способ получения 13z-ретиноевой кислоты
Классы МПК: | C07C51/38 декарбоксилированием C07C403/20 с боковыми цепями, замещенными карбоксильными группами |
Автор(ы): | Поляченко Л.Н., Бердичевская А.М., Христофоров В.Л., Самохвалов Г.И., Филиппова Т.М. |
Патентообладатель(и): | Научно-производственное объединение "Витамины" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-07-03 публикация патента:
10.09.1996 |
Cущность изобретения: продукт 13 Z-ретиноевая кислота. БФ С20Н2702. Содержание основного вещества 97,8 %. Реагент 1: -ретиноевая кислота. Реагент 2: ацетат меди (2). Условия реакции: нагревание в присутствии производных этилендиамина ф-лы: (R""CH2)2NCH2CH2N(CH2R"")2, где R""-H, СООН, COONa, взятые в количестве 0,025-0,16 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты, в среде растворителя-диалкиламида низших карбоновых кислот ф-лы R"CONR"", R""-алкил C1-C3 ацетат меди используют в количестве 0,15-0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретионовой кислоты. 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
1. Способ получения 13Z-ретиноевой кислоты путем декарбоксилирования -карбоксиретиноевой кислоты в присутствии ацетата меди (II) при нагревании в растворителе, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диалкиламиды низших карбоновых кислот общей формулы RCONR"2, где R-H или алкил С1-C3, R" алкил C1-C3, ацетат меди (II) используют в количестве от 0,015 до 0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты, и процесс проводят в присутствии производных этилендиамина общей формулы(R"CH2)2NCH2CH2N(CH2R")2,
где R" H, СООН или COONa, взятых в количестве 0,025 0,15 молей на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные этилендиамина используются в количестве 0,15 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 13Z-ретиноевой кислоты и может быть использовано в производстве лекарственных средств. 13Z-ретиноевая кислота (международное непатентуемое название - изотретиноин) с успехом используется в дерматологии для лечения акне, кожных опухолей, дерматозов, болезни Дарье и прочих тяжелых нарушений, а также в онкологии и ревматологии для лечения предопухолевых заболеваний, лейкозов и артритов [1,2]Известны стереоспецифические схемы синтеза 13Z-ретиноевой кислоты.В основе одной из них лежат преобразования диоксиацетиленового производного витамина А-диолина. Эта схема многостадийна и содержит ряд нетехнологичных операций [3]
По другой схеме 13Z-ретиноевую кислоту получают путем олефинирования по Виттигу с использованием в качестве одной из компонент 3-метил-1-окси-4-кетофурана, который малодоступен, кроме того,реакция Виттига технологически трудноосуществима и вредна экологически. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения 13Z-ретиноевой кислоты (1), основанный на реакции декарбоксилирования -карбоксиретиноевой кислоты (IV) в среде лутидина при 120-125oC в присутствии ацетата меди (2), взятого в количестве 0,01 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты [3]
Декарбоксилирование в среде лутидина в присутствии ацетата меди (2) из-за cильного осмоления продукта конденсации протекает с низким выходом, кроме того,применение вредного для здоровья лутидина ухудшает процесс с точки зрения техники безопасности и экономически невыгодно, так как лутидин дорог. Предлагаемое техническое решение позволяет повысить выход целевого продукта на 20-22% и сделать процесс экологически менее вредным. Решение задачи достигается тем, что процесс декарбоксилирования g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) ведут в среде диалкиламидов низших карбоновых кислот общей формулы RCONR"2 (1), где R Н или алкил C1 C3, R"-алкил C1 C3, в присутствии ацетата меди (2) в количестве 0,015 0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) и производных этилендиамина общей формулы
(R""CH2)2NCH2CH2N(CH2R"")2,
где R"" H, СООН или СООNa. Количество ацетата меди (2) должно быть от 0,015 до 0,03 моль на 1 моль дикислоты. Применение катализатора в количествах ниже или выше этих пределов ведет к снижению выхода (примеры 6, 7, сравнительные). Оптимальное количество производных этилендиамина от 0,025 до 0,15 моль на 1 моль дикислоты. Если производное этилендиамина используется в меньшем количестве, выход 13Z-ретиноевой кислоты уменьшается (примеры 8, 9, сравнительные). Применение производных этилендиамина в количествах, больших чем 0,15 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) не приводит к увеличению выхода (примеры 10, 11, сравнительные) и экономически не оправдано. По предлагаемому способу выход целевого продукта достигает 75% против 46% в прототипе. Cпособ получения 13Z-ретиноевой кислоты (I) осуществляется нагреванием g-карбоксиретиноевой кислоты (IV) до 120oC в среде диалкиламида низшей карбоновой кислоты общей формулы RCONR"2, где R и R" алкил C1 C3, например, в диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилпропионамиде, в присутствии ацетата меди (2) в количестве 0,015-0,03 моль на 1 моль g-карбоксиретиноевой кислоты и производных этилендиамина общей формулы
(R""СН2)2NCH2CH2N(CH2R"")2,
где R"" Н, CООН или СООNa, таких как N,N,N",N"-тетраметилэтилендиамин, этилендиаминтетрауксусная кислота или динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты трилон Б, в количестве 0,025-0,15 моль на 1 моль дикислоты (IV) в течение 1,5 ч. К реакционной массе при 15oC добавляют 0,5 н. раствор едкого кали, гексаном экстрагируют примеси некислого характера, водный слой подкисляют 10%-ным раствором серной кислоты, 13Z-ретиноевую кислоту экстрагируют хлористым метиленом и перекристаллизовывают из изопропанола. Cущность изобретения иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. 4,7 г (12 ммоль) технической g-карбоксиретиноевой кислоты (содержание 90% ) растворяют в 30 мл диметилформамида, добавляют 40 мг (0,2 ммоль) ацетата меди и 0,7 г (1,8 ммоль) трилона Б. Нагревают в течение 1,5 ч при температуре 120oC. Реакционную массу охлаждают до 15oC, добавляют 180 мл 0,5 н. едкого кали, экстрагируют гексаном (3 раза по 30 мл), подкисляют 10%-ным раствором серной кислоты до рН 2-3, экстрагируют хлористым метиленом (4 раза по 30 мл), объединенные экстракты промывают водой (3 раза по 30 мл), сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. Получают 3,2 г технической 13Z-ретиноевой кислоты, имеющей содержание основного вещества 86,6% Перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,73 г 13Z-ретиноевой кислоты, имеющей содержание основного вещества 97,8% выход 72%
Примеры 2-12 проводят аналогично примеру 1. Количество веществ, взятых в реакцию, и результаты опытов приведены в таблице. Предлагаемый способ дает возможность увеличить выход 13Z-ретиноевой кислоты на 20-22% по сравнению с прототипом за счет снижения осмоления в процессе проведения декарбоксилирования. Дополнительное увеличение выхода достигается также за счет получения технической 13Z-ретиноевой кислоты более высокого качества, что приводит к меньшим потерям вещества при последующей перекристаллизации. Замена лутидина на менее токсичные производные этилендиамина и диалкиламиды низших карбоновых кислот улучшает процесс с точки зрения техники безопасности.
Класс C07C51/38 декарбоксилированием
способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов - патент 2305677 (10.09.2007) |
Класс C07C403/20 с боковыми цепями, замещенными карбоксильными группами