производные пиридина и способы их получения

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридина общей формулы II



где R¹ метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;

R² фенил,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы Y



где Q водород, хлор, фтор, бром или иод,

с соединением формулы

R¹CHO,

где R¹ имеет указанные значения,

в присутствии восстановителя с образованием соединения общей формулы III



где R¹ и Q имеют указанные значения,

и последующим взаимодействием соединения формулы III с (R²)-содержащим металлоорганическим соединением, в котором R² имеет указанные значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве (R²)-содержащего металлоорганического соединения используют (R²)-магнийбромид или (R²)-литий.

3. Способ получения производных пиридина общей формулы I



где R¹ метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;

R² фенил,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы III



где R¹ имеет указанные значения;

Q водород, хлор, фтор, бром или иод,

с (R²)-содержащим металлоорганическим соединением с образованием соединения общей формулы II



где R¹ и R² имеют указанные значения,

с последующим восстановлением полученного таким образом соединения формулы II.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве (R²)-содержащего металлоорганического соединения используют (R²)-магнийбромид или (R²)-литий.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы II восстанавливают с образованием соответствующего соединения формулы I, где R¹ метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором, R² фенил.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение формулы III получают взаимодействием соединения формулы Y, где Q водород, хлор, фтор, бром или иод, с соединением формулы R¹СНО, где R¹ имеет указанные значения в присутствии восстановителя.

7. Производные пиридина общей формулы



где R¹ метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;

Z R² или Q, где R² фенил, Q водород, хлор, фтор, бром или иод.

8. Производные пиридина по п.7, в которых Z хлор или фенил.

9. Способ по п.3, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы III с (R²)-содержащим металлоорганическим соединением проводят в присутствии никелевого катализатора при 0 60^oС.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве никелевого катализатора используют [1,2-бис(дифенилфосфино) этан] никель (II)-хлорид или бис(трифенилфосфино)никель(II)хлорид.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что процесс проводят в среде тетрагидрофурана.

12. Способ получения производных пиридина общей формулы II



где R¹ метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;

R²-фенил,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы V



где Q водород, хлор, фтор, бром или иод,

с (R²)-содержащим металлоорганическим соединением, где R² имеет указанные значения, в результате чего группа Q замещается на R², с последующим взаимодействием с соединением формулы R¹CHO, где R¹ имеет указанные значения, в присутствии восстановителя.

13. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве (R²)-магнийбромида используют фенилмагнийбромид.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединением II является соединение, в котором R¹ 5-трифторметокси-2-метоксифенил, а R² фенил.

15. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединением I является соединение, в котором R¹ 5-трифторметокси-2-метоксифенил, а R² фенил.

16. Способ получения (+)-цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие рацемической смеси указанного соединения с (S)-(+)-миндальной кислотой в подходящем инертном по отношению к реакции органическом растворителе, удаляют растворитель фильтрацией и обрабатывают полученную в результате соль основанием.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют изопропиловый эфир.

18. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия.

19. Соль (S)-миндальной кислоты (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым способам получения и разделения рацематов замещенных пиперидинов и родственных соединений, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в этих способах.

Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены по способу изобретения, являются антагонистами вещества P рецептора и, следовательно, пригодны для лечения заболеваний, связанных с избытком вещества P.

Вещество P является природным ундекапептидом, принадлежащим к тахикининному семейству пептидов, причем последнее названо так за быстрое стимулирующее действие принадлежащих к нему пептидов на ткань гладких мышц. Конкретнее вещество P является фармакологически активными нейропептидом, которое образуется у млекопитающих (причем первоначально оно было выделено из кишок) и обладает характерной последовательностью аминокислот, которая поясняется в патенте США N 4680283, D. F. Veber et al. Широкое участие вещества P и других тахикининов в патофизиологии многих заболеваний достаточно показано в технике. Например, показано, что вещество P включается в передачу боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandberg et al. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982), а также причастно к расстройствам центральной нервной системы, таким как страх и шизофрения, к респираторным и воспалительным заболеваниям, таким как астма и ревматоидный артрит соответственно, к ревматическим заболеваниям, таким как фиброзит, и к желудочно-кишечным расстройствам и заболеваниям желудочно-кишечного тракта, таким как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, и т.п. (см. D. Regoli, "Trends in Cluster Headache", Edited by F. Sicuteri et al. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp. 85 95).

Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены по способам изобретения, заявлены в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US90/00116, зарегистрированной 4 января 1990 и принадлежащей заявителю настоящей заявки.

Сущность изобретения.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1



в которой R¹ представляет собой арил, выбираемый среди инданила, фенила и нафтила: гетероарил, выбираемый среди тиенила, фурила, пиридила и хинолила; и циклоалкил, содержащий 3 7 атомов углерода, в котором один из упомянутых атомов углерода может быть необязательно замещен азотом, кислородом или серой; и каждая из упомянутых арильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещены одним или несколькими заместителями, и упомянутый (C₃-C₇)циклоалкил необязательно может быть замещен одним или двумя заместителями, причем упомянутые заместители выбирают независимо среди галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, фенила, гидроксила, (C₁-C₆)-алкиламиногруппы, -алкила, (C₁-C₁₀)-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора, и (C₁-C₁₀)-алкила, необязательно замещенные одним-тремя атомами фтора, и атомы азота упомянутых аминогруппы и (C₁-C₆)-алкиламиногруппы необязательно могут быть защищены подходящей защитной группой: и R² представляет собой тиенил, бензгидрил, нафтил или фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбираемыми независимо среди хлора, брома, фтора, иода, (C₁-C₁₀)-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора, и (C₁-C₁₀)-алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора, который включает

(а) взаимодействие соединения формулы IV



в которой R² имеет установленные выше значения, либо с (i) соединением формулы в которой R¹ имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод или имидазол) с последующей обработкой образующегося в результате амида восстановителем, либо (ii) с соединением формулы R¹CHO, в которой R¹ имеет установленные выше значения в присутствии восстановителя, либо (iii) с соединениями формулы R¹CH₂X, в которой R¹ имеет установленные выше значения, и X представляет отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы II



в которой R¹ и R² имеют установленные выше значения; и

(b) восстановление полученного таким образом соединения формулы II.

Соединения формулы 1 имеют хиральные центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Изображенная выше формула 1 включает все оптические изомеры таких соединений и их смеси.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1, изображенной выше, в которой R¹ и R² имеют установленный выше значения, включающему взаимодействие соединения формулы IY, изображенной выше, в которой R² имеет установленные выше значения, с соединением формулы R¹CHO, в которой R¹ имеет установленные выше значения, в присутствии осушителя или при использовании аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления образующейся воды, с образованием имина формулы



в которой R¹ и R² имеют установленные выше значения, и следующее затем либо восстановление имина водородом с непосредственным образованием соединения формулы 1, либо взаимодействие имина с восстановителем с образованием соединения формулы II, изображенной выше, в которой R¹ и R² имеют установленные выше значения, и последующее восстановление соединения формулы II восстановителем с образованием соединения формулы 1.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы II, изображенной выше, в которой R¹ имеет установленные выше значения, включающему (а) взаимодействие соединения формулы V



в которой Q представляет собой водород, хлор, фтор, бром или иод, либо (i) с соединением формулы , в которой R¹ имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод или имидазол), с последующей обработкой получающегося в результате амида восстановителем, либо (ii) с соединением формулы R¹CHO, в которой R¹ имеет установленные выше значения, в присутствии восстановителя, либо (iii) с соединением формулы R¹CH₂X, в которой R¹ имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы III

,

в которой R¹ и Q имеют установленные выше значения; и (b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы III с (R²)-галогеном, в котором R² имеет установленные выше значения, и галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод в присутствии катализатора переходного металла, или с R², содержащим металлоорганическим соединением, таким как (R²)-магнийгалогенид или (R²)-литий, в который R² имеет установленные выше значения, и галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод.

Изобретение также относится к способу превращения соединений формулы V, изображенной выше, в которых Q имеет установленные выше значения, в соединения формулы II, изображенной выше, в которых R¹ имеет установленные выше значения, включающему (а) присоединение -CH₂R¹, где R¹ имеет установленные выше значения, к аминогруппе посредством взаимодействия либо (i) с соединением формулы , в котором R¹ имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод или имидазол), с последующей обработкой образующегося в результате амида восстановителем, либо (ii) с соединением формулы R¹CHO, в которой R¹ имеет установленные выше значения, в присутствии восстановителя, либо (iii)) с образованием формулы R¹CH₂X, в которой R¹ имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод, мезилат или тозлат); и (b) замещение Q на R² посредством взаимодействия с R², содержащим металлоорганическим соединением, таким как (R²)-магнийбромид или (R²)-литий, или с (R²)-галогеном, где галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод; или стадии реакции (а) и (b) выполняются в противоположном порядке.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1, изображенной выше, в которой R¹ и R² имеют установленные выше значения, включающему взаимодействие соединения формулы III, изображенной выше, где R¹ и Q имеют установленные выше значения, с R²-галогеном, в котором R² имеет установленные выше значения, и галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод, в присутствии катализатора переходного металла, или с R²-содержащим металлоорганическим соединением, таким как R²-магнийбромид или (R²)-литий, в которых R² имеет установленные выше значения, с образованием соединения формулы II, изображенной выше, в которой R¹ и R² имеют установленные выше значения, и последующее восстановление полученного таким образом соединения формулы II.

Изобретение также относится к способу получения энантиомера соединения формулы 1, абсолютное пространственное строение стереохимию (absolute stereochemistry), которое изображено для формулы 1 выше, в которой R¹ представляет собой 2-метоксифенил, и R² представляет собой фенил, включающему взаимодействие рацемической смеси такого соединения с -(-)-миндальной кислотой в подходящем органическом растворителе, инертном для реакции, удаление растворителя фильтрацией и обработку образующейся в результате соли подходящим основанием.

Изобретение также относится к способу получения энантиомера соединения формулы 1, имеющего абсолютное пространственное строение, изображенное выше для формулы 1, в которой R¹ представляет 5-трифторметокси-2-метоксифенил, и R² представляет фенил, включающему взаимодействие рацемической смеси такого соединения с (S)-(+)-миндальной кислотой в подходящем инертном для реакции растворителе, удаление растворителя фильтрацией, и обработку получающейся в результате соли подходящим основанием.

Изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу



в которой R¹ имеет установленные выше значения и Z представляет собой R² или Q, при этом R² и Q имеют установленные выше значения.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Способы и продукты изобретения иллюстрируются на следующей долее реакционной схеме. За исключением тех случаев, когда есть указания, на реакционной схеме и при следующем далее обсуждении формулы I, II, III, IY, и V, и заместители R¹, R², R³, Q, X и галоген имеют установленные выше значения.

Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы R¹CHO для получения соединения формулы II осуществляют, как правило, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота или муравьиная кислота при -60^oC до 50^oC. Подходящие инертные растворители для этой реакции включают низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, и температура составляет 25^oC, и предпочтительным восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия.

Альтернативно реакция соединения формулы IV с соединением формулы R¹CHO может быть осуществлена в присутствии осушающего агента или при использовании аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления генерированной воды, чтобы получить имин формулы



который затем вводят во взаимодействие с восстановителем, как описано выше, предпочтительно -с триацетоксиборогидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина обычно проводят в инертном для реакции растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно в толуоле при 25^oC -110^oC, предпочтительно при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Подходящие системы осушители/ растворитель включают тетрахлорид титана с дихлорметаном и молекулярные сита с ТГФ. Предпочтительна система (тетрахлорид титана)/ дихлорметан.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы R¹CH₂X осуществляют, как правило, в инертном для реакции растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при 0^oC -60^oC, предпочтительно при 25^oC.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы выполняют, как правило, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан -20^oC 60^oC, предпочтительно при 25^oC, в дихлорметане. Восстановление получающегося в результате амида выполняют посредством обработки восстановителем, таким как комплекс борана с диметилсульфидом, алюмогидрид лития или диизобутилалюмогидрид в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Температура реакции может находиться в интервале от 0^oC до температуры кипения растворителя. Предпочтительно восстановление выполняют, используя комплекс борана с диметилсульфидом в ТГФ при 60^oC.

Восстановление пиридина формулы II до соответствующего пиперидина формулы I выполняют, как правило, используя либо натрий в спирте, алюмогидрид лития с трихлоридом алюминия, электролитическое восстановление, либо водород в присутствии металлического катализатора. Восстановление натрием обычно ведут в кипящем спирте, предпочтительно бутаноле, при 20^oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно -при 120^oC. Восстановление системой (алюмогидрид лития)/(треххлористый алюминий) обычно проводят в эфире, ТГФ или в диметоксиэтане, предпочтительно в эфире, при 25^oC -100^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Электролитическое восстановление проводят предпочтительно при комнатной температуре, но подходящей также является температура 10^oC 60^oC.

Гидрирование в присутствии металлического катализатора является предпочтительным методом восстановления. Подходящие для гидрирования катализаторы включают палладий, платину, никель и родий. Предпочтительным катализатором для гидрирования является платина-на-угле. Температура реакции может находиться в интервале от 10^oC до 50^oC, причем предпочтительной температурой являются 25^oC. Гидрирование обычно осуществляют при давлении от 1,5 до 4 атмосфер, предпочтительно при 3,0 атм.

Взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы R¹CHO с образованием соединения формулы III проводят, как правило, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота, или муравьиная кислота при 60^oC 50^oC. Подходящие инертные для этой реакции растворители включают низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, и предпочтительная температура 25^oC. Триацетоксиборогидрид натрия является предпочтительным восстановителем.

Получение соединений формулы II из соответствующих соединений формулы III выполняют, как упоминалось выше, посредством взаимодействия соответствующего соединения формулы III с (R²)-галогеном в присутствии катализатора переходного металла, или с R²,содержащим металлоорганическим соединением. Катализатор переходного металла является необязательным для реакций, использующих R², содержащее металлоорганическое соединение. Примерами подходящих R²-содержащих органических соединений являются (R²)-магнийбромид и (R²)-литий. Реакцию, как правило, осуществляют в инертном для реакции растворителе в присутствии катализатора, такого как никель, медь или палладий, при 0^oC -60^oC, предпочтительно при 25^oC. Примерами растворителей, инертных для реакции, являются ТГФ, эфир и толуол. Предпочтительным растворителем является ТГФ, и предпочтительным катализатором является [1,2-бис-(дифенилфосфино)этан]никель(II)хлорид.

Расщепление рацемической смеси соединения формулы I, в котором R¹ представляет собой 2-метоксифенил, и R² представляет собой фенил, с целью получения (+) энантиомера такого соединения обычно осуществляют, используя в качестве инертного для реакции органического растворителя метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно изопропанол. Предпочтительно расщепление осуществляют путем соединения рацемической смеси соединения формулы I и (R)-(-)-миндальной кислоты в изопропаноле и перемешивания смеси, в результате чего образуется осадок обогащенной оптически-активной солью миндальной кислоты. Осадок, обогащенный оптически-активным изомером, затем дважды перекристаллизовывают из изопропанола, после чего перекристаллизованный осадок превращают в свободное основание оптически чистого соединения формулы I посредством обработки его дихлорметаном и водным раствором основания, такого как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, предпочтителен гидроксид натрия, или посредством перемешивания спиртового раствора соли с катионообменной смолой. Свободное основание, которое растворяется в метиленхлориде, затем может быть превращено в соответствующую соль хлористоводородной кислоты. Выделение манделата может быть проведено при 0^oC 40^oC. Предпочтительна температура 25^oC.

Расщепление рацемической смеси соединения формулы I, в котором R¹ представляет собой 5-трифторметокси-2-метоксифенил, и R² представляет собой фенил, для получения (+) энантиомера такого соединения обычно осуществляют, используя в качестве органического растворителя, инертного в реакции, метанол, этанол, изопропанол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод или изопропиловый эфир, предпочтительно - изопропиловый эфир. Предпочтительно осуществлять расщепление путем соединения рацемической смеси соединения формулы I и (S)-(+)-миндальной кислоты в изопропиловом эфире и перемешивания смеси до образования осадка, обогащенного оптически-активной солью миндальной кислоты. Осадок, обогащенный оптически-активным соединением, затем предпочтительно дважды перекристаллизовывают из изопропилового эфира, после чего перекристаллизованный осадок превращают в свободное основание оптически чистого соединения формулы I, распределяя его между дихлорметаном и водным раствором основания, такого как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, предпочтительно гидроксида натрия, или перемешивая спиртовой раствор соли с катионообменной смолой. Свободное основание, которое растворяют в метиленхлориде, затем может быть превращено в соответствующую соль хлористоводородной кислоты. Выделение манделата может быть проведено при 0^oC 40^oC. Предпочтительна температура 25^oC.

Соединения формулы I могут быть получены и выделены в виде хлористоводородных солей, снова превращены в свободные основания и затем расщеплены, как описано выше, посредством смешения с (R)-(-)-миндальной кислотой. Примеры этой процедуры даются в примерах 1С и 4. С другой стороны, соединения формулы I могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы II, как описано выше, и непосредственно расщеплены, как описано выше, путем смешения с (R)-(-)-миндальной кислотой. Эта процедура описывается в примере 8.

Окисление соединений формулы I с образованием соответствующих соединений формулы II осуществляют обычно, используя в качестве окислителя палладий-на-угле, платину или никель, и ксилол, бензол или толуол в качестве растворителя. Предпочтительны палладий-на-угле и ксилол. Эта реакция может быть проведена при 50^oC -150^oC, предпочтительно при 100^oC.

В каждой из обсуждаемых или иллюстрированных выше реакций давление не является критическим параметром, если не оговаривается иное. Как правило, приемлемы значения давления от 0,5 до 5,0 атм и давление окружающей среды, т.е. одна атм. и предпочтительным является такое давление, которое удобно.

Пример 1. Цис-3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

А. 2-Хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридин

В 5-литровую 3-горловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 1,6 л уксусной кислоты и 80,0 г )0,62 моль) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь перемешивают для растворения компонентов приблизительно 10 мин при 25^oC. К полученному в результате раствору добавляют 105,9 г/119,3 мл, 0,78 моль, 1,25 экв./о-анизальдегида/2-метоксибензальдегида/ и после перемешивания 10 мин при 25^oC получают желтый раствор. В течение 30 мин добавляют по частям 263,7 г (1,24 моль, 2,0 экв.) триацетоксиборогидрид натрия, поддерживая температуру в это время 20^oC. Смесь перемешивают в течение 12-18 ч и концентрируют до полутвердого состояния, а затем обрабатывают метиленхлоридом и водой (по 800 мл каждого растворителя). Величину pH доводят до 9,5 раствором гидроксида натрия (700 мл, 25%), поддерживая температуру на уровне 25-30^oC за счет охлаждения. Слои разделяют, водный слой промывают метиленхлоридом (3х300 мл), и метиленхлоридные слои объединяют. Органический слой промывают 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния течение 30 мин. Сульфат магния удаляют фильтрацией, и метиленхлоридный фильтрат упаривают, растворитель заменяют на этилацетат, получая в остатке белое липкое вещество (174 г). Продукт вновь суспендируют в 120 мл свежего этилацетата в течение 1,5 ч при 0-5^oC, фильтруют, промывают холодным этилацетатом и сушат, получают 133,2 г (86,1%) названного в заготовке соединения. T.пл. 121-125^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) 7,70 (д.д. 1H, J=1 Гц, 2 Гц), 7,25 (м. 2H), 7,05 (м. 1H), 6,90 (м. 3H), 4,95 (т. 1H), 4,40 (д. 2H, J=6), 3,85 (с. 3H).

В. 3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиридин

В трехгорловую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную механической мешалкой, термометром, делительной воронкой и трубой для подачи азота, загружают 3,84 л тетрагидрофурана, 91,6 г (0,17 моля) бис-(дифенилфосфино)этанникель(П)хлорида и 96 г (0,39 моль) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивают при 25^oC в течение 30 мин. В течение 4 ч добавляют фенилмагнийбромид (3М в эфире, 231,6 мл, 0,69 моль), и получающуюся в результате черную суспензию перемешивают 22 ч при 25^oC. Все это время реакцию контролируют тонкослойной хроматографией и к системе добавляют 86 мл (0,26 моль) раствора фенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждают до 10^oC, и реакцию прерывают 3,84 л 20% водного HCl 30 мин. Добавляют этилацетат (3,84 л), и реакционную смесь перемешивают еще 10 мин. Слои разделяют, и органический слой промывают 4 л 25% водного HCl. Доводят величину pH водного слоя до 11,6, добавляя 1,6 л 50% водного раствора гидроксида натрия. Добавляют диатомовую землю (целит) (1 кг) и 7 л этилацетата. Смесь перемешивают 15 мин, фильтруют через диатомовую землю (целит), и остаток на фильтре промывают 1 л этилацетата. Слои разделяют, водный слой промывают дважды 2 л этилацетата и органические слои объединяются и сушат сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрацией, остаток на фильтре промывают этилацетатом, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 2 л. Этот раствор обрабатывают 510 г силикагеля 30 мин при 20-25^oC, фильтруют, и силикагель промывают дважды 2 л этилацетата. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до образования желтой суспензии, и растворитель вытесняют 1 л изопропанола до конечного объема 272 мл. Суспензию гранулируют при 0-5^oC в течение 30 мин, фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат, получают 838,г (74,8%) сырого вещества (т.пл.122-125^oC). Часть (48,3 г) этого вещества очищают хроматографией и получают 38,6 г названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 124-128^oC. Спектральные данные этого соединения идентичны результатам, сообщенным в примере 4,1 стадия.

С. Цис-3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин, хлористоводородная соль

Растворяют 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилиридин (34,5 г, 0,119 моль) в 0,8 л уксусной кислоты в колбе Парра (Parr) емкостью 2 л. К этому раствору добавляют 7,3 г (0,032 моль) оксида пластины, после чего сосуд, содержащий катализатор, ополаскивают 0,2 л уксусной кислоты, и промывают жидкость сливают в колбу. Смесь помещают в аппарат Парра и гидрируют /(1,4-4,2)10⁴ Па H₂) в течение 9,5 ч. Добавляют еще оксид пластины (3,6 г, 0,016 моль), и реакционную смесь дополнительно гидрируют в течение 13 ч при этом же давлении. Добавляют еще 1 г (0,004 моль) оксида платины, и смесь гидрируют 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 0,4 л этанола 2В, фильтруют через целит, и концентрируют при пониженном давлении до состояния масла. Масло растворяют в 0,6 л метиленхлорида, pH доводят до 100, добавляя 0,8 л 1NNaOH. Слои разделяют, и водный слой промывают метиленхлоридом (2х0,2 л). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до масла. Масло растворяют в 40 мл этанола 2В и добавляют 60 мл этанола 2В, насыщенного HCl. Твердые частицы отделяют фильтрацией, сушат в вакууме при 45^oC в течение 12-18 ч и получают 30,6 г (69,6%) хлористоводородной соли цис-пиперидина. Т. пл. 223-226^oC. ¹H ЯМР (ДМСО) 1,8-1,85 (д. 1H), 2,1-2,4 (м. 3H), 3,18 (м. 1H), 3,4-3,6 (м. 5H), 3,7 (с. 3H), 3,8-3,9 (д. 1H), 4,05 (с. 1H), 6,9-7,0 (м. 2H), 7,3-7,4 (м. 2N, 7,45-7,55 (м. 3H), 7,75(д. 2H).

Пример 2. Гидрохлорид цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина

А. 2-Хлор-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)пиридин

В 3-горловую круглодонную колбу емкостью 75 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 29 мл уксусной кислоты и 1,45 г (11,3 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь энергично перемешивают 5 мин при 25^oC для образования раствора. К полученному в результате раствору добавляют 3,10 г (14,1 ммоль, 1,25 экв.) 2-метокси-5-трифторметоксибензальдегида. При температуре, которую поддерживают на уровне ниже 25^oC, добавляют по частям триацетоксиборогидрид натрия (4,79 г, 22,6 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают 22 ч при 25^oC перед тем, как добавить еще 0,5 г триацетоксиборогидрида натрия. После перемешивания еще в течение 1 ч 15 мин реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 12,5 мл и обрабатывают 26 мл метиленхлорида и 26 мл воды. Величину pH доводят до 9,5 25% раствором гидркосида натрия, поддерживая при этом температуру на уровне 25 30^oC за счет охлаждения. Слои разделяют, и водный слой промывают 14,5 мл метиленхлорида. Метиленхлоридные слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрацией, метиленхлоридный фильтрат упаривают и вытесняют растворитель этилацетатом, в результате чего образуется желтое масло (3,49 г, выход 92,8 мас.). Строение продукта устанавливают ЯМР высокого разрешения и хромато-масс-спектрометрией. ¹H ЯМР (CDCl₃) 7,70 (д.д. 1Н), 7,09 (ш.с. 1Н), 7,02 (м. 2Н), 6,85 (м. 2Н), 4,95 (т. 1Н), 4,36 (д. 2Н), 3,88 (с. 3Н).

B. 3-(2-Метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиридин

В 3-горловую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 98,1 мл тетрагидрофурана, 3,27 г (9,83 ммоль) 2-хлор-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)пиридина и 1,93 г (2,95 ммоль) бис-(трифенилфосфино)никель (II) хлорида. Реакционную смесь черного цвета перемешивают при 25^oC в течение 40 мин. Добавляют в течение 25 мин фенилмагнийбромид (1М в ТГФ, 38,4 мл, 38,4 ммоль) и образующуюся в результате черную суспензию перемешивают в течение 2 ч при 25^oC В течение этого времени реакцию контролируют методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждают до 4^oC и гасят 5,89 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до малого объема и обрабатывают толуолом и водой (по 100 мл). Органический слой несколько раз промывают водой и концентрируют до состояния масла. Масло очищают колоночной хроматографией и получают 1,88 г (51,1% ) нужного вещества (в виде масла). Строение этого соединения устанавливают ЯМР высокого разрешения. ¹H ЯМР (CDCl₃) 8,05 (д. 1Н), 7,63 (д. 2Н), 7,45 (м. 3Н), 7,12 (ш.с. 1Н), 7,08 (м. 2Н), 6,93 (д.д. 1Н), 6,85 (д. 1Н), 4,71 (т. 1Н), 4,26 (д. 2Н), 3,78 (с. 3Н).

C. Гидрохлорид цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина

В колбу Парра емкостью 250 мл загружают 5,1 г 5% Pt/C, 85 мл 1,0М HCl/CH₃OH и 1,7 г 3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Реакционную смесь гидрируют водородом при давлении (3,2 3,5)10⁴ Па при температуре окружающей среды в течение 9,5 ч. После фильтрации реакционной смеси через целит и промывания остатка на фильтре метанолом фильтрат концентрируют до белого твердого вещества. Это вещество снова суспендируют в ацетонитриле при температуре окружающей среды, фильтруют и сушат, получают 0,52 г (25,2%) вещества белого цвета. Вещество идентифицируют ЯМР высокого разрешения.

Пример 3.Гидрохлорид (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина

В круглодонную колбу помещают 7,6 г ()-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и 30 мл метанола. К этому раствору добавляют 3,9 г (100 мол. ) -(-)-миндальной кислоты в 30 мл метанола. Смесь концентрируют в роторном испарителе, и остаток обрабатывают - 200 мл эфира. Полученное в результате твердое белое вещество (10,4 г) собирают фильтрацией с отсосом. Часть (4 г) этого твердого вещества перекристаллизовывают из 384 мл изопропилового спирта. Смесь при перемешивании оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи и полученное в результате твердое вещество собирают фильтрацией с отсосом и промывают 100 мл эфира, получают 2,0 г белого твердого вещества, []_D = +6,6, (MeOH, c 0,48). Часть этого твердого вещества (1,9 г) перекристаллизовывают из 400 мл изопропанола, и смесь при перемешивании оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Полученное в результате твердое вещество собирают фильтрацией с отсосом и промывают 80 мл эфира, получают 1,6 г белого твердого вещества, []_D = +7,4, (MeOH, c 0,50).Часть этого вещества (1,5 г) обрабатывают 150 мл дихлорметана и 150 мл 1М водного раствора гидроксида натрия, слои разделяют, и водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в роторном испарителе, получают 1,0 г (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде прозрачного масла. Это масло растворяют в 5 мл CH₂Cl₂. К полученному раствору добавляют эфир, насыщенный HCl. Полученную в результате смесь фильтруют, и получают 1,2 г оптически однородного гидрохлорида (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде белого твердого вещества []_D = +79,5 (MeOH, c 0,98).

Пример 4. Цис-3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.

1. В круглодонную колбу в атмосфере азота помещают 500 мг (2,9 ммоль) 2-фенил-3-аминопиридина, 10 мл метанола и 1 г молекулярного сита 3А. Величину pH системы доводят до 4,5, используя метанол, насыщенный HCl, и к смеси добавляют 190 мг (2,9 ммоль) цианоборогидрида натрия. Величину pH доводят до 4,5, добавляют 474 мг (3,5 ммоль) 2-метоксибензальдегида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через целит ^R, и фильтрат концентрируют. Остаток распределяют между CH₂Cl₂ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделяют, и водную фазу экстрагируют тремя порциями CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в роторном испарителе. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией и получают 475 мг 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Т.пл. 128 - 129^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,60 (д. 1Н, J 6 Гц), 7,57 (д. 2Н, J 6 Гц), 7,42 (т. 2Н, J 6 Гц), 7,42 (т. 2Н, J 6 Гц), 7,32 (м. 1Н), 7,19 (м. 2Н), 7,00 (м. 1Н), 6,92 (д. 1Н, J 7 Гц), 6,83 (м. 2Н), 4,26 (д. 2Н, J 6 гц), 3,75 (с. 3Н). Масс-спектр m/z 290 (исх.)

Вычислено для, C₁₉H₁₈N₂O1,85 HCl; C, 63,76; H, 5,58; N, 7,83.

Найдено, C, 63,63; H, 5,38; N, 7,50.

2. Растворяют 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (25 мг) в 3 мл уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 3 мг оксида платины, и смесь помещают в аппарат Парра /(2,5 2,8)10⁴ Па H₂/ приблизительно на 2,5 ч. За это время в систему добавляют три порции катализатора по 2,5 мг. Смесь фильтруют через целит целит, который хорошо промыт этанолом, и фильтрат концентрируют в роторном испарителе. Остаток обрабатывают CH₂Cl₂ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделяют, и водную фазу экстрагируют тремя порциями CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции сушат (Na₂SO₄) и концентрируют, получают 15 мг названного в заголовке соединения, загрязненного следами 3-(2-метоксибензилимино)-2-фенилпиридина и следами вещества, в котором 2-фенильный заместитель восстановлен до циклогексильной группы. Вещество, полученное таким способом, имеет спектральные свойства, идентичные свойствам свободного основания-соединения, названного в заголовке примера 1С.

Пример 5. Хлористоводородная соль (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина

Трехгорловую круглодонную колбу емкость 22 л снабжают механической мешалкой, термометром и капельной коронкой. Загружают метиленхлорид (5,8 л) и 125,5 г (0,326 моль) хлористоводородной соли ()-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина, и смесь перемешивают 15 мин при 250-25^oC. Затем в течение 30 мин добавляют водный раствор гидроксида натрия (2л, IN), и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин, получая в результате pH 12,25. Слои разделяют, водный слой дважды промывают 2 л метиленхлорида, органические слои объединяют и промывают 4 л воды. Органический слой сушат 150 г сульфата натрия 30 мин, осушитель удаляют фильтрацией и промывает метиленхлоридом. Фильтр концентрируют при атмосферном давлении и обрабатывают 1л изопропанола, получают 90 г масла (93,3%). Масло, являющееся свободным основанием, растворяют в 12,6 л изопропанола, и добавляют 47,1 г (0,310 моль) (R)-(-)-миндальной кислоты и после перемешивания получают светло-желтый раствор. Раствор нагревают до температуры кипения и концентрируют до объема 5,5 л, получая белую суспензию. Суспензию нагревают до 80^oC. Суспензии предоставляют постепенно остывать и гранулируют в течение 12-18 ч. Реакционную смесь фильтруют, белое твердое вещество промывают 100 мл изопропилового эфира и сушат в вакууме при 50^oC в течение 3 ч. Вес выделенного манделата составляет 57,4 г (84,3%), т.пл. 180-187^oC. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 1 л, и образовавшееся в результате твердое вещество отделяют фильтрацией. Удельное вращение вещества, собранного в первый и во второй раз, составляет +5,63^o (MeOH, с= 0,64) и +5,65^o (MeOH, с 0,76) соответственно.

Круглодонную трехгорловую колбу емкостью 12 л снабжают механической мешалкой, холодильником и термометром. Загружают фильтрование изопропанол (5,6 л) и 58 г манделата, и смесь нагревают при температуре кипения (около 80^oC) 30 мин. Реакционной смеси позволяют медленно остывать, причем при 50^oC начинает выпадать твердое вещество. После перемешивания в течение 5 ч температура оставляет 20-25^oC. Твердое вещество затем отделяют фильтрацией и промывают изопропанолом и изопропиловым эфиром. Твердое вещество сушат в вакууме 12-18 ч при 50^oC и получают 54,7 г вещества. Удельное вращение этого вещества составляет +6,82^o (MeOH, с 0,60). Выделенное вещество (52,7 г) снова перекристаллизовывают, используя ту же процедуру. Выделяют 50 г сухого твердого вещества, удельное вращение которого составляет +6,7^o (MeOH, с 0,78).

Трехголовую круглодонную колбу емкостью 12 л снабжают механической мешалкой. В систему загружают 4,9 л метиленхлорида, 49,3 г манделата, 4,9 л водного IN раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивают 15 мин при 20-25^oC. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают 750 мл метиленхлорида. Эти экстракты объединяют с органическими слоями и промывают 2 л воды. Органический слой сушат сульфатом натрия, концентрируют при атмосферном давлении и обрабатывают масло этанолом 2B. Выпавшее белое твердое вещество и суспензию перемешивают при 20-25^oC в течение 1 ч и 2 ч при 0-5^oC. Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают этанолом 2B и сушат при 45-50^oC в течение 12-18 ч, получают 39,4 г вещества. Удельное вращение этого вещества составляет +79,63^o (MeOH, с 0,70), т.пл. 267-268^oC. Расщепление дает 62,9% энантиомера.

Пример 6.3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиридин

Маточную жидкость от расщепления R-миндальной кислотой цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина (85г) обрабатывают 1,5 л метиленхлорида и 1,5 л IN водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяют, и водный слой промывают дважды 0,5 л метиленхлорида. Органические слои объединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, и остаток сульфата магния на фильтре промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении до состояния масла и затем откачивают в вакууме, получают 50 г масла. Это вещество соединяют с 0,5 л ксилола и 50 г 10% Pd/C (влажность 50%) и нагревают до кипения с обратным холодильником (106^oC). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, охлаждают до 20-25^oC и фильтруют через диатомовую землю (целит), остаток на фильтре промывают ксилолом, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 39,6 г остатка в виде масла. Тонкослойная хроматография показывает, что масло содержит два основных компонента, один с тем же Rf (путь, пройденный растворенным веществом, разделяется путем, пройденным подвижной фазой), что и у нужного продукта. Затем очищают всю порцию методом хроматографии и выделяют нужное вещество (400 г силикагеля 63-200 мкм, элюент 3 ч. генсана и 1 ч. этилацетата). Элюат собирают в виде фракций по 0,5 л и нужное вещество собирают во фракциях 5-9. Объединенные фракции концентрируют при пониженном давлении и получают желтое твердое вещество (6,5 г). Это твердое вещество вновь переводят в кашицу 25 мл холодного изопропанола, фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат, получают 4,5 г нужного вещества. T пл. 123-127^oC. Это вещество имеет спектральные свойства, которые идентичны свойствам соединения, названного в заголовке примера 4, часть 1.

Пример 7.3-Амино-2-фенилпиридин

В трехгорловую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой с уравновешенным давлением и термометром в атмосфере азота помещают 12,2 г (94,9 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина и 1,05 л ТГФ. К системе добавляют 25,0 г (47,3 ммоль) [1,2-бис-(дифенилфосфино)этан] никель (Ii) хлорида, и оранжевую суспензию перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. К системе по каплям добавляют 40 мл (120 ммоль) 3М фенилмагнийбромида в эфире (температура реакционной смеси поднимается до 35^oC), и смесь перемешивают в течение 2 суток. В течение этого времени к смеси добавляют 3М раствор фенилмагнийбромида (400 мл). Реакционную смесь охлаждают на водяной бане, добавляют к смеси 300 мл 1М водного раствора HCl, соли разделяют, и органическую фазу экстрагируют 1М водным раствором HCl. HCl-экстракты промывают тремя порциями этилацетата и подщелачивают твердым NaOH. Щелочной раствор перемешивают с этилацетатом и целитом (торговая марка) в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают этилацетатом, и слои фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и этилацетатные фракции промывают соляным раствором, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют (роторный испаритель), получают 11,4 г коричневого масла. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана с этилацентатом (4:1) в количестве элюента, и получают 7,7 г (выход 48%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества; t. пл. 59-62^oC; [лит. данные: 62-64^oC, Can. J. Chem. 38, 2152 (1960)]

Элементный анализ

Вычислено, для C₁₁H₁₀N₂: C, 77,62; H, 5,92; N, 16,46.

Найдено, C, 77,30; H, 5,99; N, 16,57.

Пример 8. 3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиридин

В 3-горловую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 6,3 л тетрагидрофурана (ТГФ), 103 г (0,16 моль) бис-(трифенилфосфин)никель(Ii)хлорида и 157 г (0,63 моль) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивают при 25^oC в течение 30 мин. В течение 4,5 ч добавляют 555 мл (1,7 моль) фенилмагнийбромида, и полученную в результате черную суспензию перемешивают 17,5 ч при 25^oC. Реакционную смесь охлаждают до 18^oC и медленно в течение 45 мин загружают 190 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до 8^oC и гранулируют при этой температуре 2,5 ч. Темную суспензию фильтруют, влажное вещество сушат и получают 182 г (100%) сырого вещества.

Сырой 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (182 г) обрабатывают 2,7 л толуола и 2,7 л воды. Величина pH среды составляет 2,1 и ее доводят до 12,0 60 мл 25% NaOH. Двухфазную смесь фильтруют через целит (Celite) (торговая марка), и остаток на фильтре промывают толуолом. Слои разделяют, водный слой промывают 910 мл толуола, органические слои объединяют/ и снова промывают 1 л воды. Толуольный слой обрабатывают 25 г КВВ Darco (торговое наименование) и 25 г сульфата магния в течение 30 мин, фильтруют через и остаток на фильтре промывают толуолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно 200 мл и затем обрабатывают 200 мл изопропанола. После перемешивания в течение 12-18 ч при 20-25^oC желтую суспензию охлаждают до 5^oC, гранулируют 30 мин, фильтруют, промывают холодным изопропанолом, сушат на воздухе и получают 92 г 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина, т. пл. 126-129^oC. Вся реакция и очистка дают выход 50,3% Полученное вещество обнаруживает спектральные свойства, идентичные свойствам, сообщенным в примере 3, стадия 1.

Пример 9. Соль R-миндальной кислоты (2S, 3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин

В сосуд Парра емкостью 2,5 л загружают 75 г 5% Pt/C, 625 мл 1,5М раствора хлористого водорода в метаноле и раствор 25 г (0,09 моль) 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина в 625 мл 1,5М раствора хлористого водорода в метаноле. Систему трижды продувают азотом и устанавливают водородную атмосферу /(2,1-4,2)10⁴ Па на 6,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, остаток на фильтре промывают 600 мл метонола с водой и сохраняют в виде раствора при 20-25^oC в течение 12-16 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 300 мл и добавляют метиленхлорид до 750 мл. Величину pH смеси доводят до 10 200 мл 25% NaCH. Слои разделяют, водный слой промывают 250 мл метиленхлорида, и органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния в течение 30 мин. После отфильтровывания осушителя метиленхлоридный фильтрат концентрируют при атмосферном давлении до состояния масла и обрабатывают изопропанолом. Масло растворяют в 718 мл изопропанола, добавляют 9,5 г (0,06 моль) R-миндальной кислоты и перемешивают 12-18 ч при 20-25^oC. Белое твердое вещество отделяют посредством фильтрации и сушат, получают 8,8 г (454,5%) манделата. Удельное вращение этого вещества составляет []_D = 1,93 (CH₃OH, c= 0,76). Сырое вещество (8,6 г) очищают перекристаллизацией. После соединения с 654 мл изопропанола смесь нагревают до кипения, охлаждают до 20 25^oC, перемешивают 2 ч при этой температуре, фильтруют и сушат 12 18 ч при 40^oC, получают 7,7 г (89,5%) перекристаллизованного вещества. Удельное вращение +5,50^o (c= 0,7, MeOH). ¹H ЯМР ДМСО/ CD₃OD/ 1,5 1,75 (м. 2H), 1,9 2,1 (м. 2H), 2,85 (c. 1H), 2,95 (т. 1H), 3,25 (с. 1H), 3,3 (д. 1H), 3,5 (с. 3H), 3,55 (д. 1H), 4,15 (с. 4H), 4,3 (с. 1H), 4,55 (с. 1H), 6,8 6,9 (м. 2H), 7,0 7,1 (д. 1H), 7,15 7,25 (м. 4H), 7,3 7,5 (м. 7H).

Пример 10. Цис-3-(3-фтор-4-ментоксибензиламино)-2-фенилпиперидин

Названное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя 2-метоксибензальдегид на стадии А на 3-фтор-4-метоксибензальдегид. Т. пл, 272 274^oC (соль HC). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,34 2,04 (м. 4H), 2,68 2,82 (м. 2H), 3,12 3,26 (м. 1H), 3,22 (д. 1H, J 12), 3,40 (д. 1H, J 12), 3,82 (с. 3H), 3,85 (д. 1H, J 4), 6,60 6,76 (м. 3H), 7,10 7,32 (м. 5H), Масс-спектр, выс. разреш. (HRMS)

Вычислено, для C₁₉H₂₃FN₂O; 314, 1791.

Найдено, 314, 1773.

Элементарный анализ. Вычислено для C₁₉H₂₁FN₂ 2HCl 1,1H₂O: C, 56,05; H, 6,73; N, 6,88. Найдено, C, 55,96; H, 6,48; N, 6,71.

Пример 11. Цис-3-(2,5-Диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин

Названное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 1, заменяя на стадии А 2-метоксибензальдегидена 2,5-диметоксибензальдегид. Т. пл. 252 254^oC (соль HCl), ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,28 1,40 (м. 1H), 1,48 1,92 (м. 2H), 2,02 2,14 (М. 1H), 2,66 2,80 (м. 2H), 3,14 3,24 (м. 1H), 3,32 (д. 1H, J 18), 3,38 (с. 3H), 3,56 (д. 1H, J 18), 3,66 (с. 3H), 3,83 (д. 1H, J 3), 6,48 6,62 (м. 3H), 7,10 7,26 (м. 5H). Масс-сп. выс. разреш.

Вычислено, для C₂₀H₂₆N₂O₂: 326, 1995.

Найдено, 326, 1959. Элементный анализ.

Вычислено, для C₂₀H₂₆N₂O₂ 2HCl 3H₂O: C, 59,34; H, 7,12; N, 6,92.

Найдено, C, 59,33; H, 6,96; N, 6,76.

Пример 12. Цис-3-(2-Метокси-5-метилбензиламино)-2-фенилпиперидин

Названное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 4, заменяя 2-метоксибензальдегид на 2-метокси-5-метилбензальдегид. Т. пл. 245 247^oC (HCl соль). ¹H ЯМР (CDCl₃) d (1,30 1,42 (м. 1H), 1,48 1,98 (м. 2H), 2,04 2,16 (м. 1H), 2,18 (с. 3H), 2,68 - 2,70 (м. 2H), 3,18 3,30 (м. 1H), 3,35 (д. 1H, J 12), 3,40 (с. 3H), 3,58 (д. 1H, J 12), 3,85 (д. 1H, J 3), 6,53 (д. 1H, J 8), 6,71 (д. 1H, J 2), 6,88 (д. 1H, J 4,10), 7,14 7,26 (м. 5H). Масс-спектр. выс. разреш.

Вычислено, для C₂₀H₂₆N₂O: 310, 2041.

Найдено, 310, 2024. Элементы, анализ.

Вычислено, для C₂₀H₂₆N₂O 2HCl 1,2H₂O; C, 59,31; H, 7,56; N, 6,92.

Найдено: C, 59,31; H, 7,40; N, 6,85.

Пример 13. Цис-3-(3-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин

Названное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 4, заменяя 2-метоксибензальдегид на 3-метоксибензальдегид. Т.пл. 243

246^oC (соль HCl). ¹H ЯМР (CDCl₃) d 1,32 --1,42 (м. IH), 1,48 1,90 (м. 2H), 1,96 2,04 (м. IH), 2,68 2,78 (м. IH), 2,85 (д. IH, J 4), 3,16 3,26 (м. IH), 3,29 (Д. IH, J 12), 3,46 (д. IH J 12), 3,68 (с. 3H), 3,85 (д. IH, J 3), 6,50 6,58 (м. 2H), 6,62 6,68 (м. IH), 7,04 (т. IH J 8), 7,16 7,38 (м. 5H). Масс-спектр. выс.разреш.

Вычисленно, для C₁₉H₂₄N₂O: 296, 1885.

Найдено, 296,1873.

Элементный анализ.

Вычислено, для C₁₉H₂₄N₂O 2HCl 0,3H₂O: C, 60,89; H, 6,75; N, 7,48.

Найдено, C, 60,72; H, 6,84; N, 7,27.

Пример 14. Соль S-(+)-миндальной кислоты (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифтор-метоксибензил)амино-2-фейнилпиперидина

К 210 мг (0,55 ммоль) цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидина, растворенного в 20 мл изопропилового эфира, добавляют 83,9 мг (0,55 ммоль) S-(+)-миндальной кислоты. Смесь нагревают до температуры кипячения с обратным холодильником, чтобы растворить всю кислоту. Через 5 мин смесь становится мутной и добавляют еще 12 мл изопропилового эфира. Смесь перемешивают при кипячении еще в течение 10 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Белое твердое вещество собирают фильтрацией под вакуумом и сушат на воздухе, получают 112,3 мг (выход 76,4% от теории) нужной соли, т.пл. 145-147^oC.

[]²_D⁵ = + 57,7с 0,66, MeOH.

Часть манделата (80 мг) растворяют в 15 мл дихлорметана и промывают 10% -ным водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После сушки в глубоком вакууме получают 53 мг (92,8%) (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифторметокси-бензил)амино-2-фенилпиперидина в виде масла.

[]²_D⁵ = + 49,9, c 1,01, CHC₃.

Чтобы получить хлористоводородную соль, 40 мг расщепленного амина растворяют в 10 мл диэтилового эфира, и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. После перемешивания в течение 20 мин белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, получают 36 мг (выход 73%) гидрохлорида (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифторметокси-бензил)амино-2-фенилпиперидина, т.пл. 251-255^oC.333

[]²_D⁵ = + 67,2, c 0,97, MeOH.