способ прогнозирования внутриутробной инфекции

Формула изобретения

Способ прогнозирования внутриутробной инфекции, включающий определение в крови беременных антител к токсоплазмозным и цитомегаловирусным антигенам, отличающийся тем, что дополнительно эти антитела, а также содержание общих иммуноглобулинов М, G, A определяют в околоплодных водах и при выявлении антител к токсоплазмозным и цитомегаловирусным антигенам, увлечении уровня JgG относительно нормы, наличии JgM и JgA прогнозируют внутриутробную инфекцию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для иммунологического прогноза риска развития внутриутробной инфекции.

Внутриутробные инфекции приводят к различной акушерской патологии, к выкидышам, перинатальной смертности, рождению физически и психически неполноценных детей. Среди множества микробных, вирусных и паразитарных агентов, способных вызвать инфекционные заболевания у взрослого человека, сравнительно незначительное число может вызвать внутриутробные инфекции /токсоплазма, цитомегаловирус, вирус краснухи, простого герпеса и др. /Nahmias AI. 1971/. Вызывая у взрослых, как правило, субклинические, безманифестные формы инфекции, указанные возбудители являются серьезными перинатальными патогенами, проявляя специфический тропизм к определенным органам и системам плода, преимущественно к ЦНС, глазам, сердцу, ретикулоэндотелиальной системе. В случаях часто наблюдаемых труднообъяснимых самоабортов, врожденных дефектов, задержки внутриутробного развития плода правомерно считаться с внутриутробной инфекцией. Около 2 детей инфицируются внутриутробно и почти 10% во время родов или в раннем неонатальном периоде /Кейт Л.Г. и др. 1988/.

В проблеме внутриутробных инфекций наиболее значительной является роль цитомегаловируса и токсоплазм.

ЦМВ признается наиболее распространенным возбудителем внутриматочной инфекции, несмотря на высокую частоту находок антител к нему у взрослых от 40 до 100 /Granstrom М, 1979; Muntefering,1981/. Нами установлено, что серопозитивность к ЦМВ выявляется у 93,7% беременных женщин с отягощенным акушерским анамнезом. По данным Stagno S, Reynolds D.W /1977/, у 1,2% беременных обнаруживается первичная инфекция и каждая третья из них приводит к внутриутробной передаче ЦМВ с плохим прогнозом у 15-25% Перинатальная ЦМВ инфекция чаще развивается вертикальным путем в результате восходящей из гениталий вирусной инфекции. Важным условием проникновения инфекции в плод является повреждение плодных оболочек и внешних покровов плода. При этом нарушение плацентарного барьера может произойти не только при первичном инфицировании, но и в результате реактивации латентной инфекции.

Токсоплазмоз, как известно, не вирусная, а паразитарная инфекция, но вышеизложенное в большей части характерно и для этой инфекции: преимущественно латентное течение, высокий риск внутриутробного поражения плода при первичном инфицировании беременной и высокий процент серопозитивности у беременных женщин с отягощенным акушерским анамнезом. Последний, по нашим данным, составляет 46,3% /Вольф В.Е. Левкович М.А. 1992/.

Мероприятия, уменьшающие риск внутриутробного заражения, имеют экономическую и медико-социальную значимость, позволяют обеспечить благоприятные условия развития плода и новорожденного /Кейт Л.Г. и др. 1988/.

В настоящее время возможность развития внутриутробной инфекции допускают, как правило, при вираже серологических реакций /РСК, ИФА и др./ у беременной женщины, т.е. в тех случаях, когда серонегативность крови обследуемых сменяется серопозитивностью, что указывает на недавнее инфицирование. Еще более веским аргументом, указывающим на острый процесс, является обнаружение специфических 1g М-антител. Однако установлено, что находки последних в крови обследуемых возможны в ограниченном интервале времени от 2-х недель до 4-х месяцев с момента инфицирования. Таким образом, впервые обнаруженные в крови беременной женщины противоцитомегаловирусные или противотоксоплазменные антитела 1g G- и особенно 1g М-принадлежности дают основные считаться с появлением риска развития внутриутробной инфекции /Базаламах А.Г. Серебур Ф. Е. Инфицирование плода и новорожденного, В кн. Репродуктивное здоровье. /под ред. Кейта Л.Г. и др./. М.Медицина, 1988, т.2, с. 251-262/.

Данное положение было избрано в качестве прототипа. К недостаткам прототипа следует отнести то, что определение риска развития внутриутробной инфекции имеет чаще интуитивный характер, зависящий от опыта специалиста. Причем, как правило, при установлении факта инфицирования женщины в первой половине гестации рекомендации заключаются в прерывании беременности, а во второй в проведении этиотропной /при токсоплазмозе/ или дезинтоксикационной, общеукрепляющей /при цитомегаловирусном инфицировании/ терапии. Однако лечебные мероприятия не всегда предупреждают внутриутробное заражение плода как при токсоплазмозе /Юозапайтене И. Парнараускене Р. 1990/, так и при цитомегалии, тем более, что для лечения последней нет этиотропных средств /Самохин П.А. 1987/. Между тем приобретенная беременной женщиной инфекция не имеет фатальной угрозы для плода. Установлено, что плод может не быть инфицирован даже при поражении плаценты цитомегавирусом /Schulz R. 1982/. Определенную степень защиты от инфекционного агента осуществляют антитела материнского организма. Следует особо подчеркнуть, что обследование на токсоплазмоз и цитомегалию не редко носят случайный, поисковый характер, что еще более затрудняет оценку информативной значимости их результатов. В этой связи усилия специалистов направлены, как правило, исходя из методических возможностей, на диагностику манифестных форм внутриутробной инфекции. Это обусловливает высокий процент гипердиагностики, что влечет за собой необоснованное назначение терапии, не безразличной для организма беременной и новорожденного, не говоря уже об излишних затратах на такое лечение.

Cовершенно очевидно, что в проблеме внутриутробных инфекций наиболее важным является их профилактирование, что становится реально осуществимым при прогнозировании риска развития внутриутробных инфекций.

Задача изобретения снижение гипердиагностики за счет повышения точности способа.

Поставленная задача решается тем, что у беременных женщин с выявленной серопозитивностью по наличию антител к токсоплазмозным и цитомегаловирусным антигенам дополнительно определяют эти антитела и уровень иммуноглобулинов М, G, А в околоплодных водах и при выявлении специфических антител, а также общих Ig M, Ig A и высокого уровня Ig G прогнозируют внутриутробную инфекцию.

При решении задачи изобретения мы учитывали несколько положений, вытекающих как из данных литературы, так и из собственных наблюдений. Во-первых, серопозитивность по Ig G-антителам, выявляемая впервые, не позволяет определиться в сроках инфицирования. Во-вторых, кратковременность наличия в крови специфических Ig M-антител, что затрудняет их обнаружение и соответственно верификацию острого процесса. И, наконец, пожалуй, самое важное положение, заключающееся в том, что в околоплодных водах, взятых в различные сроки, при нормально протекающей беременности содержатся в минимальных количествах Ig G, редко Ig A и отсутствуют Ig /M. Емельянова А.И. и др. 1982/. Аналогичные данные получены нами при исследовании образцов околоплодных вод от 22 здоровых беременных женщин; более того, ни в одном случае в водах не обнаруживали специфические антитела /Вольф В.Е. Левкович М.А. 1992/. Соответственно "прорыв" трансплацентарного барьера сопровождается повышением уровня иммуноглобулинов в околоплодных водах за счет как пассивного перехода из материнского кровотока, так и в результате возможного усиления секреторной функции плаценты. Выявление же в околоплодных водах специфических антител определенно свидетельствует о нарушении противовирусного /паразитарного/ барьера между материнским организмом и плодом и высоким риском развития внутриутробной инфекции.

Способ осуществляется следующим образом. У беременных, у которых в течение I или II триместра была выявлена серопозитивность по наличию противоцитомегаловирусных или противотоксоплазменных антител, в III триместpе с помощью амниоцентеза или в родах при проведении амниотомии осуществляется забор околоплодных вод в объеме 2-4 мл. В образцах околоплодных вод определяют методом иммуноферментного анализа /Van iteemen and Schuurs, 1971/ специфические /против токсоплазменных и цитомегаловирусных антигенов/ антитела и широкораспространенным методом радиальной иммунодиффузии по Манчини и др. /1965/ уровень иммуноглобулинов А,M,G.

При выявлении противотоксоплазменных или противоцитомегаловирусных антител, а также общих Ig M, Ig A и высокого уровня Ig G прогнозируют риск развития внутриутробной инфекции.

В этих случаях назначают соответствующие профилактические и лечебные мероприятия с целью предупреждения манифестации внутриутробной инфекции у новорожденного ребенка.

Изложенное подтверждается следующими примерами.

Как видно из данных таблицы, по прототипу у всех 17 беременных женщин /100% /, у которых выявляли в крови 1g М-антитела против токсоплазм или ЦМВ, правомерно прогнозировать внутриутробную инфекцию. Однако по предлагаемому способу только в 2-х cлучаях из 17 /11,8%/ прогнозировали внутриутробную инфекцию, что и подтвердилось при динамическом наблюдении. В одном случае у беременной произошла антенатальная гибель плода /пример 3 из описания способа/, во втором наблюдении, в связи с высоким риском развития внутриутробного токсоплазмоза, была своевременно проведена этиотропная терапия /пример 1 из описания способа/. У остальных 15 беременных женщин по результатам динамического клинико-иммунологического обследования до родов и их потомства в течение первого года жизни не были выявлены признаки внутриутробной инфекции, что подтвердило справедливость прогноза по предлагаемому способу. Таким образом, предлагаемый способ позволяет выявить реальный риск развития внутриутробной инфекции и существенно снизить ее гипердиагностику, кроме того, предлагаемый способ в отличие от прототипа не дает ни ложноположительных, ни ложно отрицательных результатов.

Пример 1. Беременная Б-н И. М. 20 лет, впервые поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: беременность 24 недели, угроза выкидыша, истмико-цервикальная недостаточность, хронический гипокортицизм, отягощенный акушерский анамнез. Последний заключался в том, что предыдущие 2 беременности закончились преждевременными родами: I в 32 недели беременности, ребенок умер на 3 сутки, II в 28 недель беременности, с антенатальной гибелью плода. При серологическом обследовании в стационаре у беременной в сроке 24-25 недель впервые выявлены противотоксоплазменные антитела в РСК в высоком титре 1: 40, параллельно, методом ИФА /лаб. комплекс АВВОТТ, СШВ/ выявлены ТОХО-G-антитела /более 300 ме/мл, при норме 12 ме/мл/ и ТОХО-М-антитела. Был поставлен диагноз острый токсоплазмоз и проведено 3 курса этиотропной терапии. При повторном обследовании в сроке беременности 30-31 неделя по-прежнему в крови выявляли ТОХО G и М-антитела. В образцах околоплодных вод, взятых при амниоцентезе на 37 неделе беременности, были выявлены: методом ИФА ТОХО-G-антитела в количестве 121,2 ме/мл и ТОХО-M-антитела /1/; методом радиальной иммунодиффузии Ig M 0,15 г/л, Ig G 1,5 г/л, Ig A 0,20 г/л. Было сделано заключение о высоком риске внутриутробного токсоплазмоза.

Роды срочные, ребенок родился живой, доношенный, закричал сразу, оценка состояния здоровья по шкале Апгар 8-9 баллов. В момент родов была взята кровь из пуповины новорожденного. В сыворотке пуповинной крови был выявлен высокий, как и у матери, уровень ТОХО-G-антител /300 мe/мл/. ТОХО-M-антитела не обнаружены. Однако уровень общих иммуноглобулинов свидетельствовал о внутриутробной стимуляции иммунной системы /Ig M 0,5 г/л, Ig G 5,5 г/л, I_o А 0,3 г/л/, что подтвердило риск развития внутриутробной инфекции и послужило основанием для назначения новорожденному этиотропного курсового лечения. За полгода наблюдения не отмечено отклонений в психофизическом развитии ребенка.

Пример 2. Беременная Б-ч А.П. 27 лет, впервые госпитализирована в отделении патологии беременных с диагнозом: беременность 7-8 недель, угроза выкидыша, привычное невынашивание, хронический гипокортицизм. В анамнезе 3 самоаборта в ранних сроках беременности и I роды кесаревым сечением в 34 недели /ребенок умер/. При поступлении по результатам серологических исследований выявлен острый токсиплазмоз: РСК положительная в титре 1/80, методом ИФА ТОХО-G-антитела 82,2 ме/мл и обнаружены ТОХО-М-антитела. Беременная отказалась от прерывания беременности и периодически получала лечение по поводу угрозы невынашивания. В сроке 25-26 недель беременности была подтверждена серопозитивность крови по наличию ТОХО-G и М-антител, и назначена этиотропная терапия токсоплазмоза. Роды срочные, кесаревым сечением. В образцах околоплодных вод не были выявлены противотоксоплазменные антитела классов G и М и отсутствовали общие иммуноглобулины /M,G,А/. На основании этих данных исключен риск развития внутриутробной инфекции. Ребенок живой, доношенный, закричал сразу, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. В сыворотке пуповинной крови, взятой в момент родов, были выявлены ТОХО-G-антитела /38,5 ме/мл/ материнского происхождения. ТОХО-М-антитела не обнаружены. К тому же уровень общих иммуноглобулинов /Ig M 0,16 г/л; Ig G 7,5 г/л; Ig A следы/ соответствовал нормоиммуноглобулинемии новорожденных, что позволило подтвердить отсутствие риска внутриутробного заражения. В течение 8 месяцев наблюдения не отмечено отклонений в психофизическом развитии ребенка.

Пример 3. Беременная Щ-а Е.Ю. 28 лет, поступила в отделение патологии беременных с диагнозом: беременность 19 недель, ранний гестоз, хронический аднексит, отягощенный акушерский анамнез /привычное невынашивание/. При обследовании методом ИФА выявлены в крови противоцитомегаловирусные антитела класса Ig G и Ig M. Через 2 месяца вновь была верифицирована серпозитивность по наличию Ig G- и Ig M-антител к цитомегаловирусам, и хотя за этот период не было отмечено клинических проявлений цитомегалии, беременная рассматривалась как угрожаемая по цитомегаловирусной инфекции. В сроке 36-37 недель путем амниоцентеза взяты околоплодные воды, в которых были выявлены противоцитомегаловирусные антитела класса Ig G и высокий уровень общих иммуноглобулинов: Ig M 0,60 г/л; Ig G 2,25 г/л; Ig A 0,33 г/л. С учетом этих находок определен высокий риск внутриутробной цитомегаловирусной инфекции /с инфицированием в I половине настоящей беременности/. В сроке 38 недель беременности наступила антенатальная гибель плода и была произведена плодоразрушающая операция. Причина гибели плода внутриутробная инфекция.

Пример 4. Беременная В-а Г.Г. 29 лет, впервые обследована на цитомегалию и токсоплазмоз при настоящей беременности в сроке 6 недель. В анамнезе за год до настоящей беременности рождение ребенка от 1 беременности, 1 срочных родов, который умер в возрасте 5 суток от генерализованного внутриутробного токсоплазмоза. Однако данный диагноз был явно ошибочный, так как при обследовании нами не были обнаружены противотоксоплазменные антитела (метод ИФА). В то же время были выявлены противоцитомегаловирусные антитела класса Ig G, что с учетом склонности у обследуемой к частым ОРЗ, ангинам давало основания предполагать, что причиной ранней неонатальной смерти была внутриутробная цитомегаловирусная инфекция. Настоящая беременность до 32-33 недель развивалась без особенностей, однако в I половине беременная дважды переболела амбулаторно ОРЗ. При контрольном обследовании в сроке 32-33 недели были выявлены, наряду с Ig G-антителами, и Ig M-антитела против цитомегаловирусов, что свидетельствовало вероятней всего, о реактивации цитомегаловирусной инфекции. В сроке 34-35 недель беременная поступила в стационар с угрозой преждевременных родов. Была назначена комплексная терапия, включающая спазмолитические и дезинтоксикационные средства. Роды срочные, ребенок живой, доношенный, закричал сразу, оценка состояния здоровья по шкале Апгар 9-10 баллов. При исследовании образцов околоплодных вод, взятых при проведении амниотомии, получены следующие результаты: выявлено наличие противоцитомегаловирусных Ig G-антител, общего Ig G в низкой концентрации /0,25 г/л/ и не обнаружено присутствие общих Ig M и Ig А b противоцитомегаловирусных Ig M-антител. На основании этих данных был исключен риск развития внутриутробной инфекции, что в дальнейшем нашло свое подтверждение. В пуповинной крови ребенка отметили нормоиммуноглобулинемию /без признаков внутриутробного иммунного реагирования/, а выявленная серопозитивность по Ig G-противоцитомегаловирусным антителам была обусловлена присутствием материнских антител. К 5-ти месячному возрасту эти антитела уже отсутствовали в крови ребенка. Последний на первом году жизни рос и развивался нормально.

Предлагаемый способ обладает очевидными преимуществами по сравнению с известными:

позволяет выявить риск развития внутриутробной инфекции;

снижает гипердиагностику внутриутробной инфекции и соответственно медикаметозную нагрузку на организм матери и новорожденного;

снижает затраты на патогенетически не обоснованное лечение;

способ может широко использоваться в специализированных акушерских стационарах.