производные 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила или их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

Производные 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила общей формулы I



где R₁ водород;

n 1 6;

Het выбран из имидазола или пиразола общей формулы



где A и B различные и представляют атом углерода или азота;

R₂ R₄, одинаковые или различные, водород, галоген, низший алкил, нитро, циано, фенил или фенил, замещенный галогеном, низшим алкоксилом, либо R₂ R₃ или R₃ R₄ вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую четыре атома углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R₁, R₂ и R₄ водород.

3. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R₃ галоген, выбранный из хлора, брома, фтора.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений.

Новые соединения относятся к группе производныx 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила, обладающих анксиолитической и транквилизирующей активностью.

Известны соединения буспирона и ипсапирона (см. Merсk Index, 11-е издание, номера 1493, стр. 229 и 4967, стр. 803), проявляющие аналогичную активность. Однако их активность недостаточно высока.

Цель изобретения: изыскание соединений, превышающих уровень активности известных соединений.

Эта цель достигается с помощью производных 4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинила общей формулы:

I

в которой R₁ означает атом водорода, n 1-6; Het означает имидазол или пиразол общей формулы II:



где А и В различные и представляют собой атом углерода или азота,

R₂-R₄, одинаковые или разные, означают атом водорода, галоген, низший алкил, нитро, циано, фенил или фенил, замещенный галогеном, низшим алкоксилом, либо R₂-R₃ или R₃ и R₄ вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую 4 атома углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной,

или их фармацевтически приемлемых солей.

Новые производные общей формулы I можно получать следующим методом:

Реакцией соединения общей формулы IV

(IV)

в которой R₁ имеет упомянутые выше значения и

X представляет атом галогена или удаляемую группу, выбираемую из тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы V:

(V)

в которой A, B, R₂, R₃ и R₄ имеют вышеупомянутые значения.

Реакция осуществляется в присутствии соответствующего растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, углеводорода, ароматического или неароматического, такого, как диоксан или простой дифениловый эфир, или смесь этих растворителей. Эту реакцию преимущественно проводят в присутствии основания, например, гидроокиси, карбоната или бикарбоната щелочных металлов или их солей.

Преимущественно температура реакции находится в интервале между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя, и время реакции составляет между 1 часом и 24 часами.

Соединения общей формулы I переводят в соли путем обработки их минеральной или органической кислотой в среде соответствующего растворителя.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение:

Пример 1. Получение 1Н-пиразол-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила).

Нагревают при флегме в течение 14 часов смесь 4 г (13,3 ммол) 2-пиримидин-1-(4-бромбутил)-4-пиперазина, 1,02 г (15 ммол) пиразола и 2,76 г (20 ммол) карбоната калия в 50 мл диметилформамида. Выпаривают в вакууме, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат на сульфате натрия, выпаривают в вакууме и получают 3,5 г масла, которое представляет 1Н-пиразол-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутил).

Идентифицированные соединения по примерам 2-14 получают таким же способом. Данные их идентификации находятся в таблицах I-III.

Пример 16. Получение дихлоргидрата 1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила).

Растворяют 5 г 1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила) в 100 мл этилового спирта и нагревают до 60^oC. При помощи этанола, насыщенного соляной кислотой, доводят раствор до рН 4,5-5. Концентрируют получающийся раствор до половины объема и оставляют для кристаллизации при 5^oC в течение 12 часов. Получают 5,5 г кристаллов с точкой плавления 194-197,5^oC, которые соответствуют дихлоргидрату 1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила).

Продукт примера 15 получают таким же способом.

Спектроскопические данные, идентифицирующие эти продукты, показаны в таблице IV.

Биологическая активность

На нескольких примерах иллюстрируется действие на центральную нервную систему, а точнее их энксиолитическое и транквилизирующее действие, при помощи теста с обусловленной ответной реакцией уклонения, по методу J.S.New и др. (J.S.New, J.P.Jevich, M.S.Eison, D.P.Taylor, A.S.Eison, L.A.Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L.Tample, J.Med.Chem. 1986, 29, 1476).

В этом тесте используют крыс пород Wistar, самцов, весом 200 грамм, натренированных перепрыгивать через преграду в клетке с задвижкой и выходом (shuttle box) (Letica, ссылка L 1 910 и L1 2700), в течение 30 секунд после их введения в клетку.

Продукты с анксиолитической или транквилизирующей активностью устраняют обусловленную ответную реакцию уклонения.

Подготовка: первый день: 11 опытов, с интервалами 3 минуты. Электрошок на лапах, за 30 секунд (5 мА, 0,1 сек, 10 сек).

Второй и третий дни: 2 опыта в день, только с отобранными крысами [сумма точек первого дня (за исключением первого опыта) более 14]

День опыта: группы образованы отобранными крысами. Продукт или эксципиент вводят за 45 минут до начала исследования.

В таблицу V сведены результаты, полученные с исследуемыми продуктами.

Учитывая их высокие фармакодинамические свойства, производные 1Н-пиразол-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила) можно использовать удовлетворительным образом в терапии людей или животных, особенно при лечении расстройств центральной нервной системы, а особенно для лечения мучительного страха или в качестве транквилизаторов.