способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности

Формула изобретения

Способ лечения индуцированной застойной (гиперемической) сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение каптоприла и ингибитора нейтральной эндопептидазы, отличающийся тем, что каптоприл вводят в дозе 10

100 мкмоль/кг массы тела в сутки, а в качестве ингибитора нейтральной эндопептидазы используют N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-З-фенилпропил]-бета-аланин в дозе 10 мкмоль/кг массы тела в сутки и препараты вводят одновременно или с интервалом до 4 ч.

Описание изобретения к патенту

Сердечная недостаточность, обусловленная гиперемией, возникает в результате нарушенной способности сердца пульсировать и связана с анормальным задержанием воды и натрия. Это приводит к недостаточному поступлению крови и кислорода в клетки тела. Пониженная пропускная способность сердца вызывает увеличение объема крови в сосудистой системе. Гиперемия в кровеносных сосудах взаимосвязана с движением жидкостей тела в различные содержащие жидкость отделы тела и из них, они накапливаются в тканевых пространствах, вызывая отек.

Ингибитор фермента, преобразующего ангиотензин, каптоприл был утвержден администрацией США по пищевым продуктам и лекарствам для лечения сердечной недостаточности при гиперемии. Во многих случаях он используется для пациентов, получающих дигиталис, а также мочегонное. Ингибитор фермента, преобразующего ангиотенсин, эналаприл малеат, был утвержден администрацией США по пищевым продуктам и лекарствам в качестве дополнительной терапии при лечении сердечной недостаточности для использования вместе с мочегонными средствами и дигиталисом.

Delaney et al. в патенте США N 4.722.810 раскрывают ингибирующие соединения инкефалиназы с формулой



где R₁ водород или ацил;

R₂ низший алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил;

как у R₂, R₃ водород или низший алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил;

n целое число от 1 до 15;

R₄ гидроксил, низший алкоксил, аралкоксил и т.д.

Delaney et al. в патентной заявке США N 2.207.351A указывают, что такие соединения обладают активностью ингибитора нейтральной эндопептидазы и создают диурез, натриурез и более низкое кровяное давление.

Delaney et al. в патентной заявке США N 2.207.351А также указывают, что ингибиторы нейтральной эндопептидазы могут назначаться в сочетании с другими снижающими кровяное давление реагентами, например, ингибитором фермента, преобразующего ангиотензин таким, как каптоприл, цофеноприл, фозиноприл, эналоприл, лизиноприл и т.д.

Cavero et al. "Cardiorenal Actions of Neutral Endopeptidase Inhibition in Experimental Congestive Heart Failure", Circulation, V. 82, p. 196 201 (1990) сообщили, что назначение ингибитора нейтральной эндопептидазы SQ 28.603, т. е. (N-[2-(меркаптометрил)-1-оксо-3-фенилпропил] -аланин) у анестезированных собак с гиперемической сердечной недостаточностью, вызванной сильным лидированием правого желудочка, привело к диурезу и натриурезу. Авторы делают вывод, что эти исследования подтверждают важную терапевтическую роль, которую играют ингибиторы нейтральной эндопептидазы при гиперемической сердечной недостаточности.

Haslanger et al. в патенте США N 4.749.688 раскрывают способ лечения гипертонии с помощью только ингибиторов нейтральной металлоэндопептидазы или в сочетании с атриумными пептидами или ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин.

Haslanger et al. в патенте США N 4.801.609 описывает меркаптоацилоаминокислоты, пригодные при лечении гипертонии и гиперемической сердечной недостаточности.

Delaney et al. в европейской патентной заявке N 361.365А1 описывают, что ингибирующие нейтральную эндопентидазу соединения аминобензольной кислоты приводят к диурезу, натриурезу и более низкому кровяному давлению, и, кроме того, пригодны для лечения гиперемической сердечной недостаточности. Delaney et al. также описывают, что эти ингибиторы нейтральной эндопептидазы могут назначаться в сочетании с другими понижающими кровяное давление реагентами такими, как ингибиторы фермента, преобразующего ангиотензин, т.е. каптоприлом, цофеноприлом, фозиноприлом, эналаприлом, лизиноприлом и т.д.

В данном изобретении речь идет о лечении гиперемической сердечной недостаточности избирательным ингибитором нейтральной эндопептидазы и ингибитором, преобразующим ангиотензин. Это изобретение касается также фармацевтической композиции исследования гиперемической сердечной недостаточности.

Понятие "избирательный ингибитор нейтральной эндопептидазы" относится к соединениям, активность которых в качестве ингибитора нейтральной эндопептидазы по крайней мере в 100 раз выше, чем активность того же соединения в качестве ингибитора фермента преобразующего ангиотензина. Активность ингибитора нейтрально эндопептидазы может быть определена, например, в соответствии с методом, разработанным M. Asaad (неопубликовано), в которой ингибирование расщепления субстрата Dansyl-Gly-Phe-Arg нейтральной эндопептидазой, выделенной из почки крысы, оценивается с помощью флуорометрического исследования. Активность ингибитора фермента, преобразующего ангиотензин, может быть определена, например, в соответствии с методом, описанным Cushmen et al. в Biochem. Pharmacol. V. 20, p. 1637 1648 (1971).

Пригодным для использования при применении метода лечения по данному изобретению избирательными ингибиторами нейтральной эндопептидазы являются ингибиторы с формулой

(1)

и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R₂ низший алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода,



где R₃ водород, низший алкил с 1 7 атомами углерода



где R₄ гидроксил, низший алкоксил с 1 7 атомами углерода или NH₂;

n целое число от 1 до 15;

m ноль или целое число от 1 до 4;

R₆ низший алкил от 1 до 4 атомов углерода, низший алкоксил от 1 до 4 атомов углерода, низший алкилтио от 1 до 4 атомов углерода, гидроксил, Cl, Br, F или CF₃;

r целое число от 1 до 3 при условии, что r больше единицы, только если R₆ гидроксил, метил, метоксил, Cl или F.

Предпочтительными являются избирательные ингибиторы нейтральной эндопептидазы формулы (1), в которых R₂ бензил, R₃ водород, n целое число от 1 до 9 и R₄ гидроксил.

Соединение, приведенное в литературе как SQ 28.603, которое является соединением формулы (1), где R₂ бензил, R₃ водород, n - единица и R₄ гидроксил, является наиболее предпочтительным для использования при методе лечения по данному изобретению.

Получение соединений формулы (1) описана Delaney et al, в патенте США N 4.722.810.

Пригодные для использования при методе лечения по данному изобретению ингибиторы фермента, преобразующего ангиотенсин, включают меркаптоалканоил пролины, описанные Ondetti et al. в патентах США N 4.046.889 и N 4.105.776 такие, как каптоприл, 1 [(2S) 3 меркапто 2 метилпропионил] L - пролин. Также пригодны ацилтиоалкиноил, эфир и тиоэфир меркаптоалканоила, замещенные пролинами, описанными Ondetti et al. в патенте США N 4.316.906 такие, как цофеноприл кальций, [1(R^*), 2 , 4 a] 1 [3 - (бензоилтио) 2 метил 1 оксопропил] 4 (фенилтио) L пролин, соль кальция; меркапто-алканоил тиазолидинкарбоксильная кислота такая, как рентиаприл, (2R, 4R) 2 (0 гидроксифенил) 3 (3 меркаптопропионил) 4 тиазолидинкарбоксильная кислота; и ацилтиосоединения такие, как пивоприл, (S) (-) N циклопентил N [3 [(2,2 диметил 1 оксопропил) тио] 2 метил 1 оксопропил] глицин; и алацеприл, N [1 [(S) 3 - меркапто 2 метилпропионил] L пролил] 3 фенил L аланин, эфир ацетата.

Другими пригодными ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин, являются фосфинилалканоил, замещенный пролинами, описанные Petrillo в патенте США N 4.337.201 такие, как фозиноприл натрий, (4S) 4 циклогексил 1 - [[(R) [(S) 1 гидрокси 2 метилпропокси] (4 фенилбутил) фосфинил] - ацетил] L пролин; эфир пропионата, соль натрия; и фосфинат, замещенные пролинами, описанными Karanewsky et al. в патентах США N 4.452.790 и N 4.745.196 такие, как серонаприл, (S) 1 [6 амино 2 -[[гидрокси ( 4 - фенилбутил) фомфинил] окси] 1 оксогексил] L пролин.

Также подходящими ингибиторами фермента, преобразующего ангиотенсин, являются производные карбоксилалкила, как описано Harris et al. в патенте США N 4.374.829 такие, как эналаприл мамат, 1-[N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил] -L-аланин] -L-пролин, 1"- этил эфир, малеат (1 1), и лизиноприл, 1-[N²-[(S)-1-карбокси 3 фенилпропил] L - лизил] L пролиндигидрат; как описано Attwood et al. в патенте США N 4.512.924 такой, как цилазаприл (1S, 9S) 9 [[(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] амино] октагидро 10 оксо 6H пиридазино [1,2a] [1,2] диазепил 1 карбоксильная кислота, 9 этил эфир, моногидрат; как описано Gold et al. в патенте США N 4.587.256 такой, как рамиприл, (2S, 3aS, 6aS) 1 [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] октагидроциклопента [b] пиррол 2 карбоксильная кислота, 1 этил эфир; как описано Oka et al. в патенте США N 4.385.051 такой, как делаприл гидрохлорид, этил (S) 2 [[(S) 1 [(карбоксиметил) 2 инданилкарбамоил]этил]амино] 4 фенилбутрат, моногидрохлорид; как описано Hoefle et al. в патенте США N 4.344.949 такие, как кинаприл гидрохлорид, (S) 2 [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] 1, 2, 3, 4

тетрагидро 3 изокинолинкарбоксильная кислота, 1 этил эфир, моногидрохлорид, моногидрат; как описано Vincent et al. в патенте США N 4.508.729 такие, как пириндоприл, (2S, 3aS, 7aS) 1 [(S) N [(S) 1 - карбоксибутил] аланил] гексагидро 2 индолинкарбоксильная кислота. Другие пригодные ингибиторы фермента, преобразующего ангиотенсин, включают спираприл гидрохлорид, (8S) 7 [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] 1,4 дитиа 7 азаспиро [4,4] нонан 8 карбоксильная кислота; 1 этил эфир, моногидрохлорид; индолаприл гидрохлорид, (2S, 3aS, 7aS) 1 - [(S) N [(S) 1 карбокси 3 фенилпропил] аланил] гексагидро 2 индолинкарбоксильная кислота, 1 этил эфир, моногидрохлорид; беназеприл гидрохлорид, (3S) 3 [[- (1S) 1 карбокси 3 фенилпропил] амино] 2, 2, 4, 5 тетрагидро 2 оксо 1H 1 бензазепин 1 уксусная кислота, 3 этил эфир, моногидрохлорид; либензоприл, [(3S) 1 (карбоксиметил) - 2, 3, 4, 5 тетрагидро 2 оксо 1H бензазепин 3 ил] L лизин.

Для использования при способе лечения по данному изобретению предпочтительными ингибиторами фермента, преобразующего ангиотензин, являются каптоприл, фозиноприл натрий, эланаприл мамат или лизиноприл для использования при методе лечения по данному изобретению. Наиболее предпочтительным ингибитором фермента, преобразующего ангиотенсин, является каптоприл.

Согласно данному изобретению избирательный ингибитор нейтральной эндопептидазы и ингибитор фермента, преобразующего ангиотензин, могут назначаться в виде одной дозировки, содержащей оба типа соединений, в виде отдельных дозировок, принимаемых в одно и то же время или раздельно по тщательно скоординированному графику. При раздельном назначении два ингибитора могут приниматься и через несколько минут один после другого, и с разрывом до 4 ч.

Избирательный ингибитор нейтральной эндопептидазы может назначаться в диапазоне дозировок от 0,03 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела в день с предпочтительным диапазоном дозировки от 0,3 до приблизительно 300,0 мг/кг веса тела в день. Ингибитор фермента, преобразующего ангиотензин, может назначаться с дозировкой в диапазоне приблизительно от 0,001 до 50,0 мг/кг веса тела с предпочтительным диапазоном дозировки приблизительно от 0,1 до 10,0 мг/кг веса тела.

Оба ингибитора могут назначаться орально, парентерально или один орально, а другой парентерально. Каждый ингибитор может назначаться от одного до приблизительно четырех раз в день в зависимости от продолжительности активности ингибитора и степени тяжести гиперемической сердечной недостаточности.

Ингибиторы могут быть приготовлены в описанных выше количествах согласно принятой фармацевтической практике с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, воспринимающим средством, связующим, консервантом средством, стабилизатором, вкусовым средством и т.д. в каждом отдельном виде формы единичной дозировки.

Примерами вспомогательных средств, которые могут вводиться в таблетки, являются: связующее вещество такое, как трагакантовая камедь, гульмиарабик, маисовый крахмал или желатин; воспринимающее средство такое, как дифосфат кальция или целлюлоза; расщепляющий реагент такой, как маисовый крахмал, картофельный крахмал; альгинирующая кислота аналогичного реагента; смазывающий реагент такой, как стеариновая кислота или стеарат магния; подслащивающий реагент такой, как сахароза, аспаркам, лактоза или сахарин; ароматический реагент такой, как апельсин, перечная мята, масло гаултерии или вишни. Когда формой единичной дозировки является капсула, она может кроме вышеупомянутых веществ содержать жидкий носитель такой, как жирное масло.

Могут присутствовать другие вещества в качестве покрытий или для иной модификации фактической формы единичной дозировки. Например, таблетки или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп эликсира может содержать активное соединение, воду, спирт и пр. в качестве носителей, глицерин в качестве стабилизатора, сахарозу в качестве подслащивающего реагента, парабены метила и пропила в качестве консервирующих средств, краситель и ароматическое вещество такое, как вишня или апельсин.

Нижеследующее показывает эффективность предпочтительного варианта воплощения данного изобретения.

Была проведена первая серия исследований на собаках, которым проводили синхронизацию сердечной деятельности от 7 до 14 дней, а вторая серия исследований была выполнена приблизительно через 3 недели после начала синхронизации.

Собак, использованных при исследованиях, хронически изучали с помощью приборов, осуществляющих гемодинамические измерения до быстрой синхронизации желудочков и во время нее. За три или четыре недели до исследования собак подвергали хирургическим процедурам для имплантирования устройства управления желудочками и генератора синусового узла сердца, катетера сосудов для измерения давления крови и ультразвуковых датчиков тока для определения скоростей тока крови. Во время первой хирургической операции катетр имплантировали в бедренную артерию для измерения среднего артериального давления (САД). Свободный конец катетера присоединяли к резервуару отверстия доступа к сосудам, размещенного подкожно на бедре собаки. Следующая процедура, выполненная на неделю или две позже, безшовное устройство управления синхронизацией имплантировали в верхушку сердца. Устройство управления соединялось с программируемым генератором синхронизации. В тот же день вокруг восходящей аорты размещали датчик тока для измерения тока в аорте с целью оценки пропускной способности сердца (ПСС). Катетеры из силастика вводили непосредственно в правый и левый артериальные отростки и соединяли с отверстиями доступа к сосудам. Эти катетеры позволяли измерять правое (ПАД) и левое артериальное давление (ЛАД). Во время третьей хирургической процедуры изолировали левую почечную артерию и использовали датчик тока для обеспечения прямого непрерывного измерения почечного потока крови (ППК).

Утром в день эксперимента в мочевой пузырь собаки вводили катетер Фоли. Во время проведения каждого исследования мочу собирали через равные интервалы времени с целью определения объема мочи (ОМ) и измерения концентрации натрия с помощью ионно-избирательных электродов. Рассчитывали интенсивность выделения этого жектролита и выражали в микроэквивалентах в минуту. Пункцию резервуаров трех отверстий доступа к сосудам проводили с помощью игл Хубера, которые соединяли через трубки с датчиками для измерения САД, ЛАД и ПАД. Датчики потока на восходящей аорте и почечной артерии соединяли с двухканальным измерителем потока с целью определения потока крови через эти сосуды. Данные датчиков давления и измерителя потока собирали каждые 5 с и использовали для расчета объема одной пульсации (поток через аорту/пропускная способность сердца), систематического сопротивления сосудов (ССС [САД ПАД] /поток через аорту) и почечного сопротивления сосудов (ПСС [САД ПАД] ППК).

Гемодинамические данные усредняли для каждого 30-мин периода и представляли их в виде одного значения для этого периода времени.

Катетер вены размещали подкожно для введения критинина (50 мг/кг + 1 мг/кг/мин, собственная вязкость). Приблизительно через 45 60 мин после начала вливания критинина мочевой пузырь промывали 20 мл стерильной дистиллированной воды и начинали первый сбор мочи. Мочу собирали, а мочевой пузырь промывали с интервалами 30 мин все оставшееся время эксперимента. Образцы крови собирали в гепарин в средней точке через каждые 30 мин, измеряли гематокрит. Концентрации критинина определяли в каждом из этих образцов мочи и плазмы путем спектрофотометрического исследования, рассчитывали очистку почки от критинина в качестве оценки совокупной интенсивности фильтрации (СИФ) для каждого периода 30 мин.

Исследования проводились на 10 собаках от 7 до 14 дней после синхронизации левого желудочка с частотой 260 ударов/мин. Собак использовали для нескольких исследований после определенного промежутка времени. Были исследованы следующие типы лечения (n представляет число собак в каждом исследовании):

а) 1 мл/кг лекарственной среды 0,84% бикарбоната натрия ( n 6);

б) 10 мкмоль/кг, собственная вязкость (28,5 мг/кг) SQ 28.603 (n 8);

в) 100 мкмоль/кг каптоприла (n 4);

г) 100 мкмоль/кг каптоприла, когда 10 мкмоль/кг SQ 28.603 назначаются на 30 мин позже (n 5).

В табл. 1 приведены данные, собранные при исследовании за период от 7 до 14 дней.

Дополнительные исследования проводили на 10 собаках, синхронизованных при 260 и 220 ударов/мин, в течение 21 и 24 дней. Вслед за этим собаки также использовались для нескольких исследований через приемлемый промежуток времени. Были исследованы типы лечения (n представляет число собак в каждом исследовании):

а) мл/кг лекарственной среды 0,84% бикарбоната натрия (n 5);

б) 10 мкмоль/кг, собственная вязкость (28,5 мг/кг) SQ 28.603 (n 5);

в) 10 мкмоль/кг каптоприла (n 4);

г) 10 мкмоль/кг каптоприла и 10 мкмоль/кг SQ 28.603, назначенного для приема через 30 мин (n 8).

Данные, собранные от 21 до 24 дней исследований, приведены в табл. 2.

При каждом исследовании проводилось наблюдение в течение 30-мин контрольного периода, для гормональных исследований были получены образцы крови, собак лечили внутривенным вливанием 1 мл/кг лекарственного средства (0,84% NaHCO₃), 10 мкмоль/кг SQ 28.603, каптоприлом (дозы даны ниже) или сочетанием каптоприла и 10 мкмоль/кг SQ 28.603. Затем были получены сборы мочи и образцы крови в средней точке, взятые через 30-мин промежутки времени, а кровь для гормональных исследований была отобрана через два и четыре часа после назначения ингибитора нейтральной эндопептидазы. Долю от каждого образца мочи также оставляли для измерения концентрации циклического GMP, так что выделение в моче циклического GMP рассчитывали для каждого 30-мин промежутка времени. Концентрацию ANP и циклического GMP в моче и плазме, а также активность ренина плазмы определяли с помощью радиоиммуноисследований.

С помощью анализа расхождения и анализа ковариации были определены значительные различия между эффектами носителя лекарственной среды и SQ 28.603. Все данные представлены в виде среднего стандартная погрешность среднего.