способ получения энтерального препарата, содержащего интерферон-альфа и энтеральный препарат, содержащий интерферон-альфа в виде таблеток

Формула изобретения

1. Способ получения энтерального препарата, содержащего интерферон-альфа, отличающийся тем, что готовят таблетку на основе человеческого рекомбинантного генно-инженерного альфа-2 интерферона прессованием порошкообразных ингредиентов и затем покрывают оболочкой, включающей ацетилфталилцеллюлозу.

2. Энтеральный препарат, содержащий интерферон-альфа в виде таблеток, включающий человеческий рекомбинантный генно-инженерный альфа-2 интерферон, лактозу, сахарозу, стеарат кальция, ацетилфталилцеллюлозу, касторовое масло при следующем соотношении:

Человеческий рекомбинантный генно-инженерный альфа-2 интерферон, МЕ 1 10⁵ 1 10⁶

а также, мас.

Лактоза 72 79

Сахароза 9 16

Стеарат кальция 2

Ацетилфталилцеллюлоза 8

Касторовое масло 20

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения таблеток, содержащих альфа-интерферон (ИФН) для энтерального применения.

В настоящее время известны следующие лекарственные формы ИФН: инъекционные растворы, лиофилизированные формы, липосомы, ректальные и вагинальные лекформы, мази, аэрозоли, глазные капли и пленки, а также пероральные растворы.

Во многих странах широко проводятся исследования по разработке лекформ ИФН.

В США фирмой "Биоген" в сотрудничестве с фирмой "Шеринг Плаф" выпускается инъекционный лиофилизированный препарат генно-инженерного альфа-2 ИФН с коммерческим названием "Интрон А". ФДА США рекомендует "Интрон А" для подкожного и внутримышечного введения.

Швейцарская фирма "Хофман ля Рош", производящая генно-инженерный альфа-2 ИФН "Роферон", уступила лицензию на его производство компании "Интерферон Сайенсиз Инк". После его официального одобрения ФДА США препарат получил торговое название "Интерферон II инъекционный".

Следует отметить как наиболее близкое к предлагаемому сообщение о разработке пероральной лекарственной формы ИФН, нетоксичной, легко всасывающейся в желудочно-кишечном тракте. Состав препарата: 5 100 мМ ненасыщенных жирных кислот (линолевая, линоленовая, олеиновая и др.), 0,2 4 эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот, эфиров алкилполиоксиэтилена или других ПАВ; около 110⁷ МЕ ИФН и вода. Приготовленная таким образом пероральная лекформа ИФН повышает его устойчивость к воздействию ферментов, при этом достигается его высокая концентрация в крови.

В отличие от инъекционных форм ИФН, которые могут вызывать нежелательные последствия в виде шприцевых инфекций, предлагаемая пероральная таблетированная форма человеческого рекомбинантного альфа-2 ИФН подходит в лучшей степени для клинического применения, легка в транспортировке, не вызывает неблагоприятных эффектов и лишена недостатков инъекционных форм.

Пероральные растворы ИФН также уступают таблетизированным формам, поскольку последние с кислотоустойчивыми покрытиями могут быть использованы для энтерального применения, так как предохраняют действующее начало от интактного воздействия желудочного содержимого. Кроме того, таблетированные формы строго дозированы при применении и более технологичны, так как не требуют специальной тары.

Предлагаемая таблетированная форма человеческого рекомбинантного генно-инженерного альфа-2 ИФН содержит 110⁵ 110⁶ МЕ лиофилизированного ИФН. В качестве основного наполнителя используют стерильную лактозу, в качестве связующего вещества, обеспечивающего сыпучесть таблеток, стабилизатора и придания вкусовых качеств, используют стерильные стеарат кальция и сахарозу. На сформированное из указанных компонентов ядро таблетки, взвешенное в потоке воздуха, напыляется покрытие из раствора ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ) и касторового масла в смеси ацетона со спиртом.

Известно, что в технологическом процессе получения таблеток часть биологической активности ИФН разрушается. При изготовлении таблеток из жидкого ИФН с лактозой без добавления стабилизаторов активность ИФН снижалась в 16 раз, со стабилизирующими веществами в 2-4 раза (см. табл.1).

В качестве стабилизаторов использовали: 5% донорского альбумина с 10% сахара; 5% плазмы крови свиней с 10% сахара; 5% альгабальзама (липидный экстракт микроводоросли хлореллы) с 5% донорского альбумина и 10% сахара.

При изготовлении таблеток из смеси сухого (лиофилизированного) ИФН с лактозой потери активности были практически такие же, что и при использовании жидкого ИФН со стабилизатором, то есть снижение в 4 раза.

Активность ИФН в таблетках, полученных из исходного сухого или жидкого ИФН, см. в табл. 2.

Такой же уровень снижения активности обнаружен и в таблетках, изготовленных из различных количеств сухого ИФН от 510⁵ МЕ до 1,510⁷ на таблетку (табл.3).

Таким образом, при изготовлении таблеток из жидкого ИФН необходимо использование дополнительных стабилизаторов для уменьшения потерь активности, в частности 5% донорского альбумина с 10% сахара. При изготовлении же таблеток из сухого ИФН нет необходимости каких-либо стабилизаторов.

Для таблетизированных форм ранее был обоснован и использован наполнитель, состоящий из крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы и какао (МРТУ 42-396-71). При получении таблеток предварительно готовился гранулят, который затем смешивался с активным началом, ванилином, стеаратом кальция и таблетизировался. Получаемые при этом таблетки имели влажность до 8

Для улучшения сохраняемости, уменьшения влажности и упрощения технологического процесса получения таблеток из состава наполнителя были исключены нестандартные и обсемененные посторонней микрофлорой (крахмал, какао) или гигроскопичные (глюкоза) компоненты. Это позволило избежать предварительного гранулирования и снизить влажность таблеток до 3

Таким образом, для получения таблетизированной формы человеческого рекомбинантного генно-инженерного альфа-2 ИФН использовался наполнитель, состоящий из следующих компонентов:

лактоза 72-79

сахароза 9-16

стеарат кальция 2

Все эти вещества разрешены к применению в таблетизированной форме.

В качестве защитного кишечно-растворимого покрытия в отечественной химико-фармацевтической промышленности в основном применяются пленки на основе АФЦ или шеллака.

Для нанесения покрытия АФЦ и касторовое масло растворяют в смеси ацетона со спиртом, шеллак растворяют в воде. В первом случае покрытие наносится в наиболее щадящих условиях (температура 18-20^oC, продолжительность - 20-30 мин). Для энтеральной формы альфа-2 ИФН рекомендуется использовать покрытие из АФЦ и касторового масла.

Пример 1. Получение таблетки, содержащей человеческий рекомбинантный генно-инженерный альфа-2 ИФН в количестве 110⁶ МЕ.

Состав содержит: лактоза 80 г, сахароза 18 г, стеарат кальция 2 г, лиофилизированный человеческий рекомбинантный генно-инженерный альфа-2 ИФН в количестве, соответствующем суммарной специфической активности 510⁸ МЕ (в расчете на одну таблетку 110⁶ МЕ).

Состав формируют в таблетки массой 0,2 г.

Таблетки получают следующим образом. Стерильную лактозу, сахарозу и стеарат кальция перемешивают, добавляют порошок ИФН и снова тщательно перемешивают. Таблетки получают прессованием в таблетирующей машине (получают около 450 таблеток по 0,2 г, учитывая отход по массе). Затем наносят защитное покрытие. Готовят 10%-ный раствор АФЦ в смеси ацетона с этиловым спиртом в объемном соотношении 3:2 и добавляют касторового масла до содержания его 0,2 в этой смеси (например, 90 г касторового масла, 450 г АФЦ, 3,384 кг этилового спирта и 5,076 кг ацетона).

Пример 2. Получение таблетки, содержащей человеческий рекомбинантный генно-инженерный альфа-2 ИФН в количестве 110⁵ МЕ.

Таблеточную смесь готовят аналогично примеру 1, за исключением расчетной активности ИФН в таблетке (110⁵ МЕ), для этого суммарная специфическая активность должна быть 5,510⁸ МЕ.

Таким образом, была использована следующая технология получения энтеральной формы человеческого рекомбинантного генно-инженерного альфа-2 ИФН: исходный биологически активный материал смешивали с наполнителем в соотношении 1: 5 или 1:3, полученную смесь затем таблетировали по массе 0,2 г и 1 г. Таблетки покрывали защитной оболочкой из АФЦ (см. табл.4).