способ получения соединения пенема и способ получения соединения азетидин-2-она

Формула изобретения

1. Способ получения соединения пенема общей формулы I



где R₁ представляет собой группу, защищающую гидроксил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где R₁ имеет указанное значение;

Z представляет С₁ С₁₀- алкильную группу или фенольную группу, необязательно замещенную атомом галогена, нитро-или метоксигруппой,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III



где М водород или катион щелочного или щелочноземельного металла,

в присутствии безводного органического растворителя при 20 100^oС в течение времени от нескольких минут до нескольких суток (стадия а) с последующей конденсацией полученного соединения общей формулы V



где R₁ имеет указанное значение,

с производным ацетоксиметилщавелевой кислоты общей формулы V



где Х атом галогена (стадия b),

и циклизацией полученного в результате конденсации продукта общей формулы VI



где R₁ имеет указанные значения (стадия c).

2. Способ получения соединения азетидин-2-она общей формулы



где R¹ означает группу, защищающую гидроксил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где R¹ имеет указанные значения;

Z означает С₁ С₁₀-алкил или фенил, необязательно замещенный атом галогена, нитро- или метоксигруппой,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III



где М означает атом водорода или катион щелочного или щелочноземельного металла,

в среде безводного органического растворителя при 20 100^oС в течение времени от нескольких минут до нескольких суток.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что Z фенил.

4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что М катион щелочного или щелочноземельного металла.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что М катион натрия или калия.

6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что М атом водорода.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве безводного органического растворителя на стадии (а) используют толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон или диметилформамид.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве безводного органического растворителя на стадии (а) используют толуол, диоксан или тетрагидрофуран.

9. Способ по пп.1, 7 или 8, отличающийся тем, что стадию (а) проводят при 25 60^oС за 2 24 ч.

10. Способ по пп.1 или 7 9, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в присутствии четвертичной соли аммониевого или фосфониевого основания или три(низший)алкилсилилоидида.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве четвертичной соли аммония или фосфония используют соль циклического или ациклического тетра(низший)алкиламмония, или фосфония, тетра[фенил(низший)алкил]аммония или фосфония, или смесь (низший)алкил-фенил(низший)алкиламмониевой или фосфониевой солей с тетра(низший)алкиламмонийгалогенидом.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве три(низший)алкилсилилиодида используют триметилсилилиодид, полученный in situ из триметилсилилхлорида и иодида калия.

13. Способ по п.1 или 2 12, отличающийся тем, что конденсацию соединения формулы IV и соединения формулы V проводят в безводном органическом растворителе при температуре от -40^oС до 40^oС в присутствии основания.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве безводного органического растворителя используют толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ или диэтиловый эфир.

15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что в качестве основания используют циклический или ациклический три(низший)алкиламин, смешанный(низший)алкилфениламин и/или диметиламинопиридин.

16. Способ по пп.1 15, отличающийся тем, что R₁ представляет собой трет-бутилдиметилсилил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-этоксикарбонил, триметилсилил, бензил, п-бромфенилацил, трифенилметил или пиранильную группу.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что R₁ представляет собой трет-бутилдиметилсилил, п-нитробензилоксикарбонил, триметилсилил или пиранильную группу.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что R₁ представляет собой трет-бутилдиметилсилил или триметилсилильную группу.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы V, полученное окислением соединения формулы VII



с помощью СrО₃ в водном растворе кислоты, в водной органической среде или в среде органического растворителя с получением соединения формулы VIII



или полученное превращением соединения формулы VIII в соединение формулы V.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что органическим растворителем является ацетон или ацетонитрил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения пенемовых сложных эфиров, исходя из приемлемого производного щелевой кислоты и соответствующего азетидинона.

Известно, что пенемы полезны в качестве антибактериальных агентов, что описано и заявлено, например,в патенте США N 4482565.

Пенемы могут быть получены при помощи многих способов, среди которых можно сослаться на описание в GB-A-2144743 или в GB-A-2111496. Известные способы получения связаны с применением длительных синтезов и применением дорогостоящих защитных групп и реактивов, например, получение промежуточной ацетоксиметилщавелевой кислоты является многостадийным синтезом, причем в качестве исходного вещества используют дорогой оксалилхлорид; более того, получение азетидинов связано с низкими выходами и низкой частотой образующихся промежуточных соединений.

Мы нашли новый способ получения пенемовых эфиров в мягких условиях с высокой стереоселективностью, высоким выходом, отличающийся легкостью исполнения. В соответствии с данным изобретением обеспечивается способ получения соединения формулы (1);



где R₁ атом водорода или защищающая гидроксил группа и R₂ атом водорода или C₁-C₆ алкильная группа, способ, включающий следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы (II)



где R₁ определено выше и Z представляет C₁-C₁₀ алкильную или арильную с соединением формулы (III)



где R₂ определено выше и M-атом водорода или катион, в присутствии безводного органического растворителя при температуре от 20^o до 100^oC за время от нескольких минут до нескольких дней, с получением азетидинона формулы (IV)



где R₁ и R₂ определены выше,

в) конденсацию азетидинона формулы (IV), определенной выше с производным ацетоксиметилщавелевой кислотой формулы (V):



где X атом галогена или -OCOOR₃ группа, где R₃ представляет C₁-C₁₀ алкильную группу, с образованием соединения формулы (VI):



где R₁ и R₂ определены выше и

с) циклизацию и необязательно удаление защитной группы соединения формулы (VI), определенного выше.

Конфигурация соединений формулы (I) 5R, 6S, 1R; конфигурация соединений формулы (IV) 1R, 3S, 4R.

Защита гидроксильной группы R₁ может быть представлена следующими группами: трет-бутилдиметилсилильной, п-нитробезилоксикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, триметилсилильной, бензильной, п-бромофенильной, трифенилметильной или пиранильной; предпочтительными группами являются трет-бутилдиметилилсилильная, п-нитробензилоксикарбонильная, триметилсилильная, или пиранильная, наиболее предпочтительными являются трет-бутилдиметилсилильная или триметилсилильная группы.

Когда группа R₃ представлена C₁-C₆ алкильными группами, среди них наиболее предпочтительными являются метильная или этильная группа; наиболее предпочтительно для R₂ азот водорода группы; наиболее предпочтительно для R₂ атом водорода.

Когда Z -C₁-C₁₀ алкильная группа, наиболее предпочтительной является метильная, этильная или пропильная группа; когда Z арильная группа, наиболее предпочтительной является незамещенная фенильная группа или фенильная группа, имеющая электронсакцепторные заместители, такие как нитро-метокси-группа или атом галогена, такой как бром, хлор или иод. Катион М может быть представлен щелочным или щелочно-замельным металлом, в особенности натрием или калием или аммонийной или алкиламмонийной группой.

Когда X является -OCOOR₃ группой, для R₃ предпочтительной группой является C₁-C₆ алкильная, в особенности метильная, этильная, пропильная или бутильная группа.

В частности, реакция между соединениями формулы (II) и соединениями формулы (III) на стадии (а) может быть проведена в твердо-жидкой фазе или в присутствии четвертичной оси аммониевого или фосфониевого основания или триалкилсилиодида.

Предпочтительными органическими безводными растворителями могут быть, например, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон, диметилформамид; особенно толуол, диоксан и тетрагидрофуран являются наиболее предпочтительными. Реакцию предпочтительно провести в интервале температур от примерно 20^o до примерно 60^oC, за время, например, примерно от 2 до примерно 24 ч. Четвертичной солью аммония или фосфония может быть, например, циклический или ациклический тетраалкил, тетрааралкил, смешанная соль алкил-аралкил аммония или фосфония или тетралкиламмоний галогениды. Предпочтительными являются тетраэтил- или тетрабутиламмонийхлориды или бромиды. В качестве тиралкилсилилиодида могут быть использованы, например, триметилсилил или триэтилсилилиодид, которые могут быть по желанию получены "in situ" из соответствующего триалкилсилилхлорида и иодида щелочного металла, такого как KI или NaI.

Реакция между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) на стадии (в) предпочтительно проводить в безводном органическом растворителе при температуре от -40^oC до +40^oC в присутствии органического или неорганического основания. Безводным органическим растворителем может быть, например, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ и диэтиловый эфир. Органическим основанием может быть, например, циклический или ациклический триалкиламин, ариламин или смешанный гетероароматический алкиламин; предпочтительными являются диметиламинопиридин или триэтиламин.

Заключительная стадия циклизации обычно проводится реакцией соединения формулы (IV) с двумя моль трехвалентного фосфорорганического соединения в инертном растворителе. Реакция обычно проходит в температурном интервале от 100 до 150^oC за период от 2 ч до нескольких дней. Фосфорорганическое соединение может быть циклическим или эциклическим триалкилфосфитом, смешанным арилфосфитом или фосфорамидом. Триалкилфосфиты, особенно триэтилфосфит предпочтительны. Приемлемый органический растворитель включает толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем является толуол. Реакцию предпочтительно проводить при температуре около 110^oC в течение периода от 5 до 15 ч.

Необязательное окончательное удаление защитной группы может быть проведено известными способами, такими, например, как гидрогенолиз в присутствии палладия на древесном угле в качестве катализатора или при помощи гидролиза, или кислотного гидролиза, например, при помощи уксусной кислоты или щавелевой кислоты или гидролизом в нейтральной среде в присутствии SiO₂, или щелочным гидролизом или восстановителем гидролизом при помощи, например, Fe/NH₄Cl или Na₂S₂O₄.

Исходные соединения формулы (III) и (V) известны. Азетидионы формулы (II) также известны или могут быть получены в соответствии с патентами описаниями. Если специально не оговорено, алкильная группа в данном случае представляет C₁-C₆ алкильную группу и предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу. Арильная группа это или как таковая или входящая в состав аралкильной группы обычно фенил.

Дальнейшие цели данного изобретения следующие:

i) способ получения соединения формулы (IV), определенной выше, реакцией соединения формулы (II), определенной выше, с соединением формулы (III), определенной выше;

ii) способ получения формулы (IV), определенной выше, конденсацией соединения формулы (IV), определенной выше, с соединением формулы (V), определенной выше;

iii) фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый переносчик или разбавитель и в качестве активного компонента соединения формулы (I), полученное в соответствии с данным способом.

Данное изобретение также включает способ получения промежуточного соединения формулы (V), определенной выше, состоящий из окисления соединения формулы:



с помощью CrO₃ в водном растворе кислоты, водном органическом растворе или органическом растворителе, таком как, например, ацетон или ацетонитрил. Неожиданным является то обстоятельство, что при проведении окисления в данных условиях достигается удовлетворительный выход производного щавелевой кислоты.

Образующуюся ацетоксиметилщавелевую кислоту формулы:



затем превращают в активное производное ацетоксиметилщавелевой кислоты формулы (V). Могут быть использованы известные способы, например, превращение может проводится в безводном органическом растворителе взаимодействием ацетоксиметилщавелевой кислоты с галогенирующим агентом, таким как, например, галогенангидрид щавелевой кислоты, предпочтительно хлорангидридом щавелевой кислоты или с соединением формулы R₃OCOY, где R₃ определено выше. Y- атом галогена, предпочтительно хлор, в присутствии произвольного органического основания, например, триэтиламина.

Следующие приготовления и примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Ацетоксиметилоксалилхлорид (Y, X=Cl) К суспензии гликолята калия (11,4 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли K1 (0,5) и ацетоксиметилбромид (19 г). Смесь перемешивали при 50^oC в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли диэтиловый эфир и твердую часть отфильтровывали. Раствор испаряли в вакууме и маслянистой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с образованием 8 г ацетоксиметилгликолята в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCI₃ (ппм): 2.08 (3H,с); 2.72 (1H, c); 5.76 (2H, с).

К раствору ацетоксиметилгликолята (1,48 г) в ацетоне (200 мл) добавляли 10 мл реактива Джонса. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли изопропиловый спирт и зеленую твердую часть отфильтровывали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали с помощью воды. Затем добавляли хлорид натрия и водный раствор повторно экстрагировали этилацетатом. Собранные органические фракции сушили безводным Na₂SO₄ и концентрируются в вакууме с образованием желательного продукта в виде аморфного твердого вещества.

После кристаллизации из CHCl₃ получали ацетоксиметилщавелевую кислоту в виде белых кристаллов (1,1 г),(65% выхода).

ЯМР (CDCl₃) s (ппм):2,1 (3H, с); 5,81 (2H, с); 7(1H, широк.с.) МС (ЭИ, м/з): 162 (M⁺, 100).

К вышеуказанной кислоту (1,62 г) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляли оксалилхлорид (0,96 мл) и каплю ДМФ при 0^oC при перемешивании. После прекращения выделения газа растворитель удаляли в вакууме и маслянистый остаток перегоняли (перегонка bulb to bulb) с получением 1,5 г указанного продукта в виде бесцветной жидкости, которая была охарактеризована как бензиловый эфир ацетоксиметилщавелевой кислоты.

ЯМР (CDСI₃) s (ппм): 2,1 (3H, c); 5,4 (2H, c); 5,95 (2H,c); 7,5 (5H, c).

Пример 2. 4(R)-корбамоилацетилсиацетилтио-3-15) (I (R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил) азетидин-2-он (IY, R₁=трет-бутилдиметилсилил, R₂=H).

Способ А. К раствору 4-ацетокси-3-(S)-(I(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азатидин-2-она (267 мг) (II, Z=CH₃; R_I=трет-бутилдиметилсилил) в безводном диоксане (30 мл) добавляли натриевую соль карбамоилокситисуксной кислоты (III, M=Na, R₂=H) (314 мг). Суспензию перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и органический раствор промывали рассолом, водой, сушили над Na₂SO₄ и испаряли в вакууме. Маслянистый осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с образованием 90 мг непрореагировавшего исходного вещества и 170 мг указанного продукта в виде белого твердого вещества (67% выход в пересчете на прореагировавший продукт).

ЯМР (CDСI₃) s (ппм): 0,1 (6H, c); 0,75 (9H, c); 1.18 (3H,д); 3.18 (IH, дд); 4.23 (IH, м); 4.75 (2H, AB кв); 5,35 (IH, д); 5,45 2H, (шир.с); 7 (IH, c).

Способ В. Смесь 4-ацетокси-3(S)-(I(R))-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)азетидин-2-она (287 мг), натриевой соли карбамоилокситиоуксусной кислоты (314 мг) и тетраэтиламмонийхлорида (20 мг) в диэтиловом эфире перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с образованием указанного продукта (ЖХВД анализ с использованием стандарта).

Способ С. Реакцию проводили так же как и в случае А и В, за исключением того, что 4-бензоилокси-3(S)-(I(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-азетидия-2-он 350 мг (II, R_I=трет-бутилдиметилсилил, Z=Ph) использовали в качестве исходного вещества, с образованием 200 мг указанного продукта.

Способ Д. К раствору 4-ацетокси-3(S)-[I(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -азатидин-2-она (287 мг) в сухом ацетонитриле (10 мл) добавляли триметилсилилхлорид (0.098 мл) и KI (300 мг). Через 15 мин добавляли карбамоилокситиоалуксусную кислоту (169 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли избыток пропиленоксида и после водной обработки и хроматографической очистки получали указанное соединение (78 мг, 31% выход).

Пример 3. Ацетоксиметил (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-(I(R)- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-пенем-3-карбоксилат (I, R₁=трет-бутилдиметилсилил, R₂=H). К 0,5 г 4(R)-карбамоилоксиацетилтио-3(S)-(I(R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил) азетидин-2-она в 50 мл сухого толуола при 0^oC добавляли 0,25 мл триэтиламина и 0,33 мл ацетоксиметилоксалилхлорида по каплям. Через 10 мин перемешивания реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой, рассолом и сушили над Na₂SO₄. Диэтиловый эфир удаляли в вакууме и оставшийся толуольный раствор нагревали с обратным холодильником при умеренном кипении, затем добавляли 0,7 мл триэтилфосфита. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. К охлажденному раствору добавляли диэтиловый эфир и раствор промывали фосфатным буфером (pH 6,5), водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с образованием 0,47 г указанного продукта в виде белого твердого вещества.

ЯМР (CDСI₃) s (ппм): 0,7 (6H, c); 0,87 (9H, c); 1,23(3H, д); 2,11 (3H, c); 3,7 (IH, д); 4,22 (IH, м); 4,85 (2H, широк.с.); 5,05 и 5,48 (2H, АВ кв); 5,58 (IH, д); 5,33(2H, АВ кв).