способ снижения риска заболевания раком молочной железы

Формула изобретения

1. Способ снижения риска заболевания раком молочной железы, отличающийся тем, что включает ежедневное введение мелатонина в количестве, достаточном для увеличения продолжительности общего менструального цикла и его фолликулярной фазы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят в ежедневной дозе от 2 до 1000 мг на 70 кг массы тела женщины.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят в сочетании с прогестогеном.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что мелатонин вводят в ежедневной дозе от 2 до 1000 мг на 70 кг массы тела, а прогестоген в ежедневной дозе от 7,5 до 2500 мкг.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что прогестоген выбран из группы, включающей норэтиндрон, норгестрел, хлормадинонацетат, норэтинодрел, медроксипрогестерон ацетат, ацетат мегестерола, линестренол, хингестрон, ацетат норэтиндрона, ацетат этинодиола, левоноргестрел и диметистерон.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят в сочетании с эстрогеном.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что ежедневная доза мелатонина составляет от 2 до 1000 мг на 70 кг массы тела женщин, а эстрогена от 2 до 100 мкг.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят в сочетании с прогестогеном и эстрогеном.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что ежедневная доза мелатонина составляет от 2 до 1000 мг на 70 кг массы тела, прогестогена от 7,5 до 2500 мкг и эстрогена от 2 до 100 мкг.

10. Способ по п. 6 или 8, отличающийся тем, что эстроген выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстрон, эстриол, диэтилстильбестрол, хинэстрадиол, сульфат эстрона.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят внутривенной инъекцией.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят перорально.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелатонин вводят в форме имплантата.

Описание изобретения к патенту

Изобретение направлено на способ профилактики появления рака молочной железы у женщин. Было установлено, что фармакологическое введение мелатонина препятствует образованию 7,12-диметилбензантрацена (ДМБА), вызывавшего аденокардиному у различных видов грызунов. Было также установлено, что женщины с эстрогенными рецепторами, положительными на рак молочной железы, имеют пониженную ночную концентрацию мелатонина (Tamarkeu et al. Science, 216: 1003-1005, 1982).

Можно полагать, что введение фармакологических доз мелатонина будет препятствовать образованию клеток в ткани молочной железы, которое может появиться в процессе менструального цикла. Теоретически возможно, что это образование, если оно продолжается длительный период времени, может привести к развитию опухоли и что введение мелатонина будет стабилизировать рост клеток, так что будет сбалансированное количество клеток в ткани молочной железы в каждом репродуктивном цикле.

Как указано в описании, термин мелатонин заключает в себе также аналоги мелатонина, которые проявляют ингибирующее действие, будучи введенными женщинам. Такие аналоги мелатонина включают 6-фтормелатонин, 6-окситриптамин, 5-метокси-индол и 6-метокситриптамин. Другие такие аналоги мелатонина включают соединения, описанные в патентах США N 4087444 и 4614807, приведенных в библиографической ссылке.

Мелатонин (или аналог мелатонина) вводят ежедневно в дозах, достаточных для подавления у женщин, применяющих мелатонин, нормального выброса лютеинизирующего гормона и предупреждения таким образом овуляции.

Вообще мелатонин вводят в количествах, находящихся в пределах от 2 до 1000 мг в день на 70 кг веса тела женщин, принимающих мелатонин. Предпочтительно вводить от 30 до 500 мг мелатонина ежедневно.

Мелатонин может быть введен каждый день в течение женского цикла. Было установлено, однако, что введение мелатонина только в течение одного семидневного периода в цикле, который непосредственно предшествует нормальному дню овуляции женщины, достаточно для достижения противозачаточного действия.

Овуляция обычно появляется на четырнадцатый день цикла или альтернативно между девятым и семнадцатым днем женского цикла. Этот режим предпочтителен для введения мелатонина. Тип выбранного режима может оказывать влияние на количество вводимого ежедневно мелатонина. Количество, предусмотренное для каждого дневного дозирования, также может варьироваться от выбранного метода введения.

Мелатонин может вводиться женщинам либо перорально, парентерально или в форме имплантата. Введение наиболее обычно, если мелатонин приготовлен в пероральной дозированной форме, такой как капсулы, таблетки, суспензии или растворы. Предпочтительны капсулы или таблетки. Капсулы могут быть приготовлены смешением cоединения с фармацевтически приемлемым носителем и затем наполнением желатиновых капсул смесью в соответствии с традиционной процедурой приготовления лекарственных форм.

Альтернативно мелатонин может быть смешан с одной или более смазок, таких как стеариновая кислота или стеарат магния, улучшающими вкусовые качества веществами, диспергирующими элементами, включающими картофельный крахмал, альгиновую кислоту, связующими, такими как желатин и кукурузный крахмал, а для приготовления таблеток мелатонин может быть смешан с лактозой, кукурузным крахмалом и сахарозой и затем спрессован в таблетки.

Альтернативно пероральному введению мелатонин может быть введен парентерально или в форме твердого имплантата. Для парентерального введения мелатонин готовят в инъецируемых дозах раствора или суспензии гормона в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем. Носитель может включать воду или масло и необязательно также содержать поверхностно-активное вещество или другую фармацевтически приемлемую добавку.

Подходящие масла включают масла животного, растительного, нефтяного и синтетического происхождения, включая ореховое, соевое, кукурузное, кунжутное, касторовое и минеральное масла. Предпочтительные жидкие носители включают воду, физиологический раствор, водные растворы сахаров и гликоли, такие как полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.

Мелатонин может быть введен также в форме имплантата, который приготовлен так, что обеспечивает длительное освобождение мелатонина. Чтобы приготовить имплантат, нужно спрессовать мелатонин в маленькие цилиндры и поместить их в оболочку из физиологически приемлемого материала, такого как разрушающийся в организме или пористый полимер в соответствии с традиционной технологией получения трансплантатов.

В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения мелатонин вводят в сочетании с прогестогеном. Прогестоген добавляют для индуцирования циклического кровотечения, похожего на циклическое менструальное кровотечение, и получения преимуществ, связанных с введением прогестогенов в традиционных противозачаточных средствах.

Любое прогестогенно активное соединение полезно для использования в качестве прогестогенной компоненты в настоящем изобретении. Подходящие прогестогены включают прогестоген и его производные. В настоящее время предпочтительными прогестогенами являются норэтинодрон (т.е. 19-нор-17-этинил-17b-окси-4-андростен-3-он) и норгестрел (13b-этил-17a-этинил-17b-оксигон-4-ен-3-он).

Другие прогестогены включают хлормадион-ацетат (т.е. ацетат 6-хлор-17-оксипрегна-4,6-диен-3,20-диона), норэтинодрел (17a-этинил-17-оксиэстр-5(10)-ен), ацетат медроксипрогестерона (17a-ацетокси-6a-метилпрегна-4-ен-3,20-дион), мегестрол ацетата (17a-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-дион), линестренол (17a-этинил-17b-оксиэстр-4-ен), хингестрон (3-циклопентилокси-прегна-3,5-диен-20-он), ацетат норэтиндрона (17b-ацетокси-17a-этинил-эстр-4-ен-3-он), ацетат этинодиола (13b, 17b-диацетокси-17a-этинил-эстр-4-ен), диметистерон (17b-окси-6a-метил-17-(1-пропинил)-андрост-4-ен-3-он) и левоноргестрел.

Несколько схем введения являются подходящими для принятия сочетания мелатонина и прогестогена. Например, исходя из 28-дневного цикла мелатонин и прогестоген могут вводиться в течение 21 дня с последующим введением мелатонина без прогестогена в течение семи дней. Во второй схеме введения лекарства мелатонин и прогестоген вводят в течение 21 дня и затем прекращают введение обоих соединений примерно на семь дней.

В третьей схеме введения лекарства мелатонин вводят примерно в течение 5-14 дней с последующим введением прогестогена в течение примерно 7-14 дней, чтобы в общей сложности получить около 21 дня. Ни мелатонин, ни прогестоген не вводят в оставшиеся семь дней цикла. Четвертый режим включает введение плацебо в течение первых пяти дней, затем введение мелатонина в течение примерно 3-7 дней с последующим введением прогестогена до двадцати одного дня приема лекарств. Опять же ни мелатонин, ни прогестоген не вводят в остальные семь дней цикла.

Еще в одной схеме введения лекарства прогестоген принимают в течение 21 дня. Мелатонин вводят в сочетании с прогестогеном в течение 1-7 дней (предпочтительно 3-5 дней) межменструального цикла как раз перед нормальным днем овуляции использующей лекарства женщины.

По истечении 21 дня прогестоген не вводят в течение примерно семи дней. Как отмечалось выше, традиционные дозы только одного прогестогена в течение 21-28 дней не имели эффективного противозачаточного действия. Добавление мелатонина устраняет неэффективность введения одного прогестогена.

Прогестогеновая компонента этих противозачаточных средств обычно вводится в количестве от 7,5 до 2500 мкг в день, предпочтительно в пределах от 7,5 до 600 мкг в день. Наиболее предпочтительно вводить прогестоген в количестве от 7,5 до 250 мкг в день. Фактическое количество прогестогена, вводимое в каждой дневной дозе, будет зависеть от конкретно выбранного прогестогена, его относительной эффективности и выбранного способа введения. Например, с меньшими количествами более активного прогестогена можно достигнуть такого же результата, что и с большими количествами менее активного прогестогена.

Как отмечалось выше, количество прогестогена может также варьироваться в зависимости от образа введения, при этом обычно требуются более низкие дозы при введении имплантата или при внутривенной инъекции, чем при пероральном введении.

В любой из указанных выше схем введения лекарства в те дни, когда вводят мелатонин и прогестоген, оба активных компонента обычно смешивают и вводят совместно, хотя они могут быть введены также и раздельно.

В альтернативном осуществлении настоящего изобретения в любую схему введения мелатонина или мелатонина и прогестогена может быть добавлено небольшое количество эстрогена. Эстроген может быть добавлен, если желают, для стабилизации мелатонина путем предотвращения скрытой овуляции, которая может произойти, если мелатонин вводят в отсутствии эстрогена.

Любой традиционный эстроген может быть применен в качестве подходящей компоненты противозачаточных композиций согласно настоящему изобретению. Предпочтительным эстрогеном в настоящее время являются следующие соединения: этинилэстрадиол (т. е. 17a-этинил-3,17b-диоксиэстра-1,3,5(10)-триен) и местранол (17a -этинил-17b-окси-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен).

Другие подходящие эстрогены включают эстрадиол (3,17b -диокси-эстра-1,3,5(10)-триен, эстриол (3, 16a, 17b- триокси-эстра-1,3,5(10)-триен), эстрон (3-окси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он), диэтилстильбестрол, хинэстрадиол (3-циклопентилокси-16a, 17b -диоксиэстра-1,3,5(10-триен) и эстрон сульфат.

Эстроген может вводиться ежедневно в течение 21 дня из 28-дневного цикла при любой схеме введения лекарства, описанной выше, но его предпочтительно вводят перед нормальным днем овуляции. Вообще эстроген вводят в количестве от 2 до 100 мкг в день и предпочтительно в пределах от 10 до 50 мкг в день. Как и с прогестогеном, фактическое количество используемого эстрогена в дневной дозе будет зависеть от конкретного выбранного эстрогена и его относительной активности.

Этинилэстрадиол, например, обладает вдвое более высокой активностью в сравнении с местранолом. Ввиду отрицательных побочных явлений, вызываемых эстрогеном, желательно применять минимальные количества эстрогена, необходимые для стабилизации используемого мелатонина. Эстроген может быть смешан с мелатонином и/или прогестогеном в любой из схем введения лекарства, упомянутых выше.

В альтернативной схеме эстраген вводят в начале женского цикла в течение примерно 5-13 дней с последующим введением мелатонина в течение 1-7 дней (предпочтительно 3-5 дней) до нормального дня овуляции, затем вводят прогестоген в течение примерно 21 дня курса лечения.

В другом осуществлении настоящего изобретения мелатонин могут вводить как "morning ofter" пилюлю, либо как таковой или в сочетании с эстрогеном и/или прогестогеном. В этом осуществлении мелатонин вводят в дневной дозе около 100 мг и до 10000 мг, предпочтительно в дозе по меньшей мере 2000 мг в течение 1-5 дней постконтусового периода. Если мелатонин вводят в сочетании с прогестогеном и/или эстрогеном, то прогестоген вводят в ежедневном количестве в пределах от 10 до 20 мг и эстроген водят в ежедневной дозе в пределах от 2,5 до 25 мг.

В предпочтительном осуществлении этого изобретения противозачаточные средства согласно изобретению вводят в пероральной дозированной форме предпочтительно в форме пилюль или капсул. Пилюли или капсулы могут быть упакованы любым образом, пригодным для быстрого получения и использования. Предпочтительно они упакованы в форме фармацевтического комплекта или упаковки, в которых находятся дневные единичные дозированные формы, или упорядочены в чередующейся последовательности, позволяющей принимающей лекарства женщине брать соответствующую дозированную форму в соответствующее время ее репродуктивного цикла.

Подходящие комплекты или упаковки включают набор пластиковых пузырьков, содержащих отдельные пилюли, либо 21 или 28 пилюль в зависимости от выбранной схемы введения лекарства, в оболочке из гибкого пластика. Пузырьки заключены к пластиковую оболочку, которую можно нарушить и освободить пилюлю при сдавливании пузырька. В первый день приема лекарств, который обычно является первым днем после прекращения кровотечения от последнего менструального периода, первую пилюлю из последовательности, содержит ли они противозачаточное средство или плацебо, удаляют из своей индивидуальной упаковки и принимают.

Cледующую пилюлю в последовательности берут на другой день и так продолжается до тех пор, пока не опустеет расфасовка. Следующую фасовку начинают на седьмой день следующего женского цикла. Соответствующие разъяснения и инструкции могут быть приложены к расфасованному комплекту для руководства и указаний пользователям по обращению с пероральными противозачаточными средствами.

Как отмечалось выше, было также установлено, что введение мелатонина в количествах, принимаемых в описанных выше схемах, может быть эффективным для профилактики рака молочной железы. Это открытие представляет важное преимущество для женщин в деторождаемом возрасте, которые принимают мелатонин или композиции согласно изобретению, содержащие мелатонин в качестве противозачаточного средства.

В дополнение мелатонин и содержащие мелатонин композиции могут вводиться постклимактерическим женщинам как способ предотвращения рака молочной железы. Мелатонин желательно вводить постклимактерическим женщинам в дневной дозе от 2 до 1000 мг, как описано выше. Прогестоген и/или эстроген могут быть совмещены с мелатонином и введены в количествах и по схемам, описанным выше для предотвращения появления рака молочной железы.

Рак молочной железы является очень распространенным заболеванием в сегодняшнем обществе; в индустриально развитых странах примерно 1 из каждых 10 женщин заболевают раком молочной железы.

Исследования показали, что развитие определенных видов рака связывается с различными внешними факторами. Связь между курением и раком легкого, например, четко показана. На риск развития других форм рака, таких как рак толстой кишки, может влиять диета, и действие химических канцерогенов может повышать риск развития других злокачественных образований. Напротив, развитие рака молочной железы не связывается с присутствии таких "внешних" факторов.

Ряд исследователей рака молочной железы предположили, что рак молочной железы связан с эндогенным эндокринным дисбалансом. Различные теории, основывающиеся на той платформе, предполагали, что развитие рака молочной железы может происходить из-за овариальной дисфункции, гипофизарной дисфункции, адренального расстройства, дисфункции гипоталамуса, расстройства, относящегося к конусовидному телу, и их комбинаций.

Исследователи нашли определенные параметры или факторы, которые были признаны общепринятыми как определяющие высокий риск развития рака молочной железы. Например, было показано, что факторами являются ряд репродуктивных изменений. Некоторые исследования определили, что чем более поздний возраст, при котором женщина имеет свою первую доношенную беременность, например, тем более высок риск возникновения рака молочной железы.

Кроме того, чем более ранний возраст наступления первой менструации и чем более поздний возраст, при котором наступает менопауза, тем более высок риск. Также среди женщин в постклимактерическом возрасте полнота связывается с повышением риска. Постулируется, что это происходит из-за более высокой скорости превращения андростендиона в эстрон в тканях полных женщин и более низких уровней сексгормоно-связывающего глобулина у полных женщин по сравнению с неполными женщинами (cм. Kelsey J.L и G.S.Berkowitz, Cancer Research, 48: 5615-5623, 1988).

Недавно один из исследователей предположил, что возраст женщины при ее первой доношенной беременности сам по себе не может быть фактором риска, но скорее отражением гормональных явлений, предшествующих первой беременности. Эта теория предполагает, что большое число нормальных менструальных циклов, особенно перед первой доношенной беременностью, повышает риск возникновения рака молочной железы (см. Olsson H. Acta Oncologia, 28:849, 1989). Другие исследователи нашли, что больные раком молочной железы часто имеют нормальные менструальные циклы.

Другими важными показателями риска являются возраст, рост, вес, страна происхождения, факторы диеты и семейной наследственности рака молочной железы. Точнее говоря, среди демографических слоев распространение рака повышается с возрастом, хотя продолжительность жизни в западных странах и является большей среди женщин более высоких социальных классов, чем среди женщин более низких социальных классов, среди женщин, которые никогда не были замужем, по сравнению с женщинами, которые были замужем, среди женщин, живущих в северных Соединенных Штатах, по сравнению с женщинами в южных Штатах, среди белых женщин по сравнению с черными. Резюме всех факторов риска дается в таблице 1-1 в "Diagnosis and Management of Breast Cancer" by M.E.Lippman, A.S. Lichfer and P.N.Danforth, publishes by W.R.Saunders Company, 1988, Philadelpfia, PA.

Из вышеизложенного следует, по-видимому, что имеется прямая корреляция между существованием большого количества не оканчивающихся беременностью овуляторных циклов и предрасположенностью к развитию рака молочной железы. То есть, имеется прямая связь между современным стилем жизни и повышенным распространением рака молочной железы. В прошлом, когда большее число женщин имело больше детей и обычно начинали рождение детей в более раннем возрасте и вскармливали грудью своих детей, распространение рака молочной железы было много более низким. Такие женщины имели продолжительные периоды без овуляции: как во время беременности, так и кормления грудью женщина не овулирует.

Известно, что использование современных эстроген/прогестогенных оральных контрацептивов привело к значительному снижению риска рака яичника и матки. Таким образом, кажется, что риск возникновения этих видов рака снижается путем снижения числа не оканчивающихся беременностью овуляторных циклов.

Современные оральные контрацептивы, однако, не обеспечивают защиту против риска возникновения рака молочной железы. В действительности, имеются данные, что эстроген/прогестогенные контрацептивы фактически могут повышать риск рака молочной железы, хотя данные спорные и противоречивые.

В каждом овуляторном цикле стимулируются гормоны, чтобы подготовить молочную железу, хотя бы рост эпителия молочной железы, для беременности и последующей лактации. Для каждого цикла, который не приводит в результате к беременности, этот клеточный рост остается в молочной железе без наличия законченного цикла клеточной дифференциации от рекруитмента до лактации.

Подобный цикл в эндометрии матки ведет менее часто к раку, так как матки имеют механизм менструирования, что избавляет от этих избыточных клеточных популяций в отсутствии беременности. Менструальная кровь вымывает эти избыточные ткани из матки. Грудь, однако, не имеет такого защитного механизма, который предусматривает удаление избыточной ткани.

Клеточное новообразование или клеточные группы, которые остаются в груди после каждой овуляции, могут быть стимулированы к дальнейшему росту. Спустя годы, может происходить анаплазия и метаплазия и трансформировать эти клетки в рак молочной железы.

Женщины, а не другие женские особи млекопитающих, проявили этот циклический рекруитмент клеток в груди, так как другие млекопитающие имеют длинные периоды эндогенной контрацепции, то есть они являются сезонными производителями. Эндогенная контрацепция других млекопитающих достигается благодаря функции нейтроэндокринных желез, особенно благодаря шишковидной железе и гормону мелатонину. У людей мелатониновый импульс, который регулирует сезонное размножение, потерян в процессе эволюции.

Таким образом, настоящее изобретение относится к введению мелатонина, необязательно в комбинации с эстрогеном и/или прогестогеном, чтобы понизить число овуляций, которые имеет женщина, и таким образом ограничить циклическое образование клеток в груди, которые могут привести к развитию рака молочной железы через повторные овуляторные циклы.

В заявке описывается ряд режимов и методов введения. Мелатонин и, если желательно, прогестоген и/или эстроген могут быть введены орально, парентерально или в виде имплантата. Мелатонин может быть введен в ежедневной дозе примерно от 2 до примерно 100 мг. Прогестоген может быть введен в количестве, колеблющемся от примерно 7,5 mг до примерно 2500 г в день, и эстроген можно вводить в дневной дозе от примерно 2 г до примерно 100 г.

В заявке излагается ряд конкретных режимов для достижения контрацепции, но, как объяснялось выше, препятствие овуляции является механизмом для профилактики рака молочной железы.

Каждый из предложенных режимов, относящийся к введению композиции для контрацептивного действия, может быть полезен для профилактики рака молочной железы. Благодаря обеспечению широкого диапазона режимов и количества активных компонентов композиций, отдельный врач будет в состоянии определить наиболее эффективную дозу и режим для каждой пациентки. Таким образом, количество введенных гормонов может поддерживаться на самом низком уровне, необходимом для достижения желаемой цели.

Настоящее изобретение далее описано и пояснено на следующих примерах, которые представлены для информационных целей, но не для ограничения объема изобретения.

Пример 1.

Противозачаточную эффективность мелатонина изучали на больной S.B. родилась 21 сентября 1950 г. Определена концентрация в ее крови лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, прогестогена и эстрадиола для каждого дня ее цикла, усредненная для пяти последовательных циклов. У этой больной наблюдались нормальные предовуляционные колебания лютеинизирующего гормона и пик фолликулостимулирующего гормона, сопровождаемый постовуляционным возрастанием прогестерона.

В каждом из трех циклов пациентка получала внутривенно 300 мг мелатонина в физиологическом растворе глюкозы в солевом растворе от девятого дня ее цикла в течение шести последующих дней.

Введение мелатонина приводит к подавлению нормального предовуляционного выброса лютеинизирующего гормона у больной. Эти данные свидетельствуют также о том, что имеет место минимальное подавление фолликулостимулирующего гормона и предовуляционного эстрадиола и существенное снижение уровней прогестогена. Подавление лютеинизирующего гормона является достаточным показанием того, что у больной отсутствовала овуляция в любом из трех месяцев, в которых вводили мелатонин.

Пример 2.

Концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, прогестерона и эстрадиола в плазме больной измеряли ежедневно в течение трех менструальных циклов. Определяли среднюю концентрацию каждого гормона для каждого дня цикла. Средняя концентрация пика лютеинизирующего гормона больной составляла 295 нг/мл и средняя концентрация пика фолликулостимулирующего гормона равнялась 410 нг/мл. Средний уровень прогестерона в пике фазы ее цикла составлял 14,5 нг/мл и средняя концентрация пика эстрадиола равна 0,6 нг/мл. Пик лютеинизирующего гормона больной появлялся на пятнадцатый день ее цикла.

Больной вводили внутривенную инъекцию 500 мг мелатонина в глюкозе в физиологическом растворе каждый день от 7 до 12 дня ее цикла. Концентрацию четырех гормонов в плазме больной измеряли на протяжении этого цикла, как и раньше. Введение мелатонина, как было установлено, влияет на концентрации гормонов следующим образом:

пиковая концентрация лютеинизирующего гормона в плазме равнялась 110 нг/мл;

фолликулостимулирующего гормона 295 нг/мл;

эстрадиола 0,4 нг/мл и

прогестерона 0,3 нг/мл.

Эти данные указывают на то, что у больной не наступила овуляция в течение этого цикла; исследования показали, что пиковая концентрация лютеинизирующего гормона по меньшей мере 250 нг/мл необходима для появления овуляции.

Пример 3.

Женщина с нормальным менструальным циклом 28 дней с 3-5 днями умеренного менструального кровотечения (50 мл потеря крови) получала внутривенные инъекции 350 мг мелатонина в глюкозе в физиологическом растворе в течение семи последовательных дней, начиная на 8-й день ее цикла. В 14-28 дня своего цикла она получала перорально 0,75 мг норэтинирона в день. Концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, прогестерона и эстрадиола в крови измеряли ежедневно на протяжении ее цикла. Овуляция не наступала в течение этого цикла (пиковая концентрация лютеинизирующего гормона в плазме составляла 115 нг/мл). Наблюдалась минимальная потеря крови, составляющая 15 мл.

Пример 4.

Женщина с нормальным менструальным циклом 30 дней (на двенадцатый день овуляция) получала внутривенные инъекции 200 мг мелатонина в глюкозе в физиологическом растворе каждые 7-10 дней своего цикла. Овуляция не наступала в этом цикле, хотя уровень лютеинизирующего гормона в крови, как было установлено, не был однородно подавлен, а скорее колебался между 50 и 180 нг в течение цикла. Концентрация фолликулостимулирующего гормона в плазме в течение этого цикла была нормальной для нее, прогестерон был несколько подавлен, а концентрация эстрадиола в плазме на протяжении цикла была нормальной.

Пример 5.

При клиническом изучении пяти женщинам вводили мелатонин в желатиновых капсулах. Мелатонин вводили в дневной дозе, находящейся в пределах 30-1000 мг. Предварительная оценка показывает удовлетворительное усвоение мелатонина из желудочно-кишечного тракта без отрицательных побочных явлений (таких, как понос или рвота).