок, промывают его ледяной водой и сушат его при 50oC в вакууме. Получают 55,8 г (62% теории) целевого соединения в виде белого порошка с находящейся выше 250oC температурой разложения. Анализ,
C 46,69; H 5,09; N 10,89 (теоретически)
C46,48; H 5,20; N 11,01 (практически)
d) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(гидроксифенил)-ундекановая двухосновная кислота. 51,4 г (0,1 моля) полученного под c) соединения суспендируют в 500 мл воды и с помощью добавки концентрированного раствора едкого натра приводятся в состояние раствора. Раствор смешивают в автоклаве с 5 г катализатора палладия угля (10% Pd) и насыщают газообразным водородом. После окончания гидрирования отсасывают от катализатора, раствор фильтруют через активированный уголь и смешивают с 15 мл ледяной уксусной кислоты. Затем прикапывают при перемешивании на ледяной бане одновременно раствор 11 г (150 ммоля) нитрита натрия в 50 мл воды и 50 мл ледяной уксусной кислоты так, что внутренняя температура не превышает 5oC. Продолжают перемешивать 2 ч при 5oC, затем 2 ч при комнатной температуре, добавляют по каплям 50 мл азотной кислоты (1:3) и нагревают 3 ч до 50oC. После охлаждения и перемешивания на ледяной бане в течение ночи отсасывают осадок, промывают водой и перекристаллизовывают из 90% -ного этанола. Получают 29,1 г (60% теории) целевого соединения в виде белого порошка с находящейся выше 250oC температурой разложения. Анализ,
C 49,48; H 5,61; N 8,66
C 49,52; H 5,80; N8,62. e) 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этоксифенил)-ундекановая двухосновная кислота. 4,85 г (10 ммоля) полученного под d) соединения растворяют в 20 мл диметилформамида. После охлаждения на ледяной бане осторожно добавляют 300 мл (10 ммоля) 80%-ного гидрида натрия и вслед затем 1,56 г (10 ммоля) йодэтана и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Нагревают 2 ч до 40oC, прикапывают осторожно 5 мл воды и сгущают раствор в вакууме досуха. Остаток перемешивают в течение ночи с 100 мл диэтилового эфира, отсасывают и суспендируют в 20 мл 2н соляной кислоте. Продолжают перемешивать 1 ч, снова отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40oC. Получают 5,04 г (98% теории) целевого соединения в виде белого порошка с нехарактерной температурой разложения. Анализ,
C 51,45; H 6,08; N 8,18
C 51,33; H 6,17; N 8,13
f) Динатриевая соль комплекса гадолиния 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(4-этокси-фенил)-ундекановой двухосновной кислоты 5,0 г полученного под e) соединения реагируют в 30 мл воды с 1812 мг (5 ммоля) оксида гадолиния при 80oC в течение 1 ч. Раствор подвергают ультрафильтрации и сушке вымораживанием. Получают целевое соединение с количественным выходом с содержанием гадолиния 22,18% (относительно обезвоженного вещества). Пример 12. Аналогичным образом, как описано в примере 11, получают исходя из 2-амино-4-(4-нитрофенил)-масляной кислоты соответствующие изобретению комплексы 3,6,9-триаза-3,6,9-трис(карбоксиметил)-4-(этоксифенилэтил)-ундекановой двухосновной кислоты.
Класс C07F5/00 Соединения, содержащие элементы III группы периодической системы Менделеева
