высокомеченный тритием алпразолам и способ его получения

Формула изобретения

1. Высокомеченный тритием алпразолам.

2. Способ получения высокомеченного тритием алпразолама, отличающийся тем, что алпрозолам подвергают взаимодействию с тритиевой водой, полученной выдерживанием смеси, содержащей PdO и 5% PdO/Al₂O₃ при их массовом соотношении 2,0 2,5 3 в атмосфере трития под давлением 545 555 ГПа при 69 71^oС в течение 15 20 мин, причем взаимодействие проводят в смеси растворителей, содержащей диоксан и триэтиламин при их объемном соотношении 9 11 1 при 175 188^oС и соотношении алпразолама, тритиевой воды и смеси растворителей 14 16 3,2 3,6 45 55, мг/мкл/мкл, в течение 55 65 мин при равномерном обогреве всего объема реактора.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что тритиевую воду получают в реакторе в присутствии алпразолама.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в биохимии и в медицине.

Известен алпразолам- биологически активный триазолобензодиазепин, а именно 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-S-триазоло/4,3-/1,4/бензодиазепин формулы



оказывающий сильное воздействие на центральную нервную систему.

Высокомеченный алпразолам не описан; соответственно не описан и способ его получения.

Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, является разработка условий, позволяющих получать новое высокомеченное биологически активное соединение.

Достигается это тем, что получен высокомеченный алпразолам. Достигается это также тем, что в способе его получения, заключающемся в проведении реакции изотопного обмена при взаимодействии алпразолама с тритиевой водой, которую получают выдерживание смеси PdO и 5% PdO/Al₂O₃ в атмосфере трития под давлением 545 555 гПа при 70^oC в течение 15 20 мин, а изотопный обмен проводят в реакторе в смеси растворителей диоксана и триэтиламина при соотношении алпразолама, тритиевой воды и смеси растворителей, равном (14-16): (3,2-3,6):(45-55) мг/мкл/мкл, при температуре 175 188^oC в течение 55-65 мин, при этом проводят равномерный обогрев всего объема реактора.

Целесообразно брать PdO и 5% PdO/Al₂O₃ в соотношении, равном (2,0-2,5): 3, а диоксан и триэтиламин в соотношении, равном (9-11):1.

Тритиевую воду можно получать в присутствии алпразолама.

Установлено, что высокомеченный алпразолам наиболее целесообразно получать проведением реакции изотопного обмена с тиритевой водой. При этом оказалось, что в условиях получения тритиевой воды алпразолам не разрушается, что позволяет сразу внести его в реактор и в нем же получать тритиевую воду.

Установлено также, что наиболее эффективный изотопный обмен происходит при проведении реакции в малом объеме смеси растворителей диаксан и триэтиламин, если реактор равномерно обогревать по всему объему.

Пример 1. В реакционную ампулу помещали 15 мг алпразолама (The Upiph Company), 22 мг PdO, 30 мг 5% PdO/Al₂O₃. Ампулу вакуумировали, напускали в нее газообразный тритий до создания давления в ней 550 гПа и затем нагревали до 70^oC. Через 15 мин, когда давление в ампуле падало до130 гПа, содержимое ампулы замораживали жидким азотом, вакуумировали, заполняли аргоном, добавляли 50 мкл смеси диоксана с триэтиламином, взятых в соотношении (10:1), после чего ампулу запаивали и выдерживали 1 ч при 180^oC. Затем ампулу замораживали, вскрывали, добавляли 1 мл метанола, очистку высокомеченного тритием алпразолама проводили методом тонкослойной хроматографии на силикагельных пластинах "Силуфол" (Чехия) с использованием подвижной фазы хлороформ-метанол (9:1). Rf алпразолама 0,53. Выход высокомеченного тритием алпразолама 20% молярная радиоактивность препарата 25 27 Ки/ммоль.

Пример 2. По методике примера 1 получили высокомеченный тритием алпразолам, но для получения тритиевой воды нагревали смесь 20 мг PdO и 30 мг 5% PdO/Al₂O₃ при 69^oC в течение 20 мин. При проведении реакции изотопного обмена использовали смесь диоксана с триэтиламином в соотношении 9:1. Реакцию проводили при соотношении алпразолама, тритиевой воды и смеси растворителей, равном 14:32:45 мг/мкл/мкл, при температуре 188^oC в течение 55 мин. Очистку целевого продукта проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе "Милихром" (Россия) на колонке Сикасорб 5 C₁₈ 2 х 60 мм в системе растворителей: метанол-50 мМ водный раствор ацетата аммония уксусная кислота (649:350:1), скорость 0,1 мл/мин, время удерживания 5,75 мин. Выход 19% молярная радиоактивность препарата - высокомеченного тритием алпразолама 24 26 Ки/ммоль.

Пример 3. По методике примера 1 получили высокомеченный алпразолам, но для получения тритиевой воды нагревали в атмосфере газообразного трития смесь 25 мг PdO и 30 мг 5% PdO/Al₂O₃ при 71^oC в течение 17 мин. При проведении реакции изотопного обмена использовали смесь диоксана с тирэтиламином в соотношении 11: 1. Реакцию проводили при соотношении алпразолама, тритиевой воды и смеси растворителей, равном 16:3,6:55 мг/мкл/мкл, при 175^oC в течение 65 мин. Очистку целевого продукта проводили методом ВЭЖХ на хроматографе "Гилсон" (Франция) на колонке 3,3 х 250 мм Сепарон 7 C₁₈, скорость 0,5 мл/мин, время удерживания 10,91 мин в системе растворителя метанол-50 мМ водный раствор ацетата аммония уксусная кислота (599:400:1). Выход высокомеченного тритием алпразолама 21% молярная радиоактивность препарата 25 26 Ки/ммоль.

Пример 4. Получили меченный тритием алпразолам по методике примера 1, но реакцию изотопного обмена проводили при 150^oC в течение 2 ч, при этом смесь диоксана и триэтиламина использовали в соотношении 30:1. Выход 28% молярная радиоактивность 5,2 5,4 Ки/ммоль.

Пример 5. Для получения меченного тритием алпразолама провели перегонку тритиевой воды из ее раствора в диоксане. При этом в ампуле находился катализатор 5% PdO/Al₂O₃, предварительно активизированный газообразным 0,1%-ным тритием, и алпразолам. Реакцию изотопного обмена проводили при перемешивании при 20^oC в течение 30 ч. Выход 11% молярная радиоактивность 1,85 Ки/ммоль.

Пример 6. По методике примера 5 получили меченный тритием алпразолам, но реакцию изотопного обмена проводили при 150^oC в течение 1 ч. Выход 52% молярная радиоактивность 1,75 Ки/ммоль.

Пример 7. При перемешивании в течение 13 ч восстанавливали PdO газообразным тритием в среде диоксана. Затем раствор замораживали жидким азотом, вакуумировали, вносили алпразолам и проводили реакцию изотопного обмена при перемешивании при 20^oC в течение 12 ч. Выход 12% молярная радиоактивность 1,25 Ки/ммоль.

Пример 8. По методике примера 7 провели реакцию изотопного обмена при 100^oC в течение 3 ч. Выход 32% молярная радиоактивность 0,9 Ки/ммоль.

Пример 9. По методике примера 7 провели реакцию изотопного обмена, но в диоксан добавили триэтиламин, а реакцию проводили при 100^oC в течение 3 ч. Выход 8% молярная радиоактивность 2,75 Ки/ммоль.

Пример 10. По методике 7 получили меченный тритием алпразолам, но использовали катализатор в виде смеси PdO и 5% PdO/Al₂O₃. Реакцию изотопного обмена проводили при 20^oC в течение 12 ч. Выход 15% молярная радиоактивность 1,3 Ки/ммоль.

Пример 11. По методике примера 7 провели реакцию изотопного обмена при 150^oC в течение 1 ч. Выход 43% молярная радиоактивность 2,8 Ки/ммоль.

Пример 12. По методике примера 7 провели реакцию изотопного обмена при 150^oC в течение 2 ч. Выход 24% молярная радиоактивность 3,0 Ки/ммоль.

Пример 13. Алпразолам наносили на катализатор и реакцию изотопного обмена вели в атмосфере трития (твердофазный метод). Изучили влияние температурного режима и продолжительности проведения реакции изотопного обмена на выход меченного тритием алпразолама и его молярную радиоактивность. Показали, что если реакцию проводили в течение 15 мин при 100^oC или 120^oC, или 150^oC, то соотношение выходов составляет 6,6:3,2:1, а соотношение молярных радиоактивностей 1:2,4:3,6. При проведении реакции при 175^oC выход составлял 5% при 195^oС десятые доли процента. Во всех изученных вариантах молярная радиоактивность не превышала 4 Ки/ммоль.

Таким образом, оптимальными условиями для получения высокомеченного тритием алпразолама оказались условия проведения реакции по примерам 1 3, обеспечивающие наибольшую радиоактивность целевого продукта.

Способ согласно изобретению позволяет проводить реакцию изотопного обмена в минимальном объеме растворителя, что приводит к практически теоретически возможно высокой молярной радиоактивности препарата. Тритий в этих условиях равномерно обменивается с водородами как вещества (алпразолама), так и молекул растворителя.