средство для улучшения познавательной функции

Формула изобретения

Применение 1H-пиразол-4-хлор-1[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил] и его физиологически приемлемых солей в качестве средства для улучшения познавательной функции.

Описание изобретения к патенту

Изобретение к использованию 1H-азол-/омега/-4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-алкил/-производных, так же, как физиологически совместных солей, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения умственных расстройств, таких, как, старческое или предстарческое слабоумие, дисфункция памяти, нарушения сознания и в особенности болезнь Альцгеймера.

Известно, что все бензодиазепиновые анксиолитики всегда проявляли себя неспособными лечить умственные растройства, затрагивающие способность к обучению, однако заявитель совершенно неожиданно обнаружил, что некоторые 1H-азол-/омега/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-алкил/-производные очень эффективны для лечения этих особых расстройств центральной нервной системы.

Предлагаемые соединения отвечает общей формуле



в которой

"n" может иметь значение 1 6; и

R обозначает атом водорода, галоген, низший алкильный радикал с C₁-C₄, гетероарильный радикал, сульфоновый радикал, N-замещенный или N-дизамещенный сульфамидный радикал, нитро-радикал, гидроксил, оксо-радикал, низший C₁ C₄ алкоксильный радикал, циано-радикал, /низший алкил с C₁ C₄/-карбоксилатный радикал, арильный или арильный замещенный радикал, амино- или замещенный амино-радикал формулы



в которой

R₁ и R₂ одинаковые или разные обозначают атом водорода; алкильный, арильный, алкилкарбоксильный, арилкарбоксильный, алкилсульфонильный или арилсульфонильный радикал; причем алкильные фрагменты этих радикалов содержат 1 4 C-атома.

Соединения формулы 1 не являются новыми. Они описаны в заявке на Европатент EP-A-O 382637, опубликованной 16 августа 1990 г. где указано на их транквилизирующую и/или анксиолитическую активность.

Эти производные общей формулы 1 могут быть получены любым из следующих способов:

Способ А. Путем взаимодействия соединения общей формулы II



в которой

X обозначает атом галогена или удаляемую группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы III



в которой

R имеет вышеуказанные значения.

Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, ароматического или неароматического углеводорода, простого эфира, такого, как диоксан или дифениловый эфир, или смеси этих растворителей. Эти реакции предпочтительно протекает в присутствии основания, такого, как гидроксиды, карбониты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Наиболее адекватные температуры изменяются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет величину 1 -24 ч.

Способ Б. Путем восстановления соединения общей формулы I, в которой R обозначает нитро-группу.

Среди многочисленных восстановителей, которые могут быть использованы для восстановления нитро-группы до аминогруппы, можно назвать следующие: каталитическое гидрирование, используя в качестве катализаторов никель, палладий или платину; амальгама цинка с соляной кислотой, боргидриды щелочных металлов и т.д.

Реакция осуществляется в спирте, таком, как метанол, этанол, или либо из пропанолов или бутанолов, или в смеси спирта с водой.

Наиболее соответствующие температуры составляют от -10^oC до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, и время реакции составляет 1 24 ч.

Способ В. Путем ацилирования соединения общей формулы I, в которой

R обозначает амино-группу с помощью галоидангидрида или ангидрида кислоты.

Реакция осуществляется без растворителя или в присутствии адекватного растворителя, такого, как углеводород, кетон или простой эфир, и в присутствии основания, такого, как пиридин или триалкиламины.

Наиболее соответствующие температуры изменяются от -10^oC до температуры кипения растворителя, а время реакции 1 24 ч.

Способ Г. Путем алкилирующего восстановителя соединения общей формулы 1, в которой

R обозначает нитро-группу, причем это алкилирующее восстановление реализуется с помощью боргидрида щелочного металла в присутствии хлорида никеля-/II/ и соединения, которое содержит кетонную или альдегидную группу. Эта реакция проводится в спирте или смеси спирта с водой.

Наиболее подходящие температуры изменяются от -15^oC до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, и время реакции составляет величину от нескольких минут до 24ч.

Способ Д. Путем взаимодействия соединения общей формулы IV



в которой

X и "n" имеют вышеуказанные значения с соединением общей формулы V



Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых производных, входящих в рамки изобретения.

Также описываются некоторые используемые формы.

Способ А

Пример 1. Получение 1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пепиразинил/-бутил/-1H-пиразола

В течение 14 ч кипятят с обратным холодильником смесь 4 г (13,3 ммоль) 2-пиримидин-1-/-4-бромбутил/-4-пиперазина, 1,02 г (15 ммоль) пиразола и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия, 50 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 3,5 г масла, которое представляет собой 1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразол.

Соединения, идентифицируемые примерами 1 9, получают тем же способом, и данные по их идентификации представлены в табл.1.

Способ Б

Пример 10. Получение 4-амино-1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола

10,2 г (43,2 ммоль) гексагидрата хлорида никеля-/H/ добавляют к раствору 7,2 г (21 ммоль) 4-нитро-1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола (пример N 7) в 60 мл этанола при интенсивном перемешивании. Охлаждают с помощью ледяной бани и медленно добавляют 10,2 г (81 ммоль) боргидрида натрия. Перемешивают в течение 1 ч и спустя 1 ч при комнатной температуре, добавляют воду, выпаривают концентрированной соляной кислотой, отфильтровывают, подщелачивают с помощью аммиака и экстрагируют диэтиловым эфиром. Таким образом получают 4,4 г 4-амино-1-/4-/-4/2- пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола в виде жидкости.

Спектроскопические данные для его идентификации даны в табл.2.

Способ В

Пример II. Получение 4-метилсульфонамида -1-/4-/4-/2-пиперамидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола

Медленно добавляют 1,8 г (16 ммоль) метансульфонилхлорида к охлажденному раствору 4,4 г (14,6 ммоль) 4-амино-1-/4-/4-/2- пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола (пример N16) в 30 мл пиридина. Оставляют стоять 1 ч при 0^oC, затем оставляют температуру повышается до комнатной в течение 4 ч, выливают в ледяную воду, экстрагируют хлороформом и получают 3,7 г 4-метилсульфонамидо-1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1- пиперазинил/-/бутил/-1H-пиразола, который можно перекристаллизовать из диэтилового эфира, с.т. пл. 132^oC.

Идентифицированные в примерах 12 и 13 соединения получают таким же способом, и данные по их идентификации представлены в табл.2.

Способ Г

Пример 14. Получение 4-/2-бутил/-амино-1- /4-/-4/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола.

0,9 г (24 ммоль) Боргидрида натрия добавляют к суспензии 2,8 г (12 ммоль) гексагидрата дихлорида никеля в растворе 2 г (6 ммоль) 4-нитро-1- /4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиразинил/-бутил/-1H-пиразола (пример N7) и 10 мл метилэтилкетона в 50 мл этанола, охлажденного до 0^oC. Поддерживают эту температуру в течение 30 мин, оставляют ее повышаться до комнатной, продолжают перемешивание 2 ч, выпаривают под вакуумом, обрабатывают этилацетатом и получают 1,22 г 4-/2-бутил/-амино-1- /4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола в жидкой форме.

Спектроскопические данные этого продукта представлены в табл.2.

Для соединений формулы I показывают наличие активности по улучшению способности к познавательной деятельности следующим образом.

Излучают влияние исследуемых продуктов на процесс привыкания маши в тесте со светлой и темной зонами камеры, описанном У.М.Barues и сотр. (Pharmacol Brochem. Benav, 1990, 35, 955 -962). Изучают с одной стороны влияние на способность к облучению (скорость привыкания) и с другой стороны способность блокирования противоположных эфиров, производимых экскополамином.

Мышь помещают в светлую зону камеры, разделенной на два отсека, один - яркоосвещенный, а другой малоосвещенный.

1/ Подсчитывают число раз, когда мышь поднимается на задние лапы в каждом отсеке в течение 5 мин (см.табл.3).

2/ Активность в каждом отсеке определяется подсчетом числа пересечений клеток, на которые разделен каждый отсек (см.табл.3).

3/ Измеряют время, проведенное в затемненном отсеке, в течение 5 мин подсчета (см.табл.3).

4/ Определяют начальный скрытый период, т.е. время, прошедшее с того момента, как животное помещают в светлый отсек, с начала опыта, вплоть до входа в затемненный отсек (см.табл.3).

Контрольным животным делают две обработки в день с помощью одного эксципиента. Вводят обрабатываемым животным исследуемое соединение в виде двух доз в день по 0,01 мг/кг интраперитонеально. Эту операцию повторяют ежедневно в течение трех дней. Животных обучают оставаться больше времени в затемненном отсеке и более быстро туда возвращаться.

На четвертый день вводят экскополамин (2 0,25 мг/кг, интраперитонеально). С помощью этой обработки животные контрольной группы "забывают" о заученном поступке, состоящем в том, чтобы оставаться более продолжительное время в затемненном отсеке.

Обработка с помощью продукта, который улучшает познание, показывает, что

1/ заученное поведение улучшается, обучение протекает более быстро, и время пребывания в затемненном отсеке увеличивается;

2/ реверсия обучения, вызванная экскополамином, полностью блокирована.

Полученные данные представлены в табл.3. Они показывают на основании результатов, полученных, например, с соединением примера 27 активность улучшения познания, что свидетельствует о том, что это соединение улучшает процесс обучения и блокирует эффекты эскополамина. Испытанный в тех же условиях пирацетам не имеет никакой активности.

Кроме того, показано наличие антидепрессивной активности для примера 27, используя тест, излучающий депрессивное поведение у мыши, описанной R.D.Porsolt и сотр. (Arch. Snt. Pharmacadyn. 1977, 229, 327-336).

Животных помещают на 6 мин в цилиндр, содержащий воду, из которого они не могут выбраться. Измеряют для групп по 10 мышей на испытуемую дозу, продолжительностью неподвижности в интервале между 2 5 мин.

Изучаемый продукт вводят интраперитонеально, за 1 ч до теста. В этом тесте объясняют неподвижность животных, как вызванную их депрессивным состоянием ("отчаяние") в связи с противостоянием враждебной ситуации и неразрешимой во враждебном окружении таком, как вода. Антидепрессанты уменьшают эту неподвижность. В данном опыте используют Имипрамин (30 мг/кг/интраперитонеально) в количестве контрольного продукта.

Результаты показывают, что соединение 27 обладает антидепрессивной активностью, так как оно значительно снижает время неподвижности контрольной группы (см.табл.4).

Производные общей формулы I, следовательно, пригодны в качестве действующих начал лекарственных средств, предназначенных для лечения расстройств, связанных с обучением таких, как старческое слабоумие, дисфункции памяти, нарушение сознания и т.д. а также депрессивные состояния.

В терапии человека вводимая доза является несомненно зависимой от опасности особых расстройств центральной нервной системы.

Она обычно составляет 5 100 мг/день.

Производные изобретения, например, можно вводить в виде таблеток, растворов или суспензий, или желатиновых капсул.

Ниже приводятся в качестве примеров две частные галеновые формы.

Пример формулы таблетки

Соединение 27 5 мг

Лактоза 60 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 25 мг

Повидон 5 мг

Предварительно желатинированный крахмал 3 мг

Коллоидальный диоксид кремния 1 мг

Стеарат магния 1 мг вес таблетки: 100 мг

Пример формулы желатиновой капсулы

Соединение 27 10 мг

Полиоксиэтилинированный глицерин 135 мг

Глицерин-бегенат 5 мг 150 мг

Эксципиент: мягкая желатина(