лекарственное средство, стимулирующее эритроидный росток кроветворения при цитостатических миелодепрессиях

Формула изобретения

Применение обзидана в качестве средства, стимулирующего эритроидный росток кроветворения при гипопластическом состоянии костного мозга, обусловленном введением цитостатиков.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, конкретно к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе крови, наблюдаемых при назначении цитостатиков.

Одним из основных патологических синдромов, возникающих в условиях цитостатической терапии, является миелодепрессия, которая в значительной степени ограничивает продолжительность применения большинства известных в настоящее время цитостатиков. С целью коррекции гипо- и апластических состояний кроветворения в процессе химотерапии применяют производные нуклеиновых кислот, витамины, мононуклеотиды, пуриновые основания, иммуномодуляторы. Однако, указанные лекарственные средства (зимозан, витамины группы В, элеутерококк и др.) не обладают специфической гемопоэз стимулирующей активностью и мало эффективны при гипопластических состояних костного мозга. Фармакопейные препараты, способные стимулировать процессы репарации кроветворной ткани и ее отдельных ростков в условиях развивающихся апластических состояний гемопоэза до настоящего времени неизвестны. Поэтому, лекарственное средство, предлагаемое нами, не имеет адекватных аналогов.

Целью предлагаемого изобретения является снижение токсического действия цитостатиков на гемопоэз за счет стимуляции эритропоэза.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средства, стимулирующего эритропоэз при гипопластических состояниях костного мозга, применяют бета-адреноблокатор обзидан.

Обзидан (анаприлин, пропранолол, индерал), относится к группе бета-адреноблокирующих веществ неизбирательного действия влияющих на бета₁- и бета, ₂-адренорецепторы).

(-1-Изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид.

Известно применение обзидана в кардиологической практике при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (1) как антиишемического, антиаритмического, антигипертонического средства, а также при симпатико-адреналовых кризах у больных с диэнцефальным синдромом. Ослабляя влияние симпатической импульсации на бета-адренорецепторы, обзидан уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, блокирует положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов, снижает сократительную способность миокарда и величину сердечного выброса, уменьшает потребность миокарда в кислороде, повышает периферическое сопротивление сосудистой стенки, ослабляет секрецию ренина, в больших дозах оказывает седативный эффект.

Применение обзидана по новому назначению стало возможным благодаря выявленному нами новому свойству.

Нами впервые показано, что введение обзидана стимулирует процессы регенерации эритроидного ростка кровотворения при гипопластическом состоянии костного мозга, вызванном применением цитостатиков.

Свойство обзидана стимулировать эритропоэз при гипопластическом состоянии костного мозга, вызванном цитостатиками, в литературе не описано.

Экспериментально установлено, что введение обзидана в дозе 5 мг/кг на 3 сутки после введения цитостатиков в 1/2 максимально переносимой дозы (МПД) оказывает стимулирующее действие преимущественно на эритропоэз.

Эксперименты проведены на 620 мышах линии СВА, массой 18-20 г. Животным вводили однократно внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 125 мг/кг либо 5-фторурацил в дозе 114 мг/кг. На 3 сутки после введения одного из цитостатиков вводили подкожно двукратно (через 5 часов) обзидан в дозе 5 мг/кг. Контрольной группе мышей после цитостатика вводили растворитель - физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,2 мл). Животных забивали на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 сутки методом разрушения позвоночника в шейном отделе. Определяли общее количество миелокариоцитов в костном мозге на бедро. На мазках костного мозга подсчитывали миелограмму на 400 клеток.

Проведенные исследования показали, что однократное введение 5-фторурацила (цитостатика из группы антиметаболитов аналогов пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот) приводило к развитию выраженной гипоплазии костномозгового кровотворения вплоть до полного исчезновения на препаратах костного мозга незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов и эритрокариоцитов на 2-4 сутки эксперимента (табл. 1). Угнетение процессов гранулоцитопоэза сопровождалось соответствующим снижением содержания в костном мозге зрелых форм нейтрофильных лейкоцитов (0,010,0110⁶/ бедро при исходном 7,420,7810⁶/бедро). В последующие сроки наблюдений у мышей, получавших 5-фторурацил, отмечалось постепенное восстановление клеточности гранулоцитарного ростка гемопоэза. Тем не менее, только к 10-м суткам опыта количество незрелых нейтрофильных лейкоцитов достигло исходного уровня (0,990,0810⁶/бедро). В то же время содержание эритроидных элементов в костном мозге мышей после введения 5-фторурацила оставалось сниженным по сравнению с таковым у интактных животных на протяжении всего периода исследования (табл. 1).

Бета-адреноблокатор обзидан оказывал выраженный стимулирующий эффект на темп восстановления костномозгового кроветворения, подавленного 5-фторурацилом (табл.1). Так, уже на 8 сутки эксперимента содержание эритрокариоцитов различных степеней зрелости в костном мозге мышей, получавших обзидан на 3 сутки после введения 5-фторурацила, достоверно превышало таковое не только у контрольных (более чем в 6 раз), но и интактных животных (более чем в 2 раза). Максимальные различия в клеточности эритроидного ростка костного мозга наблюдались к 9 суткам: 4,640,5910⁶/бедро у подопытных мышей (5-фторурацил+обзидан), 0,510,4710⁶/бедро у контрольных мышей (только 5-фторурацил) при 1,020,1610⁶/бедро у интактных животных. Таким образом, введение обзидана приводило к увеличению в костном мозге абсолютного числа эритрокариоцитов более чем в 9 раз и 4,5 раза по сравнению с контрольным и исходным уровнями соответственно. Значительное возрастание содержания эритрокариоцитов после введения обзидана отмечалось и на 10 сутки исследования (табл.1).

В меньшей степени обзидан стимулировал процессы гранулоцитопоэза (табл. 1). Тем не менее, в период с 7 по 9 сутки наблюдения количество незрелых нейтрофильных лейкоцитов в костном мозге мышей, получавших 5-фторурацил и обзидан, достоверно превышало таковое у животных, которым вводили только 5-фторурацил. При этом величина исследуемого показателя у подопытных мышей не отличалась от исходной уже к 8 суткам, в то время как у контрольной группы животных к 10 суткам эксперимента. Темп восстановления гранулоцитопоэза у мышей, получавших 5-фторурацил и обзидан, в 3-4 раза превосходил таковой у животных, получавших только цитостатик. Во многом сходные изменения отмечались и в динамике восстановления количества зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов (табл. 1). Однако, следует подчеркнуть то обстоятельство, что абсолютное содержание гранулоцитарных элементов различной степени зрелости в костном мозге мышей после назначения обзидана на фоне 5-фторурацила статистически значимо не превышало исходную клеточность гранулоцитарного ростка гемопоэза.

Итак, представленные данные убедительно свидетельствуют о наличии у обзидана способности стимулировать преимущественно процессы эритропоэза при гипоплазии кроветворения, вызванной 5-фторурацилом.

Введение мышам циклофосфана (цитостатика из группы алкилирующих соединений, производных хлорэтиламинов) также приводило к развитию значительной гипоплазии костного мозга. При этом максимальная миелодепрессия наблюдалась на 2-3 сутки эксперимента. Анализ миелограмм показал, что в указанный период имело место глубокое подавление как гранулоцитопоэза, так и эритропоэза. В последующие сроки (4, 6-9 сутки) у контрольных мышей, получавших циклофосфан, отмечалось восстановление клеточности гранулоцитарного ростка гемопоэза до исходного уровня (незрелые нейтрофильные лейкоциты) и выше (зрелые нейтрофильные лейкоциты на 6-10 сутки). Однако, в дальнейшем величины изученных показателей достоверно снижались по сравнению с начальными значениями. Необходимо отметить, что количество эритроидных клеток в костном мозге мышей, которым вводили циклофосфан, оставалось существенно сниженным по сравнению с исходным на протяжении всего периода наблюдений (1-12 сутки исследования).

Бета-адреногблокатор обзидан приводил к значительной стимуляции процессов костномозгового кроветворения, подавленных циклофосфаном. Так, количество эритрокариоцитов в костном мозге мышей, получавших обзидан на фоне циклофосфана, на 8, 11 и 12 сутки эксперимента достоверно (Р < 0,001) превышало аналогичные значения у животных, которым вводили только цитостатик. При этом к 12 суткам величина изученного показателя (1,770,2510⁶/бедро) в 5 раз превышала таковую в контроле (один цитостатик) и на 30% исходное значение. Со стороны гранулоцитопоэза отмечалось увеличение в костном мозге мышей, получавших обзидан после цитостатика, количества незрелых нейтрофильных лейкоцитов на 4, 6, 11 и 12 сутки исследования. Так, на 4 сутки исследуемая величина составляла в опыте 3,10,1110⁶/бедро, в контроле 1,390,110⁶/бедро при исходном значении 1,30,1410⁶ /бедро. В то же время содержание зрелых нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге мышей, получавших обзидан и цитостатик, практически не отличалось, а на 10 сутки оказалось достоверно ниже (на 42%) такового у животных, которым вводили один цитостатик. Другими словами, следует говорить о том, что обзидан на фоне введения циклофосфана, как и 5-фторурацила, оказывает выраженное стимулирующее влияние на репарацию, в основном, эритроидного ростка костномозгового кроветворения. При этом темп восстановления эритропоэза превышает аналогичный показатель гранулоцитарного ростка, характеризуется поступательным нарастанием абсолютного числа эритрокариоцитов от менее дифференцированных элементов к более зрелым.

Таким образом, представленные данные убедительно свидетельствуют о наличии у бета-адреноблокатора обзидана способности стимулировать процессы костномозгового эритропоэза при цитостатических миелодепрессиях.