средство для лечения алкоголизма

Формула изобретения

Применение гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты в качестве средства для лечения алкоголизма.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, и может быть использовано в качестве эффективного средства для лечения алкоголизма I и II стадии.

Известно применение для подавления патологического влечения к алкоголю и купирование алкогольного абстинентного синдрома (AAC) транквилизаторов - производных 1,4-бензодиазепина, например седуксена (1).

Однако использование известных транквилизаторов приводит к привыканию к ним и формированию у больных полинаркомании.

Кроме того, эти препараты обладают и другими недостатками. Так, они не оказывают профилактического действия на возникновение патологического влечения к алкоголю в состоянии ремиссии, то есть не купируют симптомы этого влечения. Эти препараты или потенцируют действие алкоголя, или несовместимы с ним, то есть исключается применение в состоянии опьянения. Эти препараты невозможно применять лицам, работа которых требует хорошей психической и физической реакции (из-за миорелаксирующего действия).

Известен отечественный противоалкогольный препарат - инмекарбоксигидрохлорид диметиламиноэтилового эфира 1-бензил-2,3-диметилиндолкарбоновой-5-кислоты (2). Препарат используют для лечения хронического алкоголизма I и II стадии вне периода алкогольной абстиненции, в состоянии спонтанной или терапевтической ремиссии при актуализации у них патологического влечения к спиртному, а также для профилактики его возникновения. Действие инмекарба проявляется на 5 8 день, что выражается в некотором снижении влечения к алкоголю, уменьшению его аффективной насыщенности.

Недостатками инмекарба при его применении являются:

незначительно выраженная (лишь в ряде случаев умеренно выраженная) способность уменьшать влечение к алкоголю, что обусловливает использование инмекарба только как компонента комплексной противоалкогольной терапии;

побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, боли в эпигастральной области, метеоризм, жидкий стул, тошнота), что обусловливает противопоказания к назначению при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритах, колитах, болезнях печени, почек и стадии обострения;

сонливость, понижение артериального давления, урежение пульса, что ведет к противопоказаниям при работе, требующей хорошей психической и физической реакции;

не применяется для купирования AAC.

Задачей предполагаемого изобретения является создание нового более эффективного средства для лечения алкоголизма I и II стадии и профилактики его рецидивов путем купирования симптомов первичного патологического влечения к алкоголю, снятие эмоциональных расстройств в состоянии опьянения, не имеющего побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек, а также побочных эффектов, отрицательно влияющих на психические и физические функции.

Поставленная задача решается применением в качестве такого средства гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФК) формулы



ГДФК является известным веществом и может быть получен путем взаимодействия гидразин-гидрата с этиловым эфиром дифенилфосфинилуксусной кислоты (ЭФУК). Последний продукт при реакции дифенилхлорфосфина с окисью этилена с последующим взаимодействием с этилхлорацетатом и без выделения используется для синтеза ГДФК в одну технологическую стадию (3).

Пример получения ГДФК. Через раствор 33,17 г (0,15 моль) дифенилхлорфосфина в 6,62 г (0,15 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты барботируют 14,5 г (0,33 моль) очищенной окиси этилена с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала -5 0^oC. Избыток окиси этилена удаляют в вакууме водоструйного насоса. Реакционную смесь нагревают до 100^oC и затем продолжают нагревать 5 ч, постепенно повышая температуру до 140^oC. Образующийся в результате реакции этиловый эфир дифенилфосфинилуксусной кислоты 1 ч нагревают при 100^oC в вакууме водоструйного насоса, охлаждают до 40^oC и при энергичном перемешивании приливают порциями 22,5 (0,45 моль) гидразингидрата. Отфильтровывают выпавшие белые кристаллы и очищают их перекристаллизацией из этанола. Выход продукта 27 г (70 теоретического количества); т.пл. 160 161^oC. _р 28,65 м.д. Найдено, C 61,73; 61,28; H 5,39; 5,43; N 10,25; 10,31; P 11,54; 11,62. C₁₄H₁₅N₂O₂P. Вычислено, C 61,31; H 5,47; N 10,20; P 11,31. Белые кристаллы, растворимы в воде и спирте, трудно растворимы в эфире, не растворимы в гексане.

Клинические испытания ГДФК в качестве средства для лечения алкоголизма проводили в Казанском государственном медицинском институте им. С.В. Курашова, Московским НИИ психиатрии РФ в течение 1989 1992 г.г.

Для экспериментального подтверждения действия ГДФК приводим данные по лечению 127 больных алкоголизмом (все мужчины) в возрасте от 23 до 54 лет. Преобладающей была II стадия заболевания (108 пациентов). Среди сопутствующих заболеваний имели место: гипертоническая болезнь I, II стадии (9 человек), вегетодисциркуляторная дистония, преимущественно по гипертоническому типу (12 человек), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки вне обострения (7 человек), хронический гепатит (в результате перенесенной болезни Боткина и алкогольной энтиологии 9 человек), хронический бронхит (7 человек), остаточные явления травматического поражения ЦНС (14 человек).

Клинические испытания ГДФК проходили по трем направлениям:

подавление симптомов, входящих в структуру первичного патологического влечения к алкоголю;

купирование алкогольного абстинентного синдрома;

снятие эмоциональных расстройств в состоянии опьянения.

Первое направление клинической апробации ГДФК выявление его эффективности путем подавления симптомов, входящих в структуру первичного патологического влечения к алкоголю.

97 больным лечение проводили в стационарных условиях, из них у 66 больных влечение к алкоголю возникло на 2 3 неделе пребывания в стационаре, когда уже были полностью купированы проявления ААС. Эти пациенты были стационированы по случаю рецидива заболевания. 31 пациент был госпитализирован в клинику в целях профилактики алкогольного срыва с признаками актуализации первичного влечения к алкоголю, среди этих пациентов имелись как больные, находящиеся в терапевтической ремиссии, так и первичные, которым ранее не проводилась противоалкогольная терапия.

25 больным противорецидивная терапия ГДФК, направленная на подавление первичного влечения к алкоголю, была проведена амбулаторно.

Клинические признаки первичного патологического влечения к алкоголю включали в себя как непосредственное, осознанное влечение к алкоголю, так и комплекс различных симптомов с аффективными, астено-вегетативными проявлениями, психическим и физическим дискомфортом, нарушениями сна. В период актуализации первичного влечения больные предъявляли жалобы на чувство внутреннего напряжения, повышенную раздражительность, конфликтность, непоседливость, снижение работоспособности; у них отмечалось состояние, что "что-то не хватает", они сообщали врачу о желании выпить, чтобы "снять неприятные ощущения", у них был нарушен сон, появились сновидения на алкогольную тему, что вызывало страх при пробуждении; сон не давал чувства отдыха, при этом отмечались вегетативные проявления в виде повышенной потливости, тремора, неприятных вкусовых ощущений во рту ("сухое похмелье"). Подобные состояния наблюдались у больных и ранее перед сном. Пациенты не знали о предполагаемом эффекте действия препарата.

Разовые дозы ГДФК колебались от 0,5 до 0,75 г на прием. Препарат предназначен на 3 4 приема. Суточные дозы составляли от 1,5 2,0 г до 2,25 2,5 г; в среднем для достижения терапевтического эффекта требовалось 1,5 - 2,0 г препарата в сутки. Длительность курса лечения в стационаре составляла 2 4 недели, причем за 3 5 дней до окончания терапии дозы начинали снижать до отмены. В ряде случаев курс лечения, начатый в стационаре, продолжали амбулаторно после выписки. Амбулаторный курс лечения составлял 1 2 месяца, отмена препарата также проводилась постепенно.

Дозы препарата и продолжительность курса зависели от интенсивности и степени выражения симптомов влечения, также учитывали анамнестические данные о наличии ремиссии и причинах рецидивов алкоголизма.

Эффект от приема ГДФК у подавляющего большинства пациентов (120 человек) отмечался уже через 2 дня и выражался в своеобразном "обрыве" влечения и регрессе симптомов его сопровождающих, а к 4 5 дням они почти полностью редуцировались. У пациентов исчезли напряженность, раздражительность, они становились спокойнее, ровнее, исчезал внутренний дискомфорт, алкогольные сновидения, купировались негрубые нарушения сна.

Вегетостабилизирующий эффект ГДФК был мягким и выявлялся положительной динамикой в отношении вегетативных проявлений, входящих в структуру первичного патологического влечения к алкоголю: тремора, гипергидроза, жажды, тахикардии. Причем при приеме препарата в дневное время не наблюдалось сонливости, мышечной слабости, вялости.

В целом, у большинства пациентов переносимость препарата была хорошей. Побочные явления наблюдались лишь у трех больных в виде кожного зуда, причем у одного из них в анамнезе имелись указания на аллергические реакции.

Признаков привыкания к препарату не обнаружено.

Сравнение терапевтической активности ГДФК в отношении первичного патологического влечения к алкоголю проводили с ранее применявшимися в клинике с этой целью известными препаратами инмекарбом.

Данные клинической апробации показали, что ГДФК более эффективен, что проявлялось в следующем:

признаки непосредственного влечения к алкоголю, выражающиеся в стремлении к употреблению алкоголя, тяге, их насыщенность и актуальность купировались уже в течение 1 2 суток, причем это происходило резко, в виде "обрыва" влечения, тогда как при назначении инмекарба этот срок был в 2 3 раза длиннее и составлял 5 8 дней;

практически отсутствовали побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек;

значительное, в сравнении с инмекарбом, уменьшение аффективных проявлений (напряженность, тревога, эмоциональная лабильность) и вегетативных проявлений (тремор, гипергидроз, тахикардия);

значительное уменьшение психического дискомфорта, негрубых нарушений сна;

отсутствие миорелаксаций и дневной сонливости, что позволяет применять ГДФК для лечения лиц, работа которых связана с хорошей психической и физической реакцией.

Лечение ГДФК с целью купирования алкогольного абстинентного синдрома (ААС) (второе направление) проводилось на 89 больных.

Клиническая симптоматика включала в себя астено-вегетативные, сомато-неврологические и психические компоненты похмелья. У пациентов имелись жалобы на слабость, общее недомогание, головные боли, чувство тяжести в голове, головокружение, тошноту, снижение аппетита; у них наблюдались тахикардия, нередко повышенные цифры артериального давления, гипергидроз, тремор, эмоциональная неустойчивость, повышенная раздражительность, чувство внутренней напряженности, тревоги, нарушение сна. Терапию проводили на фоне общепризнанных дезинтоксикационных средств (витамины группы "B", "C", раствор сернокислой магнезии). Длительность курса лечения была 5 10 дней. Разовые дозы препарата колебались от 0,25 до 0,5 0,75 г. Препарат давали в 3 4 приема. Суточные дозы составляли 0,75 1,0 1,5 2,0 г. Средняя суточная доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, была 1,5 2,0 г.

Пациенты не знали о предполагаемом эффекте действия препарата.

При проведении курса лечения ГДФК к этих больных длительность ААС сокращалась на 1 2 дня. Пациенты становились активнее, повышалась работоспособность, уменьшалась слабость, вялость, головные боли, головокружение, тремор, снижалась тревога, напряженность, раздражительность. Причем при приеме препарата отсутствовала мышечная слабость, сонливость, что положительно отличает ГДФК от транквилизаторов.

В случае преобладания астено-депрессивных нарушений в период ААС, которые обычно оставались у больных и после улучшения физиологического состояния ("абстинентный хвост") и длились 10 14 дней, назначение ГДФК приводило к редукции астенического проявления в более быстрые сроки.

У пациентов, поступивших на лечение после длительных периодов алкоголизации, с тяжелыми похмельными проявлениями (11 человек) применение только ГДФК было недостаточным м требовало его сочетания с другими психотропными препаратами (диазепам, феназепам и др.), но позволило уменьшить дозы последних.

При применении ГДФК не обнаружено проявления каких-либо побочных явлений и привыкания к препарату.

Снятие эмоциональных расстройств в состоянии опьянения (третье направление) проводили в амбулаторных условиях применением ГДФК у пяти больных с выраженными эмоциональными расстройствами в виде дистимических и дисфорических состояний со склонностью к аффективным разрядам агрессивности. У наблюдаемых больных в состоянии опьянения отмечались злобность, агрессивность, напряженность. Больные были крайне беспокойные, устраивали дебоши, проявляли физическую агрессию в отношении окружающих.

ГДФК назначали больным амбулаторно в период опьянения. Разовая доза составляла от 0,75 до 1,0 г в 3 приема в течение дня. После приема препарата через 30 40 минут больные успокаивались, снижалась напряженность, раздражительность, исчезала злобность, агрессивность. К концу дня исчезали потребность в употреблении алкоголя, дистимические и дисфорические расстройства со склонностью к аффективным разрядам агрессивности.

Таким образом, клинические исследования показали, что ГДФК не потенцирует действия алкоголя и, следовательно, его можно применять для снятия эмоциональных расстройств в состоянии опьянения, особенно, у лиц с выраженными расстройствами в виде дистимических и дисфорических состояний со склонностью к аффективным разрядам агрессивности. Кроме того, применение ГДФК в состоянии опьянения приводит к исчезновению потребности в алкоголе.

Применение известных транквилизаторов в состоянии опьянения дает обратный эффект (потенционирование действия алкоголя) и возникновение состояния патологического опьянения или же может иметь место несовместимость с алкоголем и следствие этого, тяжелые отравления.

Таким образом, результаты клинических исследований показали, что ГДФК в сравнении с известным препаратом инмекарбом имеет следующие преимущества:

действие ГДФК проявления через 1 2 дня, инмекарба через 5 8 дней, то есть препарат более эффективен;

отсутствуют побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек;

отсутствует сонливость, головокружение, понижение артериального давления, что позволяет использовать ГДФК для лиц, работа которых требует хорошей психической и физической реакции;

может быть использован, в отличии от инмекарба, для купирования ААС;

снимает эмоциональные расстройства в состоянии опьянения.

Исходя из вышесказанного, ГДФК может быть рекомендован к применению в медицинской практике у больных алкоголизмом как средство, купирующее первичное патологическое влечение к алкоголю в целях профилактики рецидивов заболевания, купирования ААС и снятия эмоциональных расстройств в состоянии опьянения.