способ получения инъекционной формы препарата атф

Формула изобретения

Способ получения инъекционной формы препарата АТФ, включающий растворение кристаллического натрия аденозинтрифосфата в дистиллированной воде, доведение pH раствора до 7,0 7,3, стерилизацию, розлив в ампулы, отличающийся тем, что ампулы помещают в сублимационную камеру и ведут замораживание раствора АТФ до -43.-46^oC со скоростью -12.-13 град/ч в течение 5 7 ч, выдерживают 3 5 ч, затем нагревают ампулы со скоростью 7 10 град/ч в течение 7 9 ч до 20 25^oC и выдерживают при этой температуре 5 7 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается способов получения лекарственной формы препарата "АТФ" для инъекций.

В известных способах получения АТФ описано получение кристаллической формы АТФ без указаний на приготовление лекарственной формы препарата (1,2). Фармакопейная статья на препарат 1972 г. содержит способ приготовления жидкой лекарственной формы АТФ, который включает растворение кристаллической аденозинтрифосфорной кислоты или ее натриевой соли в дистиллированной воде с подведением pH раствором едкого натра до 7,0-7,3 с последующей стерилизацией раствора кипячением в воде в течение 30 мин и розливом с ампулы (3). Действующая в настоящее время фармакопейная статья содержит аналогичный способ получения жидкой лекарственной формы, который включает растворение субстанции в дистиллированной воде с подведением pH до 7,0 7,3, но предусматривает как стерилизацию кипячением, так и через микропористые стерильные фильтры диаметром не более 1,1 мкм (4).

Анализ полученного известным способом препарата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии показал наличие в нем, кроме АТФ, продуктов его гидролиза: АДФ, АМФ и адениловой кислоты. По действующей фармакопейной статье содержание этих продуктов не анализируется и не регламентируется, хотя и является показателем качества препарата "АТФ". Для предотвращения разрушения АТФ хранение препарата проводят при 3 5^oC, исключая замораживание. В этих условиях хранения срок годности препарата составляет 1 год. Однако к концу срока хранения содержание АТФ снижается в среднем на 15 20% с накоплением продуктов его деградации (табл. 1).

Цель изобретения сохранение первоначального химического состава субстанции АТФ в ее лекарственной форме в процессе хранения с увеличением срока хранения препарата.

С этой целью получение лекарственной формы проводят путем растворения субстанции АТФ в дистиллированной воде, стерилизации раствора, розлива в ампулы и лиофильного высушивания, при котором кассеты с ампулами помещают в сублимационную камеру, где раствор "АТФ" замораживают до -43 45^oC со скоростью -12 13 ^oC/ч в течение 5 7, выдерживают 3 5 ч, затем подвергают его высушиванию путем нагревания ампул со скоростью 7 10^oC/ч в течение 7 9 ч до 20 25^oC и выдерживают при этой температуре 5 70 часов.

Сравнительный анализ существенных признаков заявляемого способа и прототипа показывает, что общими признаками у них является растворение субстанции АТФ, стерилизация раствора и розлив в ампулы. Однако в отличие от способа-прототипа в заявляемом способе после розлива препарата в ампулы вводится этап лиофилизации. Подобранный режим замораживания и лиофильного высушивания обеспечивает сохранение первоначального химического состава АТФ в процессе длительного хранения препарата. За счет этого значительно увеличивается срок годности лекарственной формы препарата с 1 года до 3-х лет (наблюдение продолжается). Кроме того, снижаются требования к температурному режиму хранения препарата, а также исключается разрушение АТФ при случайном замораживании.

Приведенные отличительные признаки заявляемого способа в литературе не описаны, а их влияние на достижение технического результата не следует из известного уровня знаний в области технологии производства лекарственных препаратов, следовательно, разработанный способ удовлетворяет критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Примеры осуществления способа

Пример 1. 1,3г субстанции АТФ растворяют в 100 мл дистиллированной воды, подводят pH до 7,0-7,3. Полученный раствор пропускают через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы и помещают их в кассеты. Затем кассеты с ампулами помещают в сублимационную камеру, где замораживают со скоростью -12^oC/ч в течение 6 ч до -43^oC и выдерживают при этом температуре 5 ч. Затем ампулы нагревают в течение 9 ч со скоростью 7^oC/ч до 20^oC и выдерживают при этой температуре 7 ч. Ампулы с полученной сухой лиофилизированной формой препарата "АТФ запаивают. Общая масса сухого вещества в ампуле составляет 10 мг. Содержание АТФ составляет 67%

Пример 2. 1,3 г субстанции АТФ растворяют в 100 мл дистиллированной воды, подводят pH до 7,0 7,3. Полученный раствор стерилизуют путем фильтрации через мембранные фильтры с диаметром пор 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив раствора АТФ в ампулы и помещают их в кассеты. Затем кассеты с ампулами помещают в сублимационную камеру, где замораживают со скоростью минус 13^oC в течение 5 ч до минус 45^oC и выдерживают при этой температуре 3 ч. Затем ампулы нагревают в течение 7 ч со скоростью 10^oC/ч до 25^oC и выдерживают при этой температуре 5 ч. После сушки ампулы запаивают. Общая масса сухого вещества в ампуле составляет 10 мг. Содержание АТФ составляет 87,2%

Результаты анализа с помощью метода высокоэффективной хроматографии показали, что полученная лекарственная форма по своему химическому составу (содержание АТФ, АДФ и АМФ) практически не отличается от субстанции, используемой для ее получения (табл. 2). Срок годности лиофилизированной формы составляет не менее 3 лет наблюдения продолжается). В процессе хранения ее химический состав не претерпевает существенных изменений, так содержание АТФ меняется не более, чем на 2,5% к концу 3-х годичного срока хранения по сравнению с исходным уровнем, в то время как в жидкой форме эти изменения составляют более 10% в течение годичного срока хранения (Табл. 1). Еще более значительные различия между лиофилизированной и жидкой формами в период хранения наблюдаются в содержании АДФ и АМФ.

Таким образом, заявляемый способ обеспечивает сохранение первоначального химического состава субстанции АТФ в ее лекарственной форме в течение срока хранения, в три раза превышающего срок хранения жидкой формы. Увеличение энергозатрат, связанных с получением лиофилизированной формы, полностью компенсируется в дальнейшем повышением качества лекарственной формы препарата, увеличением в 3 и более раза срока хранения препарата и снижением затрат на обеспечение температурного режима при транспортировке и хранения.