гиполипидемический энтеросорбент

Формула изобретения

Применение сополимера 2-(триметиламмонио)этилметакрилата хлорида с N-винилпирролидоном в качестве гиполипидемического энтеросорбента.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению энтеросорбентов в качестве желчных секвестрантов (как гиполипидемических средств).

Известно применение гиполипидемических средств системного действия для профилактики и лечения атеросклероза, в частности, препаратов, блокирующих биосинтез холестерина в организме. Эффективным и более физиологичным является использование энтеросорбентов не всасывающихся в кровоток соединений, связывающих холестерин или желчные кислоты и прерывающих энтерогепатический цикл обмена холестерина [1]

Наиболее близким к заявленному соединению являются желчные секвестранты, содержащие червертичный атом азотом водорастворимый холиновый эфир сополимера N-винилпирролидона с малеиновой кислотой и нерастворимый полимер - холестирамин сополимер хлорида триметиламиностирола с дивинилбензолом. Водорастворимый энтеросорбент, являясь полуэфиром малеиновой кислоты, активно закисляет внутреннюю среду организма, что может неблагоприятно отражаться на функции кишечника. Широко использующийся в клинической практике и применяемый в качестве эталона сравнения холестирамин обладает рядом существенных недостатков. Использование холестирамина сопровождается увеличением уровня триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности, что требует дополнительного назначения других гиполипидемических средств (клофибрата, никотиновой кислоты) и ограничивает область его использования типом IIа гиперлипидемии. Холестирамин назначается в больших дозах: от 16 до 36 г в день, что частот приводит к нарушениям пищеварения и диспептическим явлениям (тошнота, рвота, запоры), снижению всасывания витаминов, развитию стеатореи.

Задачей настоящего изобретения является изыскание и применение в качестве эффективных желчных секвестрантов водорастворимых энтеросорбентов, на нарушающих функции кишечника.

Указанная задача достигается применением в качестве желчного секвестранта сополимера 2-(триметиламмонио)-этилметакрилата хлорида с N-винилпирролидона.

Способ получения данного полимера известен.

Ранее описан сополимер 2-(триметиламмонио)-этилметакрилата йодида с N-винилпирролидоном [2] с широком диапазоном соотношения мономерных звеньев и характеристической вязкости (пропорциональной молекулярной массе). Сополимер получали сополимеризацией диметиламиноэтилметакрилата с винилпирролидоном с последующим галоидметилированием полимера.

Заявляемый сополимер отличается от вышеприведенного только анионом (галоидом) это соль не йодид, а хлорид:



А:Б=1:1,5-2,0

Молекулярная масса 40-60 кД

Характеристическая вязкость 0,2-0,4 дл/г (0,25 М NaCl)

Тразл.>217^o

Сополимер получали в водной среде в условиях окислительно-восстановительной сополимеризации, инициируемой системой персульфат аммония (ПСА) аскорбиновая кислота (0,5-1 вес.) в водной среде при исходном соотношении мономеров А:Б (0,8-1)-1 (мольн.).

(Лавров Н.А. Бондаренко В.М. Николаев А.Ф. Полимеризация 2-оксиэтилметакрилата, инициируемая окислительно-восстановительной системой персульфат аммония аскорбиновая кислота. Ж.П.Х. т.57, 2, 1984, с.610-613.

Результаты биологического изучения водорастворимого желчного секвестранта.

Испытания эффективности желчного секвестранта проводили в опытах ин витро, а также ин виво на животных. В опытах ин витро определяли способность этого соединения связывать соль желчной кислоты из растворов по методу G. Karon et al. Для сравнения использовали холестирамин. Установлено, что водорастворимый желчный секвестрант связывает холат натрия на 80% гликохолат натрия на 66% а холестирамин на 70 и 50% соответственно.

Способность водорастворимого соединения секвестрировать желчные кислоты определяли ин виво по его влиянию на абсорбцию Н³ холевой кислоты из кишечника крыс по ранее описанному методу, в сравнении с холестирамином. Оба соединения применяли в дозе 250 м/кг, однократно, вводили через зонд в желудок, затем вводили H³-холевую кислоты. В результате проведенных исследований установлено, что водорастворимый желчный секвестрант в 4 раза снижает всасывание Н³-холевой кислоты по сравнению с контролем, а введение холестирамина в той же дозе не оказало влияния на всасывание желчной кислоты.

Влияние однократного перорального введения водорастворимого желчного секвестранта и холестирамина на всасывание Н³ холевой кислоты из кишечника крыс приведено в табл.2.

Критерием оценки гиполипидемического действия водорастворимого желчного секвестранта служили опыты, проведенные на морских свинках с экспериментальной гиперлипидемией в соответствии с методическими рекомендациями по изучению гиполипидемических средств (8) в сравнении с холестирамином.

В результате проделанной работы установлено, что пероральное введение водорастворимого (желчного секвестранта в дозе 250 мг/кг в течение 15 дней препятствовало увеличению содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (уровень холестерина и триглицеридов был ниже на 27 и 31% соответственно, по сравнению, с группой животных, получавших только холестерин с жирами).

Введение холестирамина в той же дозе (250 мг/кг) не оказало влияния на содержание холестерина в сыворотке крови, а содержание триглицеридов у этой группы морских свинок даже увеличилось на 30% (табл.3). Применение холестирамина в удвоенной дозе (500 мг/кг) сопровождалось снижением содержания холестерина в сыворотке крови морских свинок на 28% (табл.3).

Сравнительное изучение гиполипидемического действия двух желчных секвестрантов показало большую эффективность новой водорастворимой формы желчного секвестранта.

Сведения о токсичности водорастворимого полимерного энтеросорбента.

Определение острой токсичности водорастворимого полимерного энтеросорбента проводили по методу Кербера на мышах (9). Величина ЛД₅₀ составили более 7 г/кг массы тела при однократном пероральном введении беспородным белым мышам-самцам.

По сравнению с известными гиполипидемическими препаратами это соединение менее токсично (ЛД₅₀ клофибрата, например, составляет 1,5 г/кг для мелких лабораторных животных) (10) и имеет ряд преимуществ среди желчных секвестрантов. Основное достоинство представляемого энтеросорбента состоит в том, что он эффективнее, чем холестирамин снижает содержание холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (табл.3), а также является водорастворимым соединением.

Представленные данные позволяют рекомендовать данный энтеросорбент для использования в меньшей дозе, чем твердый желчный секвестрант холестирамин.