средство для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях

Формула изобретения

Применение препарата люпептина в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и биологии, в частности к наркологии, к средствам купирования абстинентного синдрома.

Известны средства для лечения наркоманий, имеющие олигопептидную природу, например холецистокинин. Однако это средство не нашло широкого применения в медицинской практике, как относительно дорогое и малоэффективное.

Целью изобретения является изыскание средства для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях.

Указанная цель достигается применением известного в практике биологических исследований вещества люпептина впервые в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях.

Препарат люпептин был известен в качестве ингибитора кальций-активируемых эндропротеаз (Kondo S. et al. Chem. Pharm. Bull. 17, 1869, 1969; Suda H. et al. J. Antibiot. 1972, 25, 263).

Препарат люпептин подробно описан как олигопептидное соединение, продуцируемое микроорганизмами, состоящее из 3 аминокислотных остатков и имеющее структурную формулу (Acetyl-Leu-Leu-Arg-al). Препарат люпептин впервые применен для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. Такое применение принципиально ново и является результатом длительных экспериментальных и теоретических исследований. Оно неочевидно для опытного специалиста-фармаколога и неожиданно для врача-нарколога.

На фиг.1 показано изменение порога болевой чувствительности под влиянием морфина и люпептина у толерантных крыс (2) по сравнению с интактными (1). По оси абсцисс доза люпептина. По оси ординат латентный период отдергивания хвоста в процентах к исходному; на фиг.2 индекс абстинентного синдрома у животных, которым совместно с морфином вводили люпептин в дозе 0,5 мг/кг (1), и физиологический раствор (2).

Ниже приводятся конкретные примеры, доказывающие антинаркотическое действие люпептина.

Пример 1. Влияние люпептина в дозе 10 мг/кг на сидром отмены у морфинзависимых крыс. Эксперименты приводили на 20 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 12 дней в дозах, нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 8 ч. Через 36 ч после последней инъекции морфина животных помещали в условия "открытого поля" на 3 мин для регистрации изменений общеповеденческих и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты грумминга, отряхивания, изменения дыхания и позы, птоза, пилоэрекции, вокализации, скрежета зубами, корчей, судорог, бегства, ринореи, встряхивания лапами, диареи. 10 животных за 1 ч до тестирования вводили люпептин в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно, другим 10 животным равный объем физиологического раствора.

Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента. Установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 10,325. Введение люпептина в дозе 10 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абстиненции у этих животных было выражено меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 6,6, что на 36% меньше, чем в контроле. Различия были достоверны с вероятностью 0,005. Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило в основном за счет уменьшения таких показателей, как диарея, скрежет зубами, встряхивание лапами. Препарат повышал уровень вертикальной двигательной активности (число стоек), сниженный у зависимых животных.

Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение люпептина в дозе 10 мг/кг приводит к уменьшению выраженности абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс.

Пример 2. Влияние люпептина в дозе 0,5 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых крыс.

Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах линии Вистар массой в начале эксперимента около 200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 6-7 животных. У крыс вырабатывали зависимость от морфина и затем оценивали синдром отмены в тесте "открытого поля". Суть процедуры состояла в том, что животным внутрибрюшинно вводили морфин в течение 12 дней в дозах, нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два раза в день с интервалом в 8 ч. Через 36 ч после последней инъекции морфина животных помещали в условия "открытого поля" на 3 мин для регистрации изменений общеповеденческих и наличия специфических абстинентных реакций. Выражали в баллах суммарный показатель изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности, наличия и частоты грумминга, отряхивания, изменения дыхания и позы, птоза, пилоэрекции, вокализации, скрежета зубами, корчей, судорог, бегства, ринореи, встряхивания лапами, диареи. 10 животным за 1 ч до тестирования вводили люпептин в дозе 0,5 мг/кг внутрибрюшинно, другим 10 животным равный объем физиологического раствора.

Экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью критерия t Стьюдента. Установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 10,325. Введение люпептина в дозе 0,5 мг/кг за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абстиненции у этих животных было выражено значительно меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 5,1, что почти в два раза меньше, чем в контроле. Различия были достоверны с вероятностью 0,0001. Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило за счет уменьшения большинства исследованных показателей.

Полученные результаты показывают, что внутрибрюшинное введение люпептина в дозе 0,5 мг/кг приводит к резкому уменьшению выраженности абстинентного синдрома у морфинзависимых крыс.

Пример 3. Уменьшение развития толерантности по анальгетическому действию морфина при введении животным люпептина

Опыты проведены на 64 крысах линии Fischer-344, самцах, весом 180-200 г. Все животные были разбиты на группы по 8 крыс в каждой в зависимости от веществ, инъецируемых в последующем. 1-я группа изотонический раствор хлорида натрия; 2-я группа морфин, 3-я группа изотонический раствор хлорида натрия + 1 мг/кг люпептина; 4-я группа изотонический раствор хлорида натрия + 10 мг/кг люпептина; 5-я группа изотонический раствор хлорида натрия + 50 мг/кг люпептина; 6-я группа морфин + 1 мг/кг люпептина; 7-я группа - морфин + 10 мг/кг люпептина; 8-я группа морфин + 50 мг/кг люпептина.

На первом этапе экспериментов все животные тестировались на "горячей платформе" с целью изучения латентного периода болевой реакции. Перед тестированием за 10 мин внутрибрюшинно вводили морфин или физиологический раствор, а за 1 ч до тестирования люпептин. На втором этапе у крыс формировали толерантность к морфину посредством ежедневных двукратных инъекций (в 9 и 19 ч) морфина в дозах, нарастающих от 10 до 50 мг/кг в течение 8 дней. Контрольным животным вводили физиологический раствор. На 8-й день, за 0,5 ч перед последней инъекцией морфина крысам вводили соответствующую дозу люпептина или физиологический раствор. После чего определяли болевую чувствительность на "горячей платформе".

Было показано, что многократные инъекции морфина в нарастающих дозах вызвали формирование толерантности к анальгетическому действию морфина - эффект морфина в дозе 50 мг/кг практически полностью отсутствовал. Введение люпептина в дозах 10 и 50 мг/кг у толерантных животных приводило к появлению достоверного анальгетического эффекта морфина (фиг.1).

Таким образом, инъекция люпептина морфинзависимым крысам приводит к снижению толерантности к морфину по анальгетическому эффекту.

Пример 4. Уменьшение формирования физической зависимости от морфина при добавлении в его раствор люпептина.

Опыты проведены на 32 крысах Вистар, самцах, весом 180-200 г. Все животные были разбиты на группы по 8 крыс в каждой в зависимости от веществ, инъецируемых в последующем. 1-я группа изотонический раствор хлорида натрия; 2-я группа морфин, 3-я группа изотонический раствор хлорида натрия + 0,5 мг/кг люпептина; 4-я группа морфин + 0,5 мг/кг люпептина. У крыс формировали зависимость от морфина посредством ежедневных двукратных инъекций (в 9 и 19 ч) морфина в дозах, нарастающих от 10 до 50 мг/кг с добавлением люпептина или физиологического раствора в течение 8 дней. Контрольным животным вводили физиологический раствор (3-я группа с добавлением люпептина). Через 35 ч после последней инъекции определяли поведенческие признаки синдрома отмены в "открытом поле". Регистрировали наличие таких признаков, как птоз, корчи, судороги, выпрыгивания из поля, отряхивания "мокрой собаки", скрежет зубами, диспноэ, пилоэрекция, нарушение позы, ринорея, встряхивания передними лапами, диарея. Вычисляли суммарный индекс абстиненции.

Было показано, что многократные инъекции морфина в нарастающих дозах вызвали формирование физической зависимости от морфина у животных наблюдался выраженный синдром отмены. Добавление в раствор морфина люпептина в дозе 0,5 мг/кг приводило уменьшению признаков синдрома отмены (фиг.2).

Таким образом, добавление в раствор морфина люпептина приводит к уменьшению формирования физической зависимости от морфина.

Таким образом, препарат люпептин является эффективным средством купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях. Низкие эффективные дозы при незначительной таксичности препарата обусловливают широкие перспективы применения люпептина в наркологической практике для купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях.