средство, уменьшающее сродство гемоглобина к кислороду

Формула изобретения

Применение 2,6-диметил-3,5-бис-(2-этоксикарбонил)-4- (2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина в качестве средства, уменьшающего сродство гемоглобина к кислороду.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, конкретно, к фармакологии, и касается средств, уменьшающих сродство гемоглобина к кислороду, может быть использовано для лечения нарушений кислородного обмена.

Известны соединения, обладающие способностью уменьшать сродство гемоглобина (Нв) к кислороду (О₂): глютатион, окислы азота, бензоаты, органические и неорганические фосфаты (2,4). Однако эти соединения ввиду их высокой токсичности не разрешены для применения в медицинской практике (5).

Известны препараты, обладающие способностью уменьшать сродство Нв к О₂: кавинтон (прототип), цистеин, винкамин, некоторые нейролептики и анестетики, ацетазоламид, тестостерон, анаприлин, ЭДТА (2,4,7,9). Однако их активность невелика, и уменьшение препаратами сродства Нв к О₂ рассматривается как побочный эффект (2,4,5). Специфические препараты, оказывающие такое действие, отсутствуют (2). Вместе с тем применение препаратов, уменьшающих сродство Нв к О₂ является эффективным способом коррекции расстройств кислородного снабжения органов. Установлено, что увеличение Р₅₀ на 2 мм рт.ст. эквивалентно повышению доставки кислорода тканям на 30% (9) или почти двукратному возрастанию кровотока (10). Получены доказательства высокой активности веществ, уменьшающих сродство Нв к О₂ при кислородной недостаточности органов, в частности, головного мозга. Так, в условиях асфиксии у кошек кавинтон способствует более длительному сохранению электрокортикограммы и уменьшению времени восстановления показателя после прекращения воздействия (6).

Цель изобретения повышение активности средств, уменьшающих сродство Нв к О₂.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средства, уменьшающего сродство Нв к О₂, применяют 2,6-диметил-3,5-бис-(2-этоксиэтоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4- -дигидропиридин (соединение 1).

У соединения 1 выявлена гипотензивная и сосудорасширяющая активность (1). Применение соединения по новому назначению стало возможным благодаря обнаруженным авторами новым свойствам способности уменьшать сродство Нв к О₂.

Данные свойства соединения 1 в литературе не описаны.

Для установления нового свойства соединения 1 проведены 3 серии экспериментов. В первой серии оценивали влияние соединения 1 в дозе 25 мкг/кг внутривенно крысам на рН, НвО₂ и Р₅₀ проб крови после сатурации газовой смесью, содержащей 4% О₂, 5% СО₂ и 91% N₂ (3). Во второй серии опытов в аналогичных условиях оценивали влияние кавинтона в дозе 3 мг/кг внутрибрюшинно. Выбор доз препаратов проведен в предварительных исследованиях: препараты в этих дозах не вызывали существенного снижения системного артериального давления. В третьей серии опытов, контрольной, внутривенно инфузировали эквиобъемное количество растворителя соединения 1.

Пример 1. Протокол опыта из серии 1. Крысу 280 г наркотизировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшинно), фиксировали в положении спиной к станку. Под местной новокаиновой анестезией в отпрепарованную сонную артерию вводили тефлоновый катетер для забора крови. Животное гепаринизировали (1500 ЕД/кг). Пробу крови (0,5 мл) помещали в сатуратор и насыщали газовой смесью в течение 10 мин. НвO₂ оценивали на оксигемометре OSM фирмы Radiometer. Для контроля за насыщением газами в пробе крови определяли а также рН и содержание гемоглoбина на газоанализаторе ABL-4 той же фирмы. Полученные результаты служили исходными, они составляли: 32,8 мм рт.ст. 37,8 мм рт. ст. рН 7,337, НвО₂ 50,1% Внутривенно вводили соединение 1 в дозе 25 мкг/кг (в виде 0,025% раствора на 12% диметилацетамиде инфузировали внутривенно в течение 15 мин). Через 1 ч вновь производили забор крови (0,5 мл), пробу помещали в сатуратор и повторяли всю процедуру, как в контроле. Получены опытные значения 32,5 мм рт.ст. 37,4 мм рт.ст. рН 7,330, НвО₂ 36,8%

Пример 2. Протокол опыта из серии 2. Крысу 260 г наркотизировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшинно), фиксировали в положении спиной к станку. Под местной новокаиновой анестезией в отпрепарованную сонную артерию вводили тефлоновый катетер для забора крови. Животное гепаринизировали (1500 ЕД/кг). Пробу крови (0,5 мл) помещали в сатуратор и насыщали газовой смесью в течение 10 мин. НвO₂ оценивали на оксигемометре OSM-1 фирмы Radiometer. Для контроля за насыщением газами в пробе крови определяли а также рН и содержание гемоглобина на газоанализаторе ABL-4 той же фирмы. Полученные результаты служили исходными, они составляли: 30,3 мм рт.ст. 37,5 мм рт. ст, рН 7,386, НвО₂ 49,1% Внутрибрюшинно вводили кавинтон в дозе 3 мг/кг. Через 1 ч вновь производили забор крови (0,5 мл), пробу помещали в сатуратор и повторяли всю процедуру, как в контроле. Получены опытные значения: 30,7 мм рт.ст. 37,1 мм рт.ст. рН 7,374, НвО₂ 45,2%

Результаты опытов представлены в таблице. Исходные значения рН, НвО₂ и Р₅₀ в пробах крови после сатурации у контрольных и опытных крыс первой и второй серии существенно не отличались. Стабильность этих показаний в отдельных сериях опытов и отсутствие достоверных сдвигов в контрольной серии опытов позволила проводить оценку эффектов препаратов как по сравнению с уровнем до введения препарата, так и между сериями. Сопоставление эффектов соединения 1 с прототипом свидетельствует о высокой активности соединения 1 в качестве средства, уменьшающего связывание Нв с О₂. Так, после введения кавинтона при насыщении пробы крови газовой смесью с фиксированными значениями О₂ и СО₂ величина НвО₂ снизилась на 4,5% а Р₅₀ повысилось на 1,5 мм рт. ст. После введения соединения 1 величина НвО₂ снизилась на 11,7% а Р₅₀ повысилось на 3,9 мм рт.ст. Следовательно, эффект соединения 1 в 2,6 раза превышал прототип (Р/0,05).

Таким образом, результаты экспериментов свидетельствуют о выраженной способности соединения 1 уменьшать сродство Нв к О₂. Это свойство вещества, приводящее к облегчению отдачи кислорода эритроцитами, будет способствовать улучшению снабжения кислородом тканей и может быть использовано в следующих клинических ситуациях:

1. При низком содержании кислорода во вдыхаемом воздухе, при снижении атмосферного давления.

2. При легочных заболеваниях: энфиземе легких, бронхиальной астме, пневмонии.

3. При снижении возможностей кислородного транспорта эритроцитами: эритропении, анемии всех типов, артерио-венозных шунтах.

4. При расстройствах циркуляции: ишемии органов, атеросклерозе, тромбоэмболии.

5. При повышении сродства гемоглобина к кислороду: патологических формах Нв, диабете, ферментопатии эритроцитов.

6. В трансфузиологии при шоках.

7. Для улучшения оксигенации тканей в радиотерапии опухолей.

8. Для ускорения детоксикации при улучшении снабжения тканей кислородом.

Предлагаемое средство найдет широкое применение в клинической практике для лечения нарушений кислородного обмена при заболеваниях легких, расстройствах функции эритроцитов, органного кровообращения, а также острых состояний (шоке, интоксикации, гипоксии).