производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные 4-пиримидинонов, существующие в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I" и I"







где R₁ линейная или разветвленная (С₁-C₇)-алкильная группа;

R₂ линейная (С₁-С₇)-алкильная группа, фенил-(C₁-C₃)-алкил, незамещенный или замещенный в кольце галоидом, алкил, или алкокси, или алкилтиогруппой, алкилсульфенил или алкилсульфонилгруппой, содержащей в алкильной части 1-4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил-(С₁-С₄)-алкил, тиенил(C₁-C₄)-алкил, метилтиазол-5-ил-(С₁-С₄)-алкил, пиридинил-(С₁-С₄)-алкил;

R₃ -СООН, 1Н-тетразол-5-ил,

а также их органические или минеральные фармацевтические соли.

2. Производное 4-пиримидинона по п.1, представляющее собой 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил)- [1,1"-бифенил] -4-ил]-метил]-пиримидин-4(1Н)-он, а также его органические и минеральные фармацевтические соли.

3. Способ получения производных 4-пиримидинонов, существующих в виде трех таутомерных форм, отвечающих указанным общим формулам I, I" и I", заключающийся в том, что - кетоэфиры общей формулы II



где R₁ линейная или разветвленная (С₁ - С₇)-алкильная группа,

R₄ метил или этил,

вводят во взаимодействие с производным общей формулы III



где L галоген;

R₅ COOR₆, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа, причем R₆ метил, этил, 1,1-диметилэтил, бензил,

полученное соединение общей формулы IV



где R₁, R₄ и R₅ имеют указанные значения,

вводят в реакцию с амидином формулы V



для получения соединения общей формулы VI



где R₂ имеет указанные значения,

и затем снимают защиту и/или превращают группу R₅ в зависимости от природы этой группы, чтобы после превращения получить соединение общей формулы I, причем, если R₅ -трифенилметил-1H -тетразол-5-ильная группа или 1,1-диметил-этил-1Н-тетразол-5-ильная группа, снятие защиты проводят в кислой среде, если R₅ сложноэфирная группа карбоновой кислоты, а R₁ и R₂ имеют значения, указанные в п.1, подвергают кислотному или основному гидролизу, получая при этом соединения формулы II, где R₃ группа СООН, и, при необходимости, полученный продукт переводят в соответствующую соль.

4. Фармацевтическая композиция, препятствующая фиксации ангиотензина II в крови к своим рецепторам, включающая активное начало и наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного 4-пиримидинона формул I, I" и I", в которых R₁- линейная или разветвленная (С₁-С₇)-алкильная группа; R₂ - линейная (С₁-С₇)-алкильная группа, фенил-(С₁-С₃)-алкил; R₃ 1Н-тетразол-5-ил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений.

В частности, настоящее изобретение относится к производным 4-пиримидинонов, способу их получения и их применение в фармкомпозициях.

Соединения по изобретению находятся в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I" и I"":



в которых: R₁ представляет собой линейную или разветвленную (С_1-7)-алкильную группу;

R₂ представляет собой линейную (С_1-7)-алкильную группу, либо цикло-(С_3-7)-алкил-(С_1-3)-алкильную группу, фенил-(С_1-3)-алкильную группу, замещенную в случае необходимости в кольце галоидом, алкил- или алкокси- или алкилтиогруппой, алкил, алкилсульфенил- или алкилсульфонил группой, содержащей в алкильной части 1-4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил (С₁-C₄) алкил, тиенил (С₁-C₄) алкил, метилтиазол-5-ил-(C₁-C₄)алкил, пиридинил-(С₁-C₄)алкил,

R₃= -COOH, 1H-тетразол-5-ил.

Соединения могут находиться в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых органических или неорганических солей.

Известны производные пиримидинонов, общей формулы:



обладающие антагонистическую активность к ангиотензину II (см.заявку WO 91/15209).

Новые соединения проявляют аналогичную активность и позволяют расширить ассортимент соединений, обладающих указанной ценной активностью.

Изобретение относится также к способу получения производных 4-пиримидинонов, существующих в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I", и I"".

в которых: R₁ линейная или разветвленная (С₁-C₇) алкильная группа;

R₂ линейная (С₁-C₇) алкильная группа, фенил-(С₁-C₃)-алкил, незамещенный или замещенный в кольце галоидом, алкил или алкокси или алкилтиогруппой, алкилсульфенил или алкилсульфонил группой, содержащей в алкильной части 1 4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил (С₁-C₄) алкил, тиенил (С₁-C₄) алкил, метилтиазол-5-ил-(С₁-C₄)алкил, пиридинил-(С₁-C₄)-алкил;

R₃ -СООН, 1Н-тетразол-5-ил, а также их органических или минеральных фармацевтических солей, который заключается в том, что -кетоэфир общей формулы II:



значения R₁ указаны выше, R₄ метил или этил, вводят во взаимодействие с производным общей формулы III:



где L галоид; R₅ СООR₆, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа, причем R₆ метил, этил, 1,1-диметилэтил, бензил, полученное соединение общей формулы IV:



значения R₁, R₄ и R₅ определены выше, вводят в реакцию с амидином формулы V:



для получения соединения общей формулы VI:



где R₂ имеют значения, указанные в п.1 и затем снимают защиту и/или превращают группу R₅ в зависимости от природы этой группы, чтобы после превращения получить соединение общей формулы I, причем, если R₅ является трифенилметилен-1Н-тетразол-5-ильной группой или 1,1-диметил-этил-1Н-тетразол-5-ильной группой, снятие защиты проводят в кислой среде, если R₅ является сложноэфирной группой карбоновой кислоты, а R₁ и R₂ являются такими как определено в п.1, подвергают кислотному или основному гидролизу, получая при этом соединения формулы 1, где R₃ группа СООН и переводят, при желании, в соответствующую соль.

Реакцию соединения формулы II с соединением формулы III проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,1-диметилэтанол или диметилформамид, при температуре, заключенной между -20^oC и +80^oC, в присутствии основания, такого как метилат натрия, 1,1-диметилэтилат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в присутствии катализатора, такого как бромид или иодид лития, магния или цинка.

На второй стадии реакцию -кетоэфира общей формулы (IV) с амидином общей формулы (V) проводят при нагревании между 40^oC и 120^oC смеси двух соединений, в случае необходимости, в растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол или толуол и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как метилат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение.

Анализы подтверждают структуру соединений.

Пример 1. 4"-[(6-бутил-2-этил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

1.1 4"-[(2-метоксикарбонил)-4-оксогептил)]-[1,1"-бифенил] -2-карбоксилат метила.

К раствору, содержащему 16 г 3-оксо-гептаноата метила в 145 мл метанола, охлажденному ледяной баней, прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 5,57 г метилата натрия (приготовленный, исходя из 2,36 г натрия в 60 мл метанола). По окончании прибавления продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа, затем охлаждают снова при помощи ледяной бани. Добавляют по капле раствор, содержащий 40,12 г 4"-(броммметил)-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила в 60 мл метанола. Оставляют реакционную смесь при комнатной температуре с перемешиванием в течение 24 часов. Концентрируют ее при пониженном давлении. Извлекают остаток дихлорметаном. Промывают его при помощи 1н водного раствора хлороводородной кислоты, а затем водой; сушат его на сульфате натрия и выпаривают его под вакуумом, в результате чего получают 42,4 г продукта, используемого в таком виде на следующей стадии.

1.2. 4"-[(6-этил-2-этил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1"-бифенил]-2-карбоксилат метила.

Нагревают при температуре 90^oC в атмосфере аргона смесь, состоящую из 0,48 г пропанимидамида и 2,5 г предыдущего соединения, в течение 7 часов. Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,1 г продукта в виде сиропа, используемого в таком виде на следующей стадии.

1.3. 4"-[(6-бутил-2-этил-4-оксо-1,4-дигоидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1-бифенил]-2-карбоновая кислота.

Нагревают до образования флегмы в течение 2 часов раствор, содержащий 1,1 г предыдущего соединения и 1,4 г гидроксида натрия в смеси 30 мл метанола и 3 мл воды. Концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,55 г соединения в виде порошка белого цвета. Температура плавления (Т_пл 207^oC.

Пример 2. 4"-[6-бутил-2-фенилметил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1.1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 95^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов смесь, состоящую из 0,56 г бензолэтанимидамида и 1,7 г 4"-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил] -[1.1"-фенил]-карбоксилата метила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на глиноземе при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,0 г продукта. Снова растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 3 мл воды в присутствии 1,0 г гидроксида натрия. Нагревают до образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,60 г соединения в виде порошка белого цвета. Т_пл 219^oC.

Пример 3. 4"-{[6-бутил-2-(2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил] -метил}-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 95^oC в течение 6 часов смесь, состоящую из 1,0 г бензолпропанимидамида и 2,4 г 4"-(2-метоксикарбонил-3-оксогептил)-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила.

Полученный продукт очищают методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,0 г продукта в виде сиропа. Снова растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 3 мл воды, которая содержит 1,1 г гидроксида натрия. Нагревают до образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают осадок водой. Промывают водную фазу эфиром, потом подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,6 г соединения в виде порошка белого цвета. T_пл 194^oC.

Пример 4. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{[2"-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.

4.1. 3-оксо-2-{[2"-(1-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил) -[1,1"-бифенил]-4-ил]-метил}-гептаноат метила.

К раствору, содержащему 0,97 г 1.1-диметилэтилата калия в 15 мл диметилформамида, охлажденному ледяной баней, в атмосфере аргона прибавляют раствор, содержащий 1,3 г 3-оксогептаноата метила в 13 мл диметилформамида, затем 1,67 г бромида лития, а потом раствор, содержащий 5 г 5-[4"-(бромметил)-[1,1"-бифенил] -2-ил] -1-трифенилметил-1Н-тетразола в 25 мл диметилформамида. Перемешивают реакционную смесь в течение 5 часов при комнатной температуре, затем разбавляют ее в 300 мл эфира. Промывают ее два раза по 100 мл воды, затем при помощи 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, сушат ее на сульфате магния и выпаривают ее под вакуумом, в результате чего получают 4,60 г продукта в виде жидкого масла желтого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии.

4.2. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{[2"-(1-трифенил метил-1Н- тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил]-4-ил]-метил} -пиримидин-4(1Н)-он.

Нагревают при температуре 90^oC в атмосфере аргона в течение 2 часов смесь, состоящую из 0,7 г бензолпропанимидамида и 3 г предыдущего соединения. Извлекают при помощи 120 мл дихлорметана и промывают два раза по 50 мл 1М водного раствора карбоната калия, потом при помощи 50 мл 0,1 н водного раствора хлороводородной кислоты. Сушат на сульфате магния и выпаривают. Очищают остаток методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,85 г соединения в виде беловатого пенообразного вещества.

4.3. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{ [2"-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1" -бифенил] -4-ил]-метил}-пиримидин-4-(1Н)-он.

Растворяют 0,6 г предыдущего соединения в смеси, состоящей из 5 мл метанола и 3 мл диэтилового эфира. Прибавляют 2,7 мл 1,57 М раствора хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире. Оставляют на два часа при комнатной температуре, потом выпаривают досуха. Извлекают остаток посредством 70 мл 0,5 н водного раствора гидроксида натрия. Промывают три раза по 30 мл эфира, затем подкисляют при помощи раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают образованный осадок и перекристаллизовывают в его метаноле, в результате чего получают 0,22 г соединения в виде порошка белого цвета. Т_пл 226 228^oC.

Пример 5. 4"-[(2,6-дибутил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил) -метил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 90^oC в атмосфере аргона в течение 10 часов смесь, состоящую из 1,1 г пентанимидамида и 1,5 г 4"-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила.

Очищают продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,2 г продукта.

Растворяют 1 г этого продукта в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 1 мл воды, в присутствии 1,2 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром и подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и перекристаллизовывают его в смеси метанол/диизопропиловый эфир, в результате чего получают 0,45 г соединения в виде порошка белого цвета. Т_пл 119^oC.

Пример 6. 4"-{[6-бутил-2-(3,3"-диметил)-бутил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 100^oC в атмосфере аргона в течение 8 часов смесь, состоящую из 1,3 г 4,4-диметилпентанимидамида и 2 г 4"-[(2-метоксикар бонил)-3-оксогептил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила.

Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,48 г продукта.

Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 60 мл метанола и 6 мл воды, которая содержит 1,67 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 6 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 25 мл воды. Промывают волную фазу при помощи 25 мл эфира и подкисляют ее при помощи 2н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,6 г соединения. Т_пл 222^oC.

Пример 7. 4"-{[6-бутил-2-(2-тиофен-3-ил)-этил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 5-ил]-метил}-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 110^oC в атмосфере аргона в течение 3 часов 30 минут смесь, состоящую из 1,2 г 3-тиофенпронимидамида и 2,2 г 4"-[(2-метоксикарбонил)-3-оксо-гептил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила.

Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,87 г продукта.

Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 20 мл метанола и 2 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 120 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 40 мл эфира и подкисляют ее при помощи 6н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,41 г соединения. Т_пл=184 - 185^oC.

Пример 8. 4"-{[6-бутил-2-(фенилсульфонил)-метил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 80^oC в атмосфере аргона в течение 6 часов смесь, состоящую из 2,6 г 2-фенилсульфонилэтанимидамида и 2 г, 4"-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила.

Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,5 г продукта.

Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 15 мл метанола и 1,5 мл воды, которая содержит 0,5 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3,5 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 150 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 80 мл эфира, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в этаноле, в результате чего получают 0,19 г соединения. Т_пл 210 212^oC.

Пример 9. 4"-{[6-бутил-2-(2-хлорфенокси)-метил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 80^oC в атмосфере аргона в течение 4 часов смесь, состоящую из 1,2 г 2-(2-хлорфенокси)-этанимидамида и 2 г 4"-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1"-бифенил]-2-2карбоксилата метила. Добавляют еще 0,5 г 2-(2-хлорфенокси)-этанимидамида, спустя 1 час и спустя 2,5 часа после реакции.

Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,8 г продукта.

Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 20 мл метанола и 2 мл воды, которая содержит 0,8 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 4,5 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 150 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 80 мл эфира, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в этаноле, в результате чего получают 0,29 г соединения. Т_пл 159 164^oC.

Пример 10. 4"-{[6-бутил-2-(2-(4-карбоксифенил)-этил)-4-оксо-1,4-ди гидро-пиримидин-5-ил]-метил}-[1,1"-бифенил]-2-карбоновая кислота.

В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 90^oC в атмосфере аргона в течение 3 часов смесь, состоящую из 1,4 г 4-метоксикарбонилбензолпропанимидамида и 2 г 4"-[(-2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1"-бифенил]-2-карбоксилата метила.

Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,3 г продукта.

Растворяют 1,1 г этого продукта в смеси, состоящей из 25 мл метанола и 2 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром и этилацетатом. Подкисляют ее водным раствором хлороводородднодй кислоты. Экстрагируют полученное жидкое масло дихлорметаном и концентрируют вытяжки. Перекристаллизовывают в метаноле в присутствии нескольких капель идизопропилового эфира, в результате чего получают 0,37 г соединения. Т_пл 227^oC.

Пример 11. 6-бутил-2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-этил]-5-{[2"-(1H-тетра зол-5-ил)-[1,1"-бифенил]-4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.

В соответствии с примером 4,1 нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 часов раствор, содержащий 1,4 г 3,4-метилендиоксибензолпропанимидамида и 2,6 г 3-оксо-2-{[2"-(1-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифе нил] - 4-ил]-метил}-гептаноата метила в 3 мл толуола. Выпаривают под вакуумом и очищают продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан-метанол, в результате чего получают 1 г продукта.

Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана в присутствии 1 мл уксусной кислоты. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 5 часов и выпаривают под вакуумом. Извлекают остаток эфиром. Отфильтровывают осадок и споласкивают его 3 раза по 30 мл эфира, в результате чего получают 0,45 г соединения. Т_пл 230 - 232^oC

Пример 12. 6-бутил-2-[2-(нафт-2-ил)-этил]-5-{[2"-(1Н-тетразол-5-ил) -[1,1"-бифенил]-4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.

В соответствии с примером 4.2 нагревают при температуре 100^oC в течение 3 часов 30 минут смесь, состоящую из 1,75 г 3-(нафт-2-ил)-пропанимидамида и 3,3 г 3-оксо-2-{ [2"-(1-(1,1-диметилэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил]-метил}-гептаноата метила. Очищают сырой продукт методом фроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан/метанол, в результате чего получают 2,9 г продукта в виде пастообразного вещества бледно-желтого цвета. Растворяют 1,5 г этого продукта в 30% растворе бромоводородной кислоты в уксусной кислоте. Нагревают при температуре 90^oC в течение 5 часов и выпаривают уксусную кислоту. Извлекают остаток дихлорметаном. Промывают органическую фазу водой и сушат ее на сульфате натрия. Выпаривают растворитель, в результате чего получают 1,1 г порошка бежевого цвета. Сырой продукт очищается методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан/метанол. Получают 0,63 г продукта в виде порошка белого цвета. T_пл 163 166^oC.

Следующая табл.1 и 2 иллюстрирует структуру и физические свойства некоторых соединений по изобретению.

Пример 67. 2-аминоэтаноловая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4] -метил]пиримидин-4-(1Н)-она.

К суспензии 1,47 н (3 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4]-метил]-пиримидин-4(1Н)-она в 10 мл метанола добавляют 0,191 г (3,12 ммол) 2-аминоэтанола в растворе в 5 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких минут, фильтруют через хлопок и выпаривают в вакууме. Растворяют полученную пену в 25 мл дихлорметана и постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 20 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Фильтруют образованный осадок, прополаскивают 10 мл простого диизопропилового эфира и сушат его в вакууме, при 50^oC в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 1,6 г продукта. Точка плавления 127 130^oC.

Пример 68. 2,2"-иминобисэтаноловая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил)[[1,1"-би фенил]-4-ил]метил]пиримидин-4-(1Н)-она.

К 1.96 г (4 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1"-би фенил]-4-ил]метил]пиримидин-4(1Н)-она добавляют 0,42 г (4 ммол) 2,2"-иминобисэтанола в растворе в 30 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре вс течение нескольких минут, фильтруют через бумагу, прополаскивают 10 мл метанола и выпаривают в вакууме. Снова растворяют в горячем виде остаточную пену в 20 мл изопропанола, затем постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 20 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют образованный белый осадок, прополаскивают его 20 мл простого диизопропилового эфира, сушат в вакууме при 55^oC в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 2,15 г продукта. Точка плавления 124 126^oC.

Пример 69. L-(+)-лизиновая соль 6-бутил-2-(2-фееилэтил)-5-[[2"-(1H)-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-метил]пиримидин-4-(1Н)-она.

К 0,962 г (1,96 ммоль) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] метил]пиримидин-4(1Н(-она добавляют 0,287 г (1,96 ммол) L-(+)-лизина в растворе в 15 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких минут, фильтруют через хлопок, прополаскивают 5 мл метанола и выпаривают в вакууме. Снова растворяют в горячем виде остаточный белый порошок в 15 мл дихлорметана и добавляют постепенно, при интенсивном перемешивании, 30 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтруют образованный осадок. Выпаривают маточные растворы, снова растворяют остаточный белый порошок в 5 мл дихлорметана и постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 10 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют образованный осадок. Соединяют два осадка, сушат их в вакууме, при 50^oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 0,7 г продукта. Точка плавления 80 120^oC (разложение).

[]²_D⁰ + 5,1 (с 1% метанол).

Пример 70. L-(+)-аргининовая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]-метил]пиримидин-4(1Н)-она

Перемешивают при комнатной температуре до растворения суспензию 3,63 г (7,4 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] метил] -пиримидин-4-(1Н)-она и 1,29 г (7,4 ммоль) L-(+)-аргинина в 75 мл метанола. Концентрируют в вакууме, поглощают остаточную пену в 80 мл горячего дихлорметана, фильтруют через бумагу и прополаскивают 10 мл горячего дихлорметана. Добавляют постепенно при интенсивном перемешивании 120 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтруют полученный белый осадок и сушат его в вакууме, при 50^oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 1,2 г продукта. Точка плавления 120 200^oC (разложение).

[]²_D⁰ + 6,1 (с 1% метанол).

Пример 71 DL-лизиновая соль 6-бутил-2(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4 -ил]метил]пиримидин-4-(1Н)-она.

Перемешивают до растворения, при нагревании, суспензию 0,980 г (2 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2"-(1H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]метил] пиримидин-4-(1Н)-она и 0,292 г (2 ммол) DL-лизина в 10 мл метанола. Фильтруют через бумагу и прополаскивают 5 мл горячего метанола. Затем постепенно добавляют, при интенсивном перемешивании, 17 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют полученный белый осадок. Прополаскивают последовательно 10 мл смеси метанола: простого диизопропилового эфира (1:1, затем 10 мл простого диизопропилового эфира, и сушат в вакууме, при 60^oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 0,95 г продукта.

Точка плавления 200 204^oC (разложение).

Соединения по изобретению были предметом фармакологических исследований, которые выявили их антагонистические свойства по отношению к ангиотензину II.

Изучение связывания (³H)-ангиотензина II на кордикост ероидном гормоне надпочечника кролика

Используют самцов диких бургундских кроликов весом от 2 до 3 кг. После умерщвления животных путем раздробления (вывиха) шейного позвонка удаляют напочечные железы и быстро препарируют кору надпочечников при температуре 4^oC. Гомогенизируют ткань в 10 мл ледяного буферного раствора трис-(гидроксилметил)-аминометана с концентрацией 10 мМ, содержащего 0,33 М сахарозы и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, рН которого поддерживали при значении 7,4 посредством хлороводородной кислоты, при помощи электрического устройства Поттера со скоростью 1200 оборотов и минуту. Доводят объем препарата до 25 мл при помощи трис-сахарозного буферного раствора перед центрифугированием в течение 15 минут с ускорением 1075 g. Сохраняют всплывшую фазу, снова гомогенизируют остаток после центрифугирования в 10 мл трис-сахарозного буферного раствора, затем центрифугируют, как описано перед этим. Объединяют обе всплывшие фазы и центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 47,800 g. Извлекают остаток после центрифегирования посредством 150 объемов/т. е. 100 мг ткани в 15 мл буферного раствора (инкубационного буферного раствора, содержащего 50 мМ Трис-НСl, 150 мМ NaCl, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,25 мкг на мл бацитрацина, 100 мкМ фенилметилсульфонилфторида и 0,2% бычьей альбуминовой сыворотки (рН 7,4 при 25^oC).

Затем проводят инкубирование аликвотный фракций по 100 мкл суспензии, содержащей микросомы кортикостероидов надпочечников в присутствии 2 нМ (³H)-ангиотензина II (New England Nuclear, удельная активность 61 Ки/ммоль), в конечном объеме инкубационного буферного раствора в течение 30 минут при температуре 25^oC. После инкубирования извлекают микросомы путем фильтрации на фильтрах из нитрата целлюлозы Миллипор HAWP^TM 0,45 мкм, предварительно обработанный 1% бычьей альбуминовой сывороткой, и промывают их три раза по 5 мл ледяного буферного раствора Трис-СНl. Измеряют количество радиоактивности, связанной тканью и задержанной на фильтрах, методом сцинтилляционной спектрометрии.

Удельное связывание (³H)-ангиотензина II определяется как количество радиоактивности, фиксированной на фильтре, которое может быть ингибировано путем инкубирования в присутствии 1 мкМ нерадиоактивного ангиотензина II. Это удельное связывание составляет от 90 до 95% общего количества радиоактивности, фиксированной на фильтре.

Измеряют удельное связывание (³H)-ангиотензина II в присутствии различных концентраций исследуемых соединений и определяют графически Сl₅₀, т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая на 50% ингибирует удельное связывание (³H)-ангиотензина II.

Значения Сl₅₀ соединений по изобретению находятся между 5 нМ и 10 мкМ.

Ингибирование ответной реакции влияния ангиотензина II на артериальное давление крысы.

Используют самцов крыс (Sprague-Dawleg, Charles River Франция), весящих от 250 до 280 г, которых анестезируют пентобарбиталом натрия (55 мг/кг внутрибpюшинным путем) и которым поддерживают искусственное дыхание (респиратор Гарварда^TM: частота дыхания 70 мл в минуту, объем воздуха 1 мл на 100 г веса тела). Удаляют спинной мозг животных при помощи металлического стержня: введенного через орбиту правого глаза и пропущенного вдоль позвоночного столба. Рассекают правый и левый блуждающие нервы (биваготомия), перевязывают правую сонную артерию, причем левая сонная артерия подвергается катетеризации с целью измерения артериального давления при помощи камеры (ячейки) давления (типа Statham^TM Р23Дв). Вводят катетер в бедренную вену для введения различных соединений.

Измеряют вариации среднего артериального давления, обусловленного ангоиотензином II, введенным внутривенным путем с дозой 0,5 мкг/кг. Соединения по изобретению или растворитель вводятся за 5 минут (при исследованиях внутривенным путем) или за 60 минут (при исследованиях оральным путем) до введения ангиотензина II. Соединения по изобретению вводятся с дозами, изменяющимися от 0,01 до 100 мг/кг.

Степень ингибирования ответной реакции, контролируемой ангиотензином II, используется для оценки антагонистической способности соединений по изобретению по отношению к ангиотензину II.

Соединения по изобретению могут использоваться для лечения различных форм гипертензивных патологий и коронарной, сердечной, почечной или легочной недостаточности, а также для лечения глаукомы.

Соединения по изобретению могут также использоваться в комбинации с другими веществами, обладающими сердечно-сосудистой активностью, такими как диуретики, -блокаторы, b-блокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы фермента превращения ангиотензина I.

Соединения по изобретению могут находиться в любых фармацевтических формах, пригодных при лечении путем орального, парентерального, внутримышечного или ректального введения: таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, стерильные суспензии или растворы, свечи и т.д.

Для лечения глаукомы соединения изобретению могут находиться в виде таблеток, желатиновых капсул, впрыскиваемых растворов или топических (местных) глазных рецептур (капель).

Соединения по изобретению могут вводиться пациентам в количестве, которое может изменяться от 1 до 1000 мг в день для пациента за одну или несколько доз.

Соединения согласно изобретению относятся к малотоксичным.

Так, спустя 1 месяц после лечения перорально соединениями изобретения, доза без токсического эффекта составляет 500 мг/кг/день в случае крысы и 50 мг/кг/день в случае обезъяны.

Ниже даны примеры галогеновых рецептур фармакомпозиций:

Суспензия для приема внутрь

Активное вещество 1 30%

Монопальмитат сахарозы 5%

Cахароза до 100%

Диапазон доз может составлять 1 250 мг продукта в форме основания на флакон пригодной для питья суспензии.

Желатиновые капсулы

Активное вещество 5 25%

Эксципиент до 100%

Диапазон доз может составлять 4 62 мг продукта в форме основания на взятую единичную дозу.

В нижеприведенной таблице даны показатели активности некоторых соединений согласно изобретению. Средний процент ингибирования артериального давления представляет собой результат, полученный во втором тесте описания.