производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой

Формула изобретения

1. Производные цефалоспорина общей формулы



где R₁ низший алкил, циано(низший)алкил, карбокси(низший)алкил или водород;

A группа общей формулы







где R₂ водород, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, цианогруппа;

R₃ водород, галоген, цианогруппа, аминогруппа;

R₄ водород, галоген, низший алкил, ди(низший)алкиламиногруппа, ди(низший)алкиламино(низший)алкилтиогруппа, аминогруппа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа;

R₅ низший алкил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где A группа



где R₅ низший алкил.

3. Соединение по п. 1, где R₁ C₁-C₃-алкил, который может быть замещен циано- или карбоксигруппой, A группа



где R₂ водород;

R₃ фтор или цианогруппа,

или

R₂ цианогруппа;

R₃ водород.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A группа



где R₄ водород, низший алкил, галоген, низшая алкоксигруппа, ди(низший)алкиламиногруппа, ди(низший)алкиламино(низший)алкилтиогруппа или (низший)алкилтиогруппа.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A группа



где R₂ водород, ди(низший)алкиламино(низший)алкил или цианогруппа;

R₃ водород, галоген, цианогруппа.

6. Соединение по п.1, где R₁ низший алкил, циано(низший)алкил или карбокси(низший)алкил.

7. Соединение по п.1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо(1,2-b) пиридазиний-1-ил) метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

8. Соединение по п.1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо]-3-[(имидазо (1,2-b)пиридазиний-1-ил)метил]-3- цефем-4-карбоксилат.

9. Соединение по п.1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил-2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[( метилимидазо(1,2 - b)пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

10. Соединение по п.1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] -2-[(6-хлороимидазо(1,2-b)пиридазиний-1-ил) метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

11. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-имино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -2-[(6-метоксиимидазо (1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

12. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(6-диметиламиноимидазо-(1,2-b)пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем- 4-карбоксилат.

13. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил-2(Z)- карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[(имидазо(1,2-b) пиридазиний-1-ил)-метил]-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевой соли.

14. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] - 2-[(6-(2-диметиламиноэтилтио)имидазо-(1,2-b) пиридазиний-1-ил) метил]-3-цефем-4- карбоксилат дигидрохлорида.

15. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо- (1,2-a)пиридиний-1-ил)метил] -3-цефем-4-карбоксилат.

16. Соединение по п.1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- этоксииминоацетамидо] -3-(имидазо-(1,2-a) пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

17. Соединение по п. 1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-[(6- хлороимидазо(1,2-a)пиридиний-1-ил)метил]-3- цефем-4-карбоксилат.

18. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(6-циаминоимидазо(1,2-a) пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

19. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-[6-циаминоимидазо(1,2-a)пиридиний-1-ил] -3- цефем-4-карбоксилат.

20. Соединение по п.1, а именно 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- карбоксиметоксииминоацетамидо]-3-[(6-цианоимидазо- (1,2-a)пиридиний-1-ил)-метил]-4-цефем-4- карбоксилат.

21. Соединение по п.1, а именно 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо]-2-[(6-метилтиоимидазо (1,2-b)пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат дигидрохлорида.

22. Антибиотическая фармацевтическая композиция, содержащая производное цефалоспорина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного цефалоспорина она содержит соединение общей формулы по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5 80,0 мг в расчете на дозу.

23. Производное цефалоспорина формулы



и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым антибактериальным соединениям, обладающим превосходным противомикробным действием, способу их получения и их фармацевтическим составам.

До настоящего времени синтезирован целый ряд соединений цефема, содержащих одновременно четвертичную аммониометильную группу в положении-3 и 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрокси или замещенную гидрокси) иминоацетамидогруппу в положении -7, и опубликованы заявки на патент, касающиеся указанных соединений (см. публикацию заявки Японии, не прошедшей экспертизу на новизну (кока i) sho-53-34795, sho-54-9296, sho-54-135792, sho-54-154786, sho-55-149289, sho-57-56485, sho-57-192394, sho-58-159498, и так далее). Однако большинство из указанных соединений, четвертичная аммониометильная группа которых в положении 3 имеет азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо, представляет собой соединения, содержащие моноциклическую пиридиниевую группу с наличием или без наличия в ее кольце заместителя или заместителей. Предлагаемые же соединения, содержащие имидазол-1-ильную группу, которая образует конденсированное кольцо в положениях -2,3 или 3,4 никогда не раскрывались в описаниях каких-либо патентных заявок, не говоря уже об их синтезе.

Антибиотики типа цефема широко используют в терапии заболеваний человека и животных, вызываемых патогенными бактериями. Указанные соединения особенно пригодны для лечения заболеваний, вызываемых бактериями, устойчивыми к антибиотикам типа пенициллина, а также для лечения больных, чувствительных к пенициллину. В этих случаях желательно применять антибиотики типа цефема, которые показывают активность как против грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий. По этой причине были проведены широкие исследования антибиотиков типа цефема, обладающих широким антибактериальным спектром действия. В результате исследовательской работы, осуществляемой в течение длительного времени, обнаружено, что введение 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрокси (или замещенную окси) иминоацетамидогруппы или аминогруппы с азотсодержащим гетероциклом в положении -7 цефемового ядра наделяет соединение цефема активностью против как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий, что привело к разработке и совершенствованию так называемого "цефалоспорина третьего поколения". В настоящее время уже выпущено в продажу несколько видов соединений цефалоспорина третьего положения. Другой отличительный признак указанных антибиотиков цефалоспорина третьего поколения заключается в том, что эти вещества имеют активность против так называемых цефалоспоринустойчивых бактерий, которые также устойчивы к пенициллинам. В частности, соединения цефема третьего поколения демонстрируют антибактериальное действие в такой степени, что делает их пригодными для клинического применения против некоторых штаммов Еscherichia coli, некоторых бактерий, принадлежащих к роду Сitrobacter и большинства бактерий рода Proteus, которые положительные относительно индолных реакций, а также против большинства патогенных бактерий, относящихся к роду Еnterobacter, Serrafia, или Pseudomonos.

Однако соединения цефалоспорина третьего поколения не всегда действительны. Их антибактериальная активность, например, против Pseudomonos недостаточно высокая.

Более конкретно изобретение относится к соединению формулы I

H₂N R¹ представляет собой низший алкил, циано (низший) алкил, карбокси(низший)алкил или атом водорода,

А+ представляет собой группу формулы

R³ R⁴ или где: R² атом водорода, ди(низший)алкиламино (низший)алкил, цианогруппа; R³ атом водорода, атом галогена, цианогруппа, аминогруппа; R⁴ атом водорода, атом галогена, низший алкил, ди(низший)алкиламиногруппа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, ди(низший)алкиламино (низший)алкилтиогруппа, аминогруппа; R⁵ низший алкил.

Производные цефема в предлагаемом описании представляют собой группу соединений, обозначаемых на основе "цефема", раскрываемого в "The Journal of American Chemical Society" том 84, стр. 3400, (1962 г) и подразумевают в ряду соединений цефема соединения, которые имеют двойную связь в положении -3,4.

Как указывалось выше, становится очевидным, что соединения цефема, так же как и его окса- и карба-производные, содержащие четвертичную аммониометильную группу в положении -3 и аминотиалолилоксииминоацетамидогруппу или аминогруппу с азотсодержащим гетероциклом в положении -7 одновременно обладают превосходной антибактериальной активностью определенным антибактериальным спектром действия. В настоящее время уже синтезировано несколько соединений, имеющих азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо в качестве четвертичной аммониометильной группы в положении -3, и опубликованы соответствующие заявки на выдачу патента. Большинство из этих гетероциклических колец являются моноциклическими пиридиновыми группами или группами, которые содержат заместитель в своем кольце. Соединения же изобретения, содержащие имидазол-1-ильную группу, которая образует конденсированное кольцо в положениях-2,3 или -3,4 еще не были синтезированы. Успешно осуществлен синтез соединений, представленных формулой I, которая содержит отличительные признаки, и исследована антибактериальная активность и антибактериальный спектр их действия, обнаружено в результате, что предлагаемые соединения или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры обладают высоким антибактериальным действием против различных бактерий, особенно против цефалоспоринустойчивых бактерий, причем они демонстрируют особое антибактериальное действие против бактерий, принадлежащих к роду Pseudomonos.

Ссылки сделаны, как следует далее, на группы и символы, используемые в описании изобретения. Если не оговорено особо, указанные группы или символы представляют следующие значения, соответственно.

"Алкильная группа" в предпочтительном варианте представляет собой низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода (далее иногда называется коротко как "С₁-С₆ алкильная группа"), которая представлена метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, вторбутилом, трет-бутилом, н-пентилом или н-гексилом.

Алкильная группа "алкоксигруппы" предпочтительно является вышеупоминаемой С₁-С₆ алкильной группой; исходя из этого "алкоксигруппа" в дальнейшем иногда обозначается как "С₁-С₆ алкоксигруппа", представленная метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, амилокси или гексилокси.

Алкильная группа "алкилтиогруппы" в предпочтительном варианте представляет собой вышеуказанную С₁-С₆ алкильную группу; исходя из этого "алкилтиогруппа" в дальнейшем иногда называется как "С₁-C₆алкилтиогруппа", представляемая метилтио, этилтио, н-пропилтио или н-бутилтио.

Алкилтиогруппа "аминоалкилтиогруппы" в предпочтительном варианте представляет собой вышеуказанную С₁-С₆ алкилтиогруппу; исходя из этого "аминоалкилтиогруппа" в дальнейшем иногда называется "амино-C₁-C₆алкилтиогруппа" представляемая аминометилтио, 2-аминоэтилтио, или 2-аминопропилтио.

Алкильная группа "диалкиламиногруппы" предпочтительно представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, указанную выше; отсюда "диалкиламиногруппу" иногда в дальнейшем называют "ди-С₁-С₆алкиламиногруппой", представленной диметиламино, диэтиламино, тетилэтиламино, ди-(н-пропил)амино или ди-(Н-бутил)амино.

Алкоксигруппа предпочтительно предсталяет собой С₁-С₆алкоксигруппу.

Алкилтиогруппа "алкилтиоалкильной группы" в предпочтительном варианте представляет С₁-С₆ алкилтиогруппу, указанную выше, а алкильная группа "алкилтиоалкильной группы" предпочтительно является С₁-С₆алкильной группой, указанной выше; поэтому "алкилтиоалкильная группа" в дальнейшем иногда называется "С₁-С₆ алкилтио С₁-С₆ алкильной группой", представленной в качестве примера метилтиометилом, или 2-метилтиоэтилом.

Алкильная группа "аминоалкильной группы" в предпочтительном варианте представляет вышеуказанную C₁-С₆ алкильную группу; поэтому "аминоалкильная группа" в дальнейшем иногда называется "амино С₁-С₆алкильной группой", представленной в качестве примера аминоэтилом, 2-аминоэтилом или 3-аминопропилом.

"Диалкиламиноалкильная группа" предпочтительно является "ди-С₁-С₆алкиламино С₁-С₆ алкильной группой", представленной в качестве примера N,N-диметиламинометилом, N,N-диэтиламинометилом-2-(N,N-диметиламино) этилом, 2-(N,N-диэтиламино) этилом или 3-(N,N-диэтиламино)пропилом.

Алкильная группа "карбамоилалкильной группы" в предпочтительном варианте представляет собой C₁-С₆ алкильную группу; исходя из этого, "карбамоилалкильную группу" в дальнейшем иногда называют "карбамоил С₁-С₆ алкильной группой", представленной карбамоилметилом.

"Атом галогена" в качестве примера представлен фтором, хлором, бромом или иодом.

В указанном соединении I знак справа у карбоксильного заместителя (-COO) означает, что данная карбоксильная группа присутствует в форме карбоксильного аниона, образующего внутреннюю соль путем спаривания с положительным электрическим зарядом заместителя А. С другой стороны, соединение (I) может быть в форме его фармацевтически приемлемой соли или эфира. В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть отмечены среди прочих соли с неорганическими основаниями, аммониевая соль, соли с органическими основаниями, соли присоединения с неорганическими кислотами, соли присоединения с органическими кислотами и соли с основными аминокислотами. В качестве примеров могут быть указаны щелочной металл (например, натрий, калий и т. д. ) или щелочноземельный металл (например, кальций) как неорганические основания, способные давать соли с неорганическим основанием; прокаин, 2-фенилэтилбензиламин, дибензилэтилендиамин, этаноламин, диэтаноламин трис-оксиметиламинометан, поли-оксиалкиламин или N-метилглюкозамин как органические основания, способные давать соли с органическим основанием; хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота как неорганические кислоты, способные давать соли присоединения с неорганической кислотой; р-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или малеиновая кислота как органические кислоты, способные давать соли присоединения с органической кислотой; и лизин, аргинин, орнитин или гистидин как основные аминокислоты, способные давать соли с основной аминокислотой.

Среди этих солей основные соли (т.е. соли с неорганическими основаниями, аммониевая соль, соли с органическими основаниями и соли с основными аминокислотами) означают соли, образующиеся в случае, когда заместители R¹ или А соединения (I) содержат кислотную группу (группы), например, карбоксильную группу, и т.д. а соли присоединения с кислотами (т.е. соли присоединения с неорганическими кислотами и соли присоединения с органическими кислотами) означают соли, образующиеся в случае, когда заместители R¹ или А соединения (I) содержат основную группу (группы), например, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, циклоалкиламиногруппу, и т.д. Соли присоединения с кислотами могут также включать внутримолекулярную соль соединения (I), т. е. соль, имеющую карбоксильную (СOOН) группу в 4-положении и группу CH₂A. M (где M обозначает анион, полученнуй путем удаления протона (Н⁺) из неорганической или органической кислоты; таким анионом может быть, например, ион хлора, ион брома, сульфат-ион, р-толуолсульфонат-ион, метансульфонат-ион, трифторацетат-ион (В 3-положении, образующуюся при добавлении одного моля кислот) к карбоксильной (СОО^- ) группе в 4-положении и CH₂A группе в положении соединения (I).

Если соединение (I) дополнительно имеет аминогруппу, иную, чем указанные, аминогруппа также может быть защищена. Группы, применимые для защиты этих аминогрупп, представлены теми же примерами, что указаны для защиты вышеупомянутых аминогрупп.

Соединения (I) по изобретению имеют широкий спектр антибактериальной активности и могут быть использованы для профилактики и терапии различных болезней людей и животных, вызываемых патогенными бактериями, например, инфекцией дыхательных путей или мочевыводящих путей. Характеристические черты спектра антибактериальной активности соединений I состоят в следующем:

необычно высокой активности против различных грамм-отрицательных бактерий;

высокой активности против грамм-положительных бактерий (например, Staphylococcus aureus или Cornyebacterium diphterial);

замечательной эффективности против Pseudomonas aeruginosa, которая не чувствительна к воздействию обычных антибиотиков типа цефалоспорина и высокой активности против различных грамм-отрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу (например, родов Еscherichia Еnterobacter, Serratia или Proteus).

В особенности по отношению к бактериям рода Pseudomonas против которых использовались аминогликозидные антибиотики, такие как Амикацин или Гентамицин, антибактериальные соединения (I) обнаруживают антибактериальную активность, сравнимую с этими аминогликозидами, но с замечательно сниженной токсичностью для людей и животных, что считается одним из больших преимуществ.

Кроме того, антибактериальные соединения I по изобретению имеют следующие характеристические черты: превосходную стабильность, высокую концентрацию в крови, большую длительность эффекта и замечательно высокую концентрацию в ткани.

Для того, чтобы подтвердить исключительную фармакологическую активность соединений по изобретению, предлагаются сравнительные данные в отношении минимальной ингибирующей концентрации (МИК), полученные сравнением известного цефалоспоринового соединения, химическая структурная формула которого сходна с химической структурной формулой соединения (I). В таблице указаны величины, характеризующие минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для соединений формулы I.

В качестве контрольного (эталонного) соединения было использовано известное цефалоспоринное соединение "Цефтазимид" (справочник Мерка, 10-е издание, 1983 г.). имеющее следующую формулу:



В контрольном соединении ациламино-группа имеет следующую формулу

и находится в 7-положении цефемного углеродного скелета молекулы, тогда как гетероциклическая группа четвертичного аммония связана в 3-м положении цефемного углеродного скелета. Такая химическая структурная формула сходна с химической структурной формулой I требуемого соединения, воплощающего в себе принципы изобретения.

При осуществлении сравнительных испытаний в качестве испытываемых соединений были выбраны соединения, описанные в примерах 1-5, 7-21 и 23-27.

Как можно видеть на приведенной таблице, требуемые соединения, воплощающие в себе принципы изобретения, по сравнению с известным соединением обладают отличной антибиотической активностью.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединений изобретения.

(I) Методика оценки соединений.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) испытываемых соединений производилось способом разведения на агаре, а, именно, 1,0 мл водного раствора каждого испытываемого соединения после последовательного разбавления было помещено в чашку Петри, куда затем было добавлено 9 мл агара сон Триктиказе. Материалы на всех чашках Петри были перемещены.

На каждую чашку Петри со смешанным агаром была нанесена одна пятая бактериальной суспензии (приблизительно 10⁸ CF) мл контрольных микроорганизмов.

После инкубации образцов культуры при 37^оС в течение 18 ч была определена наименьшая концентрация испытываемых соединений в среде, которая вызывает полное подавление роста контрольных микроорганизмов. Эта концентрация была принята за минимальную подавляющую концентрацию. Данные относительно антибактериальной активности (минимальная подавляющая концентрация) испытанных соединений приведены в таблице.

(2) Испытуемый микроорганизм

(3) Соединение для сравнения

В качестве сравнительного соединения было использовано соединение "Цефтазидим", имеющее следующую формулу

("Цефтазидим" описан в Merck Indeх 10-е издание, 1983 г. стр. 271).

(4) Результаты испытаний приведены в табл.

Среди соединений (I) по изобретению предпочтительными являются соединения со следующей структурой:

(I) A представляет собой незамещенную имидазо (1,2-b) пиридазиний-1-ил-группу;

(2) A представляет собой имидазо (1,5-а) пиридиний-2-ил группу, которая замещена С₁-С₆-алкильной группой, атомом галогена или цианогруппой; или

(3) R¹ является аминогруппой, R³ является С₁-С₃-алкильной группой, которая может быть замещенной, а A является имидазо-(1,2-а) пиридиний-1-ил-группой, замещенной фтором или цианогруппой.

Методика получения соединений (I) по изобретению, их солей или эфиров далее описывается в деталях. Способы, описываемые далее, проводятся по обычным реакциям (per Se), и аналогичные способы также могут быть применены.

Соединения I по изобретению могут быть получены обычными методами, которые описываются ниже.

Методы получения (I)

Соединение (I) может быть синтезировано по реакции 7-аминосоединения формулы II

где символы A имеют вышеуказанные значения, или его соли или эфира с карбоновой кислотой формулы:

(это соединение может в дальнейшем обозначаться "R^bOН") где R¹ имеет указанные значения, или с ее солью или реакционноспособным производным.

Данный метод состоит в ацилировании 7-аминосоединения (II) или его соли или эфира (7-аминосоединение (II) и его соли и эфиры могут просто обозначаться в дальнейшем как 7-аминосоединение (II) карбоновой кислотой R^bOН или ее солью или реакционноспособным производным. В данном методе карбоновая кислота R^bOН в свободной форме, ее соль или реакционноспособное производное используется как агент, ацилирующий 7-аминогруппу 7-аминосоединение (II). Более конкретно для ацилирования используют свободную кислоту R^bOН или соль или реакционноспособное про- изводное свободной кислоты R^bOН, такие как соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, галогенангидрид кислоты, азид, ангидрид, смешанный ангидрид, активный амид, активный эфир или активный тиоэфир. В качестве солей с неорганическими основаниями могут быть указаны среди прочих соли щелочных металлов (например, натриевая соль, калийная соль и т.п.) или соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевая соль и т. п.); в качестве солей с органическими основаниями триметиламмониевая соль, триэтиламмониевая соль, трет-бутилдиметиламмониевая соль, дибензилметиламмониевая соль, бензилдиметиламмониевая соль, N,N-диметиланилиновая соль, пиридиновая соль или хинолиновая соль; в качестве галоидангидридов кислоты хлорангидрид или бромангидрид; в качестве смешанных ингидридов кислоты смешанный ангидрид с моно-С₁-C₆-алкилугольной кислотой (например, смешанный ангидрид свободной кислоты R^bOН, с, например, монометилугольной кислотой, моноэтилугольной кислотой, моноизопропилугольной кислотой, моноизобутилугольной кислоты, моно-трет-бутилугольной кислоты, монобензилугольной кислоты, моно(р-нитробензил) угольной кислоты или моноаллиугольной кислоты), смешанный ангидрид с С₁-C₆ алифатической карбоновой кислотой (например, смешанный ангидрид свободной кислоты P^bOН, с, например, уксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой, цианоуксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой, изомасляной кислотой, изовалерьяновой кислотой, триметилуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой или ацетоуксусной кислотой), смешанный ангидрид с С₇-С₁₂ ароматической карбоновой кислотой (например, смешанный ангидрид свободной кислоты R^bOН c, например, бензойной кислотой, р-толуоловой кислотой или р-хлорбензойной кислотой), смешанный ангидрид с органической сульфоновой кислотой (например смешанный ангидрид свободной кислоты R^bOН c, например, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой или р-толуолсульфоновой кислотой); в качестве активных амидов амиды с азотсодержащими гетероциклическими соединениями (например, амид свободной кислоты R^bOН c, например, пиразолом, имидазолом или бензтриазолом, данные азотсодержащие гетероциклические соединения могут быть замещены указанными С₁-С₆-алкильной группой, С₁-С₆-алкоксильной группой, атомом галогена, оксогруппой, тиоксогруппой или С₁-С₆-алкилтиогруппой). В качестве активных эфиров могут быть использованы все соединения, которые используются для этой цели при синтезе -лактамов и пептидов. Примерами их являются, кроме эфиров фосфорной кислоты (например, диэтилового эфира фосфорной кислоты или дифенилового эфира фосфорной кислоты), р-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, цианометиловый эфир, пентахлорфениловый эфир, N-оксисукцинимидный эфир, N-оксифталимидный эфир, 1-оксибензтриазоловый эфир, 6-хлор-1-оксибензтриазоловый эфир, 1-окси-1Н-2-пиридоновый эфир. В качестве примеров активных тиоэфиров могут быть названы эфиры с ароматическими гетероциклическими тиольными соединениями (например, 2-пиридилтиоловый эфир, 2-бензотиазолилтиоловый эфир, данные гетероциклические кольца замещены вышеуказанными C₁-C₆-алкильной группой, С₁-С₆-алкоксильной группой, атомом галогена или С₁-С₆-алкилтиогруппой). С другой стороны 7-аминосоединения (II) могут быть использованы как свободные основания, их соль или эфир. Примерами солей 7-аминосоединений (II) являются соли с неорганическими основаниями, аммониевая соль, соли с органическими основаниями, соли присоединения с неорганическими кислотами или соли присоединения с органическими кислотами. В качестве солей с неорганическими основаниями могут быть указаны соли щелочных металлов (например, натриевые соли или калийные соли) и соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые соли); в качестве солей с органическими основаниями, например, триметиламмониевые соли, триэтиламмониевые соли, трет-бутилдиметиламмониевые соли, дибензилметиламмониевые соли, бензилдиметиламмониевые соли, N, N-диметиланилиновые соли, пиридиновые соли или хинолиновые соли; в качестве солей присоединения с неорганическими кислотами, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты или фосфаты; и в качестве солей присоединения с органическими кислотами форматы, ацетаты, трифторацетаты, метансульфонаты, или р-толуолсульфонаты. В качестве эфиров 7-аминосоединений (II) также могут быть указаны эфиры, уже упомянутые как эфирные производные соединения (I), более конкретно, С₁-С₆-алкиловый эфир, С₂-С₆-алкениловый эфир, С₃-С₁₀-циклоалкиловый эфир, С₃-С₆-циклоалкил-C₁-С₆-алкиловый эфир, С₆-С₁₀-ариловый эфир, С₇-С₁₂-аралкиловый эфир, ди-C₆-C₁₀-арилметиловый эфир,

три-C₆-C₁₀-арилметиловый эфир или С₂-C₆-алканоилокси-С₁-С₆-алкиловый эфир.

Исходный материал R^bOН, а также соли и реакционноспособные производные его, могут быть легко получены известными методами или аналогичными им. Реакционноспособное производное соединения R^bOН после выделения из реакционной смеси может быть подвергнуто реакции с 7-аминосоединением (II), или же реакционная смесь, содержащая реакционноспособное производное соединения R^bOН, до его выделения может быть подвергнута реакции с 7-аминосоединением (II). Когда карбоновая кислота R^bOН используется в свободной форме или в форме соли, применяют подходящий конденсирующий агент. В качестве конденсирующих агентов могут быть указаны N,N"-замещенные карбодиимиды, например N,N"-дициклогексилкарбодиимид; азолиды, например, N,N"-карбонилдиимидазол или N,N"-тиокарбонилдиимидазол; дигидратирующие агенты, например, N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, хлорокись фосфора или алкоксиацетилен; соли 2-галогенпиридиния, например, 2-хлорпиридиний-метилиодид или 2-фторпиридиний-метилиодид. Реакции, в которых используют эти конденсирующие агенты, протекают через образование реакционноспособных производных карбоновой кислоты R^bOН. Данные реакции обычно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного действия на реакцию. В качестве примеров растворителей могут быть указаны простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметиловый эфир этиленгликоля; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, или н-бутилацетат, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлен или 1,2-дихлорэтан; углеводороды, такие как н-гексан, бензол или толуол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; кетоны, такие, как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; или нитриты, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и, кроме того, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилтриамид фосфорной кислоты или воду. Растворители применяют отдельно или в комбинации. Количество ацилирующего агента (R^bOН или его соль или реакционноспособное производное) обычно составляет примерно 1-5 молей, предпочтительно примерно 1-2 моля, на 1 моль 7-аминосоединения [II] Реакцию проводят в температурном интервале примерно от -80 до 80^оС, предпочтительно примерно от -40 до 50^оС, наиболее предпочтительно примерно от -30 до 30^оС. Время реакции зависит от вида 7-аминосоединения [II] и карбоновой кислоты R^bOН или ее соли или реакционноспособного производного, растворителя (соотношения компонентов смеси, также при использовании растворителя) и температуры реакции, но обычно оно находится в интервале от 1 мин до 72 ч, предпочтительно от 15 мин до 3 ч. Если в качестве ацилирующего агента используют галогенангидрид кислоты, реакцию проводят в присутствии агента, удаляющего кислоту, для удаления из реакционной системы освобождающегося галогенводорода. В качестве примеров агентов, удаляющих кислоту, могут быть указаны неорганические основания, такие как карбонат натрия, карботан калия, карбонат кальция или бикарбонат натрия; третичные амины, такие как триэтиламин, три(н-пропил)амин, три(-н-бутил)амин, диизопропилэтиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, -коллидин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин или N-метилморфолин; или окиси алкиленов, такие как окись пропилена или эпихлоргидрин.

7-Аминосоединение [II] может быть получено путем взаимодействия соединения формулы IХ

где символ R⁵ означает гидроксильную группу, ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, замещенную карбамоилоксигруппу или атом галогена, и другие символы имеют указанные значения, или его соли или эфира с соединением имидазола формулы А" (А" означает имидазол, который может быть замещенным, образующий конденсированное кольцо в 2,3- или 3,4-положениях) или его солью.

Исходное соединение IХ или его соль или эфир представляет собой соединение, которое может быть легко получено известными методами или аналогичными им. В качестве солей и эфиров соединения IХ могут быть указаны те же, что для соединения II.

В качестве ацилоксигрупп, представленных символом R⁵, здесь могут быть применены также указанные ацилоксигруппы. В особенности предпочтительными являются группы ацетокси, хлорацетокси, пропионилокси, бутирилокси, пивалоилокси, 3-оксобутирилокси, 4-хлор-3-оксобутирилокси,3-карбоксипропи- онилокси, 4-карбоксибутирилокси, 3-этоксикарбамоилопропионилокси, бензоилокси, с-карбоксибензоилокси, с-(этоксикарбонилкарбамоил)бензоилокси и о-(этоксикарбонилсульфомоил)бензоилокси. В качестве замещенной карбамоилоксигруппы, представленной символом R⁵, здесь также могут быть применены указанные, в особенности предпочтительными являются метилкарбамоилокси и N,N-диметилкарбамоилокси. Предпочтительными атомами галогена, представленными символом R⁵, являются хлор, бром или иод. Детальное описание имидазольного соединения А" и его соли будет дано далее.

Даже в том случае, когда аминогруппа в 7-положении защищена, описанная реакция протекает так же. Если это желательно, защищающая группа может быть удалена после реакции с получением 7-аминосоединения [II]

Карбоновая кислота R^bOН или ее соль или реакционноспособное производное может быть легко получена известным способом или аналогичным ему.

Метод получения (2)

Кроме того, соединение [I] может быть получено взаимодействием соединения формулы Х

где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, замещенную карбамоилоксигруппу или атом галогена и другие символы имеют указанные значения, или его соли или эфира с соединением имидазола формулы А" (А" означает имидазол, который может быть замещенным, образующий конденсированное кольцо в положениях 2,3- или 3,4- или его солью).

В этой реакции имидазольное соединение А" или его соль реагирует с соединением Х или его солью или эфиром (соединение Х и его соль и эфир в дальнейшем могут просто обозначаться как соединение Х по механизму нуклеофильного замещения, давая соединение I. В соединении I R⁵ также означает гидроксильную группу, ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу, замещенную карбамоилоксигруппу или атом галогена. Соединение Х может быть использовано в свободном состоянии или в форме солей или эфиров. Солями и эфирами соединения Х являются те же, что указаны как соли и эфиры 7-аминосоединения II в Методе получения (I). Соединение Х или его соль или эфир могут быть легко получены известными методами или аналогичными им. С другой стороны имидазольное соединение А" означает имидазол, который может быть замещенным, образующий конденсированное кольцо в положениях 2,3- или 3,4-. Конденсированное кольцо означает форму конденсации между имидазольным кольцом и 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом. Такие сконденсированные кольца могут дополнительно конденсироваться с другим ароматическим кольцом или ароматическим гетероциклическим кольцом. Имидазол, который может быть замещенным (А"), образующий конденсированное кольцо в положениях 2,3- или 3,4-, может быть представлен общими формулами.

Имидазольное соединение А" может быть использовано в форме его соли, примерами которой могут быть соли присоединения с неорганическими кислотами, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат или фосфат, или соли присоединения с органическими кислотами, например, формиат, ацетат, трифторацетат, метансульфонат или р-толуолсульфонат. Имидазольное соединение А" и его соль могут быть синтезированы известными методами, описанными в литературных источниках, или методами, аналогичными им.

Нуклеофильное замещение соединения Х имидазольным соединением А" или его солью само по себе является известной реакцией, которую обычно проводят в растворителе, например, простых эфирах, сложных эфирах, галогенированных углеводородах, углеводородах, амидах, кетонах, нитрилах или воде, которые используются в методе получения (I). Кроме того, могут быть также использованы спирты, такие как метанол, этанол, н-пропинол, изопропанол, этиленгликоль или 2-метоксиэтанол. Когда имидазольное соединение А" или его соль находятся в жидком состоянии, они могут быть иногда использованы в большом избытке (например, 10-200 мол) для функционирования также в качестве растворителя. В этом случае использование вышеуказанных растворителей необязательно, или имидазол А" или его соль могут быть использованы в качестве смешанного растворителя с любым из указанных растворителей.

Случай, когда R⁵ означает ацилоксигруппу, карбамоилоксигруппу или замещенную карбамоилоксигруппу

Предпочтительными растворителями являются вода и смесь органических смешивающихся с водой растворителей и воды. Среди органических растворителей, смешивающихся с водой, предпочтительными являются ацетон, метилэтилкетон и ацетонитрил. Количество нуклеофильного реагента А" или его соли составляет обычно примерно 1-5 молей, предпочтительно, примерно 1-3 моля, на 1 моль соединения Х. Реакцию проводят в температурном интервале примерно от 10 до 100^оС, предпочтительно, примерно от 30 до 80^оС. Время реакции зависит от вида соединения Х и соединения А" или его соли, вида растворителя (соотношения компонентов смеси, когда используется смесь растворителей) и температуры реакции и изменяется обычно от 30 мин до пяти дней, предпочтительно, от 1-5 ч. Реакцию лучше проводить при рН 2-8, предпочтительно, почти нейтрального рН, т.е. рН 5-8. Реакция обычно быстро идет в присутствии 2-30 эквивалентов иодида или тиоцианата. Примерами этих солей являются иодид натрия, иодид калия, тиоцианит натрия и тиоцианат калия. В дополнение к этим солям для обеспечения плавного хода реакции могут иногда использоваться поверхностно-активные четвертичные аммониевые соли, такие как бромид триметилбензиламмония, бромид триэтилбензиламмония или гидроокись триэтилбензиламмония.

Случай, когда R⁵ означает гидроксильную группу.

Реакцию можно проводить в присутствии фосфорорганического соединения по методике, описанной, например, в не прошедшей экспертизу патентной заявке Японии (кокаi) N Sho 58-43979. Примерами фосфорорганического соединения являются: о-фениленфосфорхлорид, о-фениленфосфорфторид, метил-о-фениленфосфат, этил-о-фениленфосфат, пропил-о-фениленфосфат, изопропил-о-фенилфенфосфат, бутил-о-фениленфосфат, изобутил-о-фениленфосфат, втор-бутил-о-фениленфосфат, циклогексил-о-фениленфосфат, фенил-о-фениленфосфат, р-хлорфенил-о-фениленфосфат, р-ацетилфенил-о-фениленфосфат, 2-хлорэтил-о-фениленфосфат, 2,2,2-трихлорэтил-о-фениленфосфат, этоксикарбонилметил-о-фениленфосфат, карбамоилметил-о-фениленфосфат, 2-цианоэтил- -о-фениленфосфат, 2-метилсульфонилэтил-о-фениленфосфат, бензил-о-фениленфосфат, 1,1-диметил-2-пропенил-о-фениленфосфат, 2-пропенил-о-фениленфосфат, 3-метил-2-бутенил-о-фениленфосфат, 2-тиенилметил-о-фениленфосфат, 2-фурфурилметил-о-фениленфосфат, бис-о-фениленпирофосфат, 2-фенил-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-(р-хлорфе- нил)-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-бутил-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-анилин- 1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-фенилтио- 1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-метокси-5-метил-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-хлор-5-этоксикарбонил- 1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2-метокси-5-этоксикарбонил-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-ок- сид, 5-этоксикарбонил-2-фенил-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2,5-дихлор-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 4-хлор-2-ме- токси-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-ок- сид, 2-метокси-4-метил-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2,3-нафталин-метил- фосфат, 5,6-диметил-2-метокси-1,3,2-бензодиоксафосфол-2-оксид, 2,2-дигидро-4,5,6,7-тетрахлор-2,2,2-триметокси -1, 3,2-бензодиоксафосфол, 2,2-дигидро-4,5,6,7-тетрахлор-2,2,2-трифенокси-1,3,2 -бензодиоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2-этилендиокси-2-метокси-1,3,2-бензо- диоксафосфол, 2,2-дигидробензил-2,2-диметокси-1,3,2-бензодиоксафосфол, 2,2-дигидро-4,5-бензо-2,2,2-триметок-си-1,3,2-бензодиоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-трифенокси-1,3,2-бензоди- оксафосфол, 2,2-дигидро-2,2-(о-фенилендиокси)-2-фенокси-1,3,2-бензодио- ксафосфол, 2-хлор-2,2-дигидро-2,2-(о--фенилендиокси)-1,3,2-бензодиокса-фосфол 2,2-дигидро-2-метокси-2,2-(о-фенилендиокси)-1,3,2-бензодиокса- фосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-трихлор-1,3,2-бензодиоксафосфол, 9,10-фенантрендиокситриметоксифосфор, о-фениленхлорид фосфористой кислоты, о-фениленбромид фосфористой кислоты, о-фениленфторид фосфористой кислоты, метил-о-фениленфосфит, бутил-о-фениленфосфит, метоксикарбонилметил-о-фениленфосфит, фенил-о-фениленфосфит, р-хлор(или р-нитро) фенил-о-фениленфосфит, 2-фенил-1,3,2-бензодиоксафосфол, бис-о-фениленпирофосфит, 2-метоки-5-метил-1,3,2-бензодиоксафосфол, 5-ацетил-2-фенокси-1,3,2-бензодиоксафосфол, 9,10-фенантренхлорид фосфористой кислоты, 2-хлор-4-метил-1,3,2-бензодиоксафосфол, 5-этоксикарбонил-2-фенил-1,3,2-бензод- иоксафосфол, 2-хлор-2-тиоксо-1,3,2- бензодиоксафосфол, 2-фенокси-2-оксо-1,3,2-бензодиазафосфол, 2-фенокси-1,3,2-бензодиоксаазафосфол, 2,2-дигидро-2-оксо-2-метокси-4,5-диметил-1,3,2-диоксафос- фол, 2,2-дигидро-2-оксо-2-хлор-4,5-диметил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2-оксо-2-(1-имидазолил)-4,5-диметил-1,3,2-ди-оксафосфол, 2,2-дигидро-2,2-этилендиокси-2-метокси-4,5-диметил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2-диметокси-2-фенокси-4,5-ди-метил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-триметокси-4,5-диметил-1,3,2-диокса- фосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-трифенокси-4,5-диметил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-триэтокси-4,5-дифенил-1,3,2-диокса-фосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-триметокси-4,5-дифенил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2-оксо-2-метокси-4,5-дифенил-1,3,2-диокса- фосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-триметокси-4-фенил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-триметокси-4-метил-1,3,2-диоксафосфол, 2,2-дигидро-2,2,2-триметокси-4-метил-5--фенилкарбамоил- 1, 3,2-диоксафосфол, 2,2,4,5,6,7-гексагидро-2,2,2-триметокси-1,3,2 -бензодиоксафосфол, 2,2"-оксибис(4,5-диметил-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфол и 2,2"-оксибис-4,5-диметил-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфол-2-оксид.

Для реакции может быть использован любой растворитель, если только он не оказывает неблагоприятного действия на реакцию, предпочтительно, указанные простые эфиры, сложные эфиры, галогенированные углеводороды, углеводороды, амиды, котоны и нитрилы, которые могут использоваться отдельно или в смеси. Наилучшие результаты приносит использование дихлорметана, ацетонитрила, формамида, смеси формамида и ацетонитрила или дихлорметана и ацетонитрила. Количество нуклеофильного реагента А" или его соли и фосфорорганического соединения на 1 моль соединения Х составляют, соответственно, примерно 1-5 молей и примерно 1-10 молей, более предпочтительно, примерно 1-3 моля и примерно 1-6 молей. Реакцию проводят в температурном интервале примерно от -80 до 50^оС, предпочтительно, примерно от -40^о до 40^оС. Время реакции находится обычно в интервале от 1 мин до 15 ч, предпочтительно, от 5 мин до 2 ч. В реакционную систему может быть добавлено органическое основание. В качестве примеров органического основания могут быть указаны амины, такие как триэтиламин, три-(н-бутил) амин, ди-(н-бутил)амин, ди-изобутиламин, дициклогексиламин или 2,6-лутидин. Количество добавляемого основания составляет предпочтительно примерно от 1 до 5 молей на 1 моль соединения Х.

Случай, когда R⁵ означает атом галогена.

Предпочтительными растворителями являются указанные простые эфиры, сложные эфиры, галогенированные углеводороды, углеводороды, амиды, кетоны, нитрилы, спирты и вода. Количество используемого нуклеофильного реагента А" или его соли на один моль соединения [X] обычно примерно 1-5 молей, предпочтительно, примерно 1-3 моля. Реакцию проводят в температурном интервале примерно 0-80^оС, предпочтительно примерно 20-60^оС. Время реакции обычно составляет от 30 мин до 15 ч, предпочтительно, от 1-5 ч. Для ускорения реакции ее можно проводить в присутствии дегалоидирующего агента. В качестве таких дегалоидирующих агентов могут быть указаные агенты, удаляющие кислоты, такие как неорганические основания, третичные амины и окиси алкиленов, упомянутые в методе получения 1, кроме того, нуклеофильный реагент А" или его соль могут также использоваться в качестве дегалоидирующего агента. В этом случае соединение А" или его соль используют в количестве два моля или более на один моль соединения X. Примерами атома галогена, обозначенного R⁵, являются: хлор, бром и иод, предпочтительно иод. Соединение Х, где R⁵ означает иод, может быть легко получено по методу, описанному, например, в не прошедшей экспертизу патентной заявке Японии (kokai) N sho 58-57390, или по аналогичному методу.

Соединение Х может быть легко получено известными методами аналогичным ему.

Метод получения (3)

Соединение I (где R¹ означает углеводородный остаток, который может быть замещенным), (это соединение обозначается как соединение I" или его соль, или эфир) может также быть получено, кроме вышеуказанных Методов получения 1 или 2, по Методу получения 3, описанному ниже.

Реакция проходит по следующей схеме



_______

в которой символ R^1"" означает углеводородный остаток, который может быть замещенным, и остальные символы имеют вышеуказанные значения.

В данном методе соединение I" или его соль или эфир (соединение I" и его соль и эфир могут быть просто обозначены в дальнейшем как соединение I") получают взаимодействием соединения формулы: R^1""ОН или его реакционноспоcобного производного с гидроксилиминовым соединением V или его солью или эфиром (соединение V и его соль и эфир могут просто обозначаться в дальнейшем как гидроксилиминовое соединение V), по реакции образования простого эфира, которая сама по себе известна.

R^1"" означает углеводородный остаток, который может быть замещенным. Он может быть использован как таковой или в форме его реакционноспособного производного. Реакционноспособные производные R^1""ОН представлены формулой R^1""V, имеющей группу, освобождаемую вместе с атомом водорода гидроксилиминового соединения V. Примерами группы V, освобождаемой вместе с атомом водорода, могут быть атомом галогена, сульфогруппа или монозамещенная сульфонилоксигруппа. Примерами атома водорода могут быть хлор, бром или иод. Примерами монозамещенной сульфонилоксигруппы могут быть С₁-С₆-алкилсульфонилоксигруппа и С₆-С₁₀-алкилсульфонилоксигруппа, например,

метансульфонилокси-, этансульфонилокси-, бензолсульфонилокcи- или р-толуолсульфонилокси-группа.

При получении С₁-С₄-алкилэфирного производного соединения V может быть использован, кроме вышеуказанных реакционноспособных производных С₁-С₄-диазоалкан, такой как диазометан или диазоэтан, и ди-С₁-С₄-алкилсульфат, такой как диметилсульфат или диэтилсульфат.

Соединение V может быть получено ацилированием, как описано в вышеуказанном методе получения (1), или нуклеофильным замещением, как описано в методе получения (2). Уравнения реакций, соответственно, следующие X" (включая соль или эфир).

Исходные вещества XII и X" могут быть легко получены по известным методам или аналогичным им. Соединение R^I""ОН и его реакционноспособное производное могут быть легко получены по известному методу или аналогичному ему.

Детальное описание условий реакции по методу (3) следует ниже.

(3-1) Случай, когда используется R^I""ОН.

При использовании подходящего дегидратирующего агента гидроксилиминовое соединение V подвергают взаимодействию с соединением R^I""ОН для получения соединения I". Примерами дигидратирующего агента могут быть оксихлорид фосфора, тионилхлорид, диалкилазодикарбоксилат (обычно используемый в присутствии фосфина) или N, N-дициклогексил- карбодиимид, и предпочтительно, диэтилазодикарбоксилат в присутствии трифенилфосфина. Реакцию, в которой используется диэтилазодикарбоксилат в присутствии трифенилфосфина, обычно проводят в безводном растворителе, таком как указанные выше простые эфиры или углеводороды. На 1 моль соединения V применяют примерно 1-1,5 моля каждого из соединений R^I""ОН, этилазодикарбоксилата и трифенилфосфина. Реакция длится 1-4 дня в температурном интервале примерно 0-50^оС.

(3-2) Случай, когда используется R^I""V.

Реакция между R^I""V и гидроксилиминовым соединением V представляет собой обычную реакцию образования простого эфира, которая проводится в растворителе. Примерами растворителей являются те же, что указаны в методе получения 1, т.е. простые эфиры, сложные эфиры, гидрогенированные углеводороды, углеводороды, амиды, кетоны, нитрилы, спирты, вода или смеси любых из них, предпочтительно, смешанный растворитель из воды и смешивающегося с водой растворителя (например, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный диметилсульфоксид). Реакцию также можно стабилизировать присутствием подходящего основания. Примерами оснований могут быть неорганические основания, такие как соли щелочных металлов, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия или карбонат калия, или гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись натрия или гидроокись калия. Эту реакцию можно проводить в буферном растворе рН 7,5-8,5. Число молей реагента R^I""V и основания на 1 моль исходного соединения V составляет соответстенно примерно 1-5 и примерно 1-10, предпочтительно, примерно 1-3 и примерно 1-5. Температура реакции находится в интервале примерно от -30 до 100^оС, предпочтительно, примерно от 0 до 80^оС. Время реакции изменяется от 10 мин до 15 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч.

(3-3) Случай, когда используется С₁-С₄-диазоалкан.

Реакцию обычно проводят в растворителе. В качестве растворителя используют указанные простые эфиры и углеводороды. Гидроксилиминовое соединение V растворяют в растворителе, к которому затем добавляют раствор диазоалканового соединения, при этом происходит реакция. Реагент используют в количестве примерно 1-10 молей на 1 моль соединения V. Предпочтительно, примерно 1-5 молей. Реакцию проводят в относительно низком температурном интервале, примерно от -50 до 20^оС, предпочтительно, примерно от -30 до 0^оС. Время реакции изменяется от 1 мин до 5 ч, предпочтительно от 10 мин до 1 ч.

(3-4) Случай. когда используется ди-С₁-С₄-алкилсульфат

Реакцию обычно проводят в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и растворителя, смешивающегося с водой. В качестве смешанного растворителя используют те, что указаны в методе получения (3-3). Эту реакцию обычно проводят в присутствии неорганического основания, например гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натрия и гидроокись калия. Реагент используют в количестве примерно 0,5-10 молей, предпочтительно, 1-2 моля, на 1 моль соединения. Температура реакции изменяется примерно от 20 до 100^оС, предпочтительно, примерно от 50 до 100^оС. Время реакции изменяется от 10 мин до 5 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч.

После проведения указанных методов получения (1)-(3) осуществляют, когда требуется, удаление защищающих групп и очистку для получения соединения [I] по изобретению. Методы удаления защищающих групп и очистки состоят в следующем:

Способ удаления защищающих групп: Как указано выше, в областях синтеза -лактама и пептидов тщательно излучались амино-защищающие группы, и были разработаны методы защиты и снятия защиты аминогрупп. Метод удаления амино-защищающей группы также был разработан, и в настоящем изобретении для удаления защищающих групп может быть использована общепринятая методика. Например, моногалогенацетил-группа (хлорацетил, бромацетил и т.д.) может быть удалена с помощью тиомочевины; алкоксикарбонильная группа (метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет.-бутоксикарбонильная и т.д.) может быть удалена с помощью кислоты (например, хлористоводородной кислоты); аралкоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонильная, р-метилбензилоксикарбонильная или р-нитробензилоксикарбонильная) может быть удалена с помощью каталитического восстановления; и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа может быть удалена с помощью цинка и кислоты (например, уксусной кислоты). С другой стороны в случае, когда соединение I в качестве промежуточного продукта этерифицируется, эфирный остаток может быть удален процессом, который сам по себе известен, или аналогичным ему. Например, 2-метилсульфонилэтиловый остаток эфира может быть удален с помощью щелочи; аралкиловый остаток эфира (бензиловый, р-метоксибензиловый, р-нитробензиловый и т. д. ) может быть удален с помощью кислоты (например, трифторуксусной кислоты) или каталитического восстановления;

2,2,2-Трихлорэтиловый остаток эфира может быть удален с помощью цинка и кислоты (например, уксусной кислоты), и силиловый остаток эфира (например, триметилсилиловый или трет-бутилдиметилсилиловый) может быть удален с помощью только воды.

Способ очистки соединения I: соединение I, полученное в реакционной смеси любым из способов, детально описанных в изложенных методах получения (1)-(3), при необходимости с последующим удалением защищающих групп путем указанного процесса, может быть выделено и подвергнуто очистке известным способом, таким как экстракция, колоночная хроматография, осаждение и рекристаллизация. С другой стороны, выделенное таким образом соединение I может быть переведено в желаемые физиологически приемлемые соли или биологически применимые нестабильные нетоксичные эфиры.

Сульфоксид ([I] S _ 0 (цефемного соединения)[I]), может быть получен обычным окислением соединения [(I), Z=S] Примерами окислителей, пригодных для окисления атома серы кольца цефема, являются кислород, перкислоты, гидроперекись или перекись водорода, перкислота может быть получена смешением кислоты с перекисью в реакционной системе окисления. В качестве таких перкислот часто используют перуксусную, пербензойную или р-хлорпербензойную кислоту. Реакцию обычно проводят в растворителе, примерами которого являются простые эфиры, такие как диоксан или третрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или хлорбензол; органические кислоты, такие как муравьиная, уксусная, трифтороуксусная кислота; или амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид. Температура реакции изменяется в интервале примерно от -20 до 80^оС, предпочтительно температура возможно более низкая, т.е. примерно от -20 до 20^оС. Известно, что при окислении цефемного соединения [I] образуется сульфоксид, имеющий S-конфигурацию. R- и S-сульфоксиды могут быть разделены путем использования различия в их растворимости или разницы в скорости перемещения при хроматографии. Описанное окисление до сульфоксида может быть проведено до и после указанным методом получения (1)-(3).

Соединение [I] по изобретению может использоваться орально или иным способом в виде инъекций, капсул, таблеток или гранул, подобно известным препаратам пенициллина и цефалоспорина. Доза составляет 0,5-80 мг в день, предпочтительно, 1-20 мг в день на 3-4 раза на 1 кг массы тела людей или животных, зараженных патогенными бактериями, указанными выше. Примерами носителей препаратов для инъекций являются дистиллированная вода или физиологический солевой раствор. При использовании в виде капсул, порошков, гранул или таблеток соединение [I] смешивают с обычными фармацевтически приемлемыми эксципиентами (например, крахмалом, мальтозой, сукрозой, карбонатом кальция или фосфатом кальция), связующими (например, крахмалом, гуммиарабиком, карбоксиметилцеллюлозой, оксипропилцеллюлозой или кристаллической целлюлозой), смазывающими веществами (например, стеаратом магния или тальком) и дезинтеграторами (например, карбоксиметилкальцием или тальком).

Изобретение далее дополнительно поясняется следующими примерами, однако эти примеры служат только цели иллюстрации и никаким образом не ограничивают настоящее изобретение.

Элюирование в хроматографической колонке в примерах и сопоставительных примерах проводят при контроле с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии), при этом используют 60 F₂₅₄, выпускаемый Е.Merck (ФРГ) в качестве пластины для ТСХ, растворитель для элюирования в хроматографической колонке в качестве проявителя и УФ-детектор в качеcтве cредcтва анализа. В качеcтве cиликагеля для колонки используют Кизельгель 60 (70-230 меш.), выпускаемый Е. Мerck (ФРГ). Цефадекс является продуктом Рharmacia Fine chemicals (Швеция). Смола ХАD 2 является продуктом Rol m K Haas Co (США). ЯМР-спектры снимают XL-100А (100 Мгц)-, ЕМ 390 (90 Мгц)-, ЕМ 360 (60 Мгц)- или Т₆₀ (60 Мгц)-спектрометром при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего или внешнего стандарта, все значения S указаны в мд. Числа в квадратных скобках для смешанных растворителей означают отношение смешанных растворителей по объему. "% " для растворителей означает количество граммов в 100 мл каждого раствора. Символы в примерах и сопоставительных примерах имеют следующие значения: c: синлет, д: дублет, т: триплет, кв: квартет, АВкВ: квартет типа АВ, д.д. двойной дублет, м: мультиплет, ш: широкий,: константа спин-спинового взаимодействия, ДMCО: диметилсульфоксид, D₂О: окись дейтерия, СDCl₃: дейтерохлороформ.

Ссылочный пример 1.

Хлористоводородная соль 7 -Амино-3-[(имидазо[1,2-b]-пиридазиний-1-ил)метил] -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

(1) Ди-(три-бутиламиновую)соль 7 -[D-5-Карбокси-5-феноксикарбониламиновале- рамидо] -3-оксиметил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты (25,9 г) и имидазо[1,2-b]пиридазин (7,15 г) растворяют в 150 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до -50^оС и к нему прибавляют 30 мл 2 М раствора этил О-фениленфосфата в метиленхлориде. Температуру смеси выдерживают при -50-40^оС в течение 2 мин, после чего смесь нагревают постепенно до 5^оС в течение 2 ч. Осадок отделяют. К реакционной смеси прибавляют 450 мл этилацетата, затем смесь фильтруют и промывают дважды до 100 мл метиленхлорида и затем три раза этилацетатом с получением 17,8 г 7 -[D-5-карбокси-5-феноксикарбониламиновалерамидо] -3-[(имидазо [1,2-b]пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата. Выход 100%

ТСХ (Силикагель, Мerck, Art 5715; Растворитель: Ацетонитрил Вода, 4:1): R_f0,19.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 1780, 1720, 1625, 1520, 1485, 1380, 1200.

(2) Соединение (5,95 г), полученное выше, измельчают и прибавляют к 150 мл метиленхлорида. К смеси при охлаждении льдом прибавляют 5,94 мл трибутиламина и 12,7 мл диметиланилина. Затем полученный раствор охлаждают до -30^оС и к нему прибавляют 8,7 мл хлористого пропионила. После перемешивания в течение 15 мин при температуре от -20 до -10^оС смесь охлаждают до температуры -60^оС. Прибавляют 7,29 г пятихлористого фосфора за один прием и смесь перемешивают в течение 50 мин при температуре от -55 до -50^оС. Затем прибавляют 30 мл изобутанола, поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси от -500 до -45^оС. После завершения прибавления реакционную смесь нагревают от -50^оС до 20^оС примерно за 1 ч и затем перемешивают полчаса при 20^оС и 1 ч при 0^оС. Осадок отделяют и собирают фильтрацией, после чего примывают три раза, каждый раз 10 мл метиленхлорида, и сушат с получением 2,87 г указанного в заголовке соединения. Выход: 81%

ТСХ (Силикагель, Меrck, Art 5715; Растворитель; Ацетонитрил Вода, 4:1) R_f0,14.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 1780, 1720, 1625, 1485, 1380, 1200.

П р и м е р 1. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-[(6- цианоимидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат

HCN

В 30 мл смеси ацетонитрил-вода 1:1 растворяют 2,3 г 7- [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазо[1,2-a]пиридина и 2,2 г иодистого калия и смесь перемешивают при 60-70^оС в течение 1,5 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток после добавления к нему 100 мл ацетонитрила затвердевает. Полученный порошок собирают фильтрацией и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Фракцию, элюированную смесью ацетонитрил-вода (7:3), концентрируют при пониженном давлении, и остаток лиофилизуют. Полученное твердое тело растворяют в 5 мл воды и хроматографируют на колонке МСI GEL CHP20P (150-300 меш; Мицубиши Кемикал Индастриз, Лтд. Япония) смесью вода-этанол.

Фракцию, элюированную смесью вода-этанол (85:15), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют с получением 0,27 г вышеуказанного соединения.

Вычислено, C 42,24; H 4,35; N 20,15.

C₂₂H₁₉N₉O₅S₂ 4H₂O.

Найдено, C 42,12; H 3,90; N 19,97.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 2250, 1760, 1620, 1525.

ЯМР-спектр (д₆-ДМCO) дельта: 1,19 (3Н, т, J 7 Гц); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,12 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,00 (1Н, д, J 5 Гц), 5,1-5,6 (2Н, м), 5,66 (1Н, д.д. J 5 Гц и 8 Гц), 8,10 (2Н, ш.с.), 8,2-9,0 (4Н, м), 9,42 (1Н, д, J= 8 Гц), 9,76 (1Н, ш.с.).

П р и м е р 2. 7 [2(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[( имидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NH

I) 3 г 7 -[2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-( метоксииминоацетамидо] -3-(3-оксобутирилоксиме-тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3 г иодистого калия и 3 г имидазо[1,2-a]пиридина подвергают взаимодействию, как описано в примере 1.

Реакционную смесь затем промывают этилацетатом и водный слой отделяют и подвергают хроматографии на колонке ХАD-2 с использованием воды в качестве элюента. Элюированный продукт реакции подвергают колоночной хроматографии на силикагеле.

Силикагель 40 г, элюент ацетон-вода, 6:4 с получением 290 мг приведенного соединения.

Вычислено, C 40,95; H 4,47; N 19,10.

С₂₀Н₁₈N₆O₅S₂ 4H₂O.

Найдено, C 41,15, H 4,23; N 18,54.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 1770, 1620, 1530, 1390, 1045, 770.

Спектр ЯМР (Д₆-ДMCO) дельта: 2,96 и 3,42 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с), 4,98 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,26 и 5,48 (2Н, АВкв, J14 Гц), 5,62 (1Н, д.д. J 8 Гц и 4,8 Гц), 7,40-7,60 (1Н, т), 7,86-8,20 (3Н, м), 8,34-8,76 (3Н, м), 8,86-9,00 (1Н, д), 9,43 (1Н, д, J 8 Гц).

Кроме того, другой продукт реакции, элюированный из хроматографии на колонке ХАD 2 с использованием 50%-ного этанола в качестве элюента, вновь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле силикагель: 40 г; элюент: ацетон-вода, 6,4 с получением 240 мг 7 -[2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиади- азол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-[(имидазо-[1,2-a]-пиридиний-1-ил)метил]-3- цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 1775, 1620, 1530, 1380, 1160, 1045, 770.

Спектр ЯМР (D₂O) дельта: 1,50 (9Н, с), 3,15 и 3,55 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 4,08 (3Н, с), 5,23 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,32 (2Н, с), 5,86 (1Н, д, J 4,8 Гц), 7,09-8,20 (7Н, м), 8,66 (1Н, д, J= 8 Гц).

II) 7 -[2-(5-трет-Бутоксикарбониламино-1,2,4-тиодиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3- цефем-4-карбоксилат (240 мг), полученный в приведенной методике (1), обрабатывают 2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Затем охлаждающую ванну отводят и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин с последующим прибавлением этилацетата. Смесь упаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и раствор нейтрализуют кислым углекислым натрием при охлаждении льдом, после чего раствор подвергают хроматографии на колонке ХАD-2, используя 20% С₂Н₅ОН в качестве элюента. Элюированную фракцию дополнительно подвергают колоночной хроматографии на силикагеле [силикагель: 40 г; элюент: ацетон-вода, 6:4] фракции, содержащие желаемый продукт, концентрируют и лиофилизуют с получением 310 мг указанного в заголовке соединения.

П р и м е р 3. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо]-3-[( имидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

7 -[2-5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)этоксииминоацетамидо]-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и имидазо [1,2-a]пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 42,00; H 4,70; N 18,66.

С₂₁Н₂₀N₈O₅S₂ 4H₂O.

Найдено, C 42,25; H 4,25; N 18,44.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 1770, 1610, 1530, 1390, 1360, 1040, 765

Спектр ЯМР: (д₆-ДMCO) дельта: 1,20 (3Н, т, J 7 Гц), 3,02 и 3,44 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 4,12 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,01 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,42 (2Н, ш. с. ), 5,66 (1Н, д.д, J 8 Гц и 4,8 Гц), 7,50 (т, J 7 Гц), 8,00 (т, J 7 Гц), 8,40-7,00 (м) и 8,98 (д, J 7 Гц) (общее 6Н), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц), 8,16 (2Н, с).

П р и м е р 4. 7-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)-3- [(6- хлороимидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат

HCl

7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазо-3-ил)-2 (Z)этоксииминоацетамидо] -3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-хлороимидазо[1,2-a] пиридин подвергают взаимодействию так, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 40,88; H 4,08; N 18,16.

C₂₁H₁₉ClN₈O₅S₂ 3H₂O.

Найдено, C 40,85; H 3,97; N 18,01.

ИК-спектр КВr_макс. см^-1: 3300, 3150, 1780, 1680, 1620, 1520, 1390, 1040.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,11 (3Н, т, J 7 Гц), 2,99 и 3,44 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 4,13 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,00 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,27 и 5,49 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,66 (1Н, д.д, J 8 Гц и 4,8 Гц), 8,00-8,86 (м) и 9,30 (с) (общее 5Н), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 5. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-[3-( диметиламинометил)имидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4- карбоксилат



7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- -2-(Z)-этоксииминоацетамидо]-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-(диметиламинометил)-имидазо[1,2-a] пиридин подвергают взаимодействию, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 45,06; H 5,20; N 19,71.

C₂₄H₂₇N₈O₅S₂ 3H₂O.

Hайдено, C 45,18; H 4,68; N 19,57.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 1770, 1660, 1615, 1530.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,26 (3Н, т, J 7 Гц), 2,90 (3Н, с), 2,98 (3Н, с), 4,17 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,06 (2Н, ш.с.), 5,19 (1Н, д, J4,5 Гц), 5,68 (1Н, д.д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 6,96-7,56 (2Н, м), 7,54-7,76 (1Н, м), 7,84-8,00 (1Н, м), 8,10 (2Н, ш.с.), 8,76-9,00 (1Н, м), 9,48 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 6. Хлористоводородная соль 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо)-3[( имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-кар- боксилата.

К раствору 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазо-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3- [( имидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата (130 мг) в 0,4 мл воды прибавляют 200 мкл 1н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем прибавляют 20 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 5 минут. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетона и сушат с получением указанного в заголовке соединения.

ИК-спектр КВr см^-1: 1780, 1675, 1620, 1520, 1450, 1380, 1220

П р и м е р 7. 7- -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-цианометилокси иминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем- 4-карбоксилат



2 г 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-цианометоксииминоацетамидо] -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-кар-боновой кислоты, полученной в контрольном примере 3,2 г имидазо[1,2-a]пиридина и 2 г иодистого натрия смешивают в смеси 20 мл ацетонитрила и 20 мл воды и смесь нагревают в масляной бане при 75^оС в течение 60 мин при перемешивании, после чего смесь охлаждают. К реакционной смеси прибавляют 50 мл этилацетата и после встряхивания водный слой отделяют и концентрируют. Остаток затем помещают в колонну ХАD-2 и элюируют вначале водой, потом 20%-ным этанолом в воде, фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и фильтруют для удаления некоторых нерастворимых веществ. Фильтрат лиофилизуют и полученный продукт растворяют в небольшом количестве воды и подвергают хроматографии на колонке силикагеля. Колонку промывают ацетоном, после чего желаемый продукт элюируют смесью ацетон-вода, 7: 3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением вышеприведенного соединения.

ИК-спектр КВr_макс. см^-1: 3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010, 760.

Спектр ЯМР (D₂O) дельта: 3,16 и 3,52 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 5,15 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,31 (2Н, ш.с.), 5,82 (1Н, д, J 4,8 Гц), 7,40- -7,80, 7,90-8,30 и 8,60-8,80 (6Н, м).

П р и м е р 8. 7- -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) 2(Z)-этоксииминоацетамидо]-3-[(3-цианоимидазо

H

7- -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2(Z)-этоксииминоацетамидо]-3-( 3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3 -цианоимидазо[1,2 -a] пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением приведенного соединения.

Вычислено, C 43,49; H 4,15; N 20,45.

C₂₂H₁₉N₉O₅S₂ 3H₂O.

Найдено, C 43,58; H 3,59; N 20,38.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 2245, 1770, 1680, 1640, 1610, 1510.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,20 (3Н, т, J 7 Гц), 3,01 (1Н, АВкв х 1/2, J 18 Гц), 4,12 (2Н, д, J Гц), 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,33 и 5,58 (2Н, АВкв, 14 Гц), 5,65 (1Н, д.д, J= 4,5 Гц и 8 Гц), 7,64-7,88 (1Н, м), 8,04 (2Н, ш.с. ), 8,00-8,48 (1Н, м), 8,92-9,12 (2Н, м), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц), 9,47 (1Н, с).

П р и м е р 9. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-цианометоксииминоаце-тамидо] -3- [(6-цианоимидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)-метил]-3-цефем-4-карбоксилат

CN

Соединение, полученное в контрольном примере 3 и 6-цианоимидазо[1,2-a] пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением вышеприведенного соединения.

Вычислено, C 42,85; H 4,07; N 19,56.

C₂₃H₁₇N₉O₅S₂ 4,5H₂O.

Найдено, C 42,68; H 4,01; N 19,51.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 3400, 2250, 1760, 1670, 1650, 1610, 1530.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,96 и 3,46 (2Н, АВкв, J 16 Гц), 5,01 (1Н, д, J 5 Гц), 5,02 (2Н, с), 5,27 и 5,53 (2Н, АВкв, J 15 Гц), 5,64 (1Н, д.д, J 5 Гц и 8 Гц), 8,2-9,0 (4Н, м), 8,22 (2Н, ш.с.), 9,66 (1Н, д, J 8 Гц), 9,77 (1Н, ш.с.).

П р и м е р 10. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)метоксииминоацетамидо] -3-[(6-цианоимидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил) метил] -3-цефем-4-карбоксилат

NHCN

Соединение, полученное в контрольном примере 1, и 6-цианоимидазо[1,2-a] пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 2, с получением вышеприведенного соединения.

Вычислено, C 42,49; H 3,91; N 21,24.

C₂₁H₁₇N₉O₅S₂ 3H₂O.

Найдено, C 42,56; H 3,67; N 21,01.

ИК-спектр КВr cм^-1: 3450, 2250, 1760, 1600, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,46 (2Н, АВкв, J 16 Гц), 3,86 (3Н, с.), 5,00 (1Н, д, J 5 Гц), 5,28 и 5,54 (2Н, АВкв, J 15 Гц), 5,64 (1Н, д.д, J 5 Гц и и 8 Гц), 8,11 (2Н, ш.с.), 8,2-9,0 (5Н, м), 9,44 (1Н, д, J 8 Гц), 9,78 (1Н, ш.с.).

П р и м е р 11. Мононатриевая соль [7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3- [6-цианоимидазо-[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3- цефем-4-карбоксилата

CN

Один грамм 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксиимино-ацетамидо]-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной, как в примере 12 (III), 1 г 6-цианоимидазо[1,2-a]пиридина и 1 г иодистого натрия добавляют в смесь 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане, поддерживая температуру 70-75^оС в течение 1,5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь взбалтывают с этилацетатом и водный слой отделяют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на колонке силикагеля ацетоном, а затем смесью ацетон-вода 7:3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 37,99; H 3,77; N 18,12.

C₂₂H₁₆N₉O₇S₂IIa 5H₂O.

Найдено, C 38,18; H 3,33; N 17,15.

ИК-спектр КВr_макс см^-1: 2240, 1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1045.

Спектр ЯМР (D₂O) дельта: 3,16 и 3,59 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 5,24 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,38 (2Н, ш.с.), 5,86 (1Н, д, J 4,8 Гц), 8,2-9,0 (4Н, м), 9,8 (1Н, ш.с.).

П р и м е р 12. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)(-карбоксиметоксиимино- ацетамидо]-3-[ (имидазо[1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат



I) К раствору 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2-оксоуксус-ной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)уксусной кислоты и 10,7 двуокиси селена так, как описано в контрольном примере 3, прибавляют при охлаждении льдом 6,2 г О-трет-бутоксикарбонилметилгидроксиламина (полученного из 14 г N-трет-бутоксикарбонилметоксифталимида и 2,3 г метилгидразина), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Этанол затем выпаривают и остаток взбалтывают с этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт делают кислым путем добавления 1 н. раствора НСl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель и остаток выкристаллизовывают из гексана с получением после фильтрации и сушки 11 г 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-трет- бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты. Т.пл. 128^оС (разложение).

Спектр ЯМР (СDCl₃) дельта: 1,43 (9Н, с), 1,55 (9Н, с), 4,73(2Н, с).

II) К раствору 13 г 2-(трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)трет- бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана прибавляют 7 г пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом. Реакционную смесь упаривают до сухости и к остатку прибавляют гексан, после чего растворитель еще раз выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор прибавляют при охлаждении льдом к раствору, приготовленному путем взаимодействия 10 г 7 -амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 16 N,O-бистриметилсилилацетамида в 200 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, после чего растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Потом растворитель выпаривают и остаток растворяют в порошок гексаном. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией с получением 23 г 7 -[2-(5-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо] -3-(3-оксо- бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр КВr_макс. см^-1: 3250, 2960, 1780, 1715, 1540, 1370, 1205, 1150, 1060

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,43 (9Н, с), 1,56 (9Н, с), 2,18 (3Н, с), 3,41 и 3,65 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,62 (2Н, с), 4,66 (2Н, с), 4,78 и 5,06 (2Н, АВкв, J 12 Гц), 5,15 (1Н, д, J4,8 Гц), 5,86 (1Н, д.д, J 4,8 Гц и 8 Гц), 9,56 (1Н, д, J 8 Гц).

III) Полное количество соединения, полученного в сталии II), прибавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Затем охлаждающую ванную отводят и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После разбавления этилацетатом реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток растирают в порошок этилацетатом. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией с получением 12 г 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацета-мидо] 3-(3-оксобутирилоксиметил)3-цефем-4-карбоновой кислоты. Из фильтра после упаривания до сухости прибавления диэтилового эфира к остатку и фильтрации нерастворимого материала извлекают 5 г того же целевого соединения.

ИК-спектр КВr_макс. см^-1: 1760, 1720, 1630, 1520, 1400, 1310, 1180, 1145.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельтa: 2,20 (3Н, с.), 3,41 и 3,65 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,63 (2Н, с. ), 4,65 (2Н, с.), 4,78 и 5,07 (2Н, АВкв, J 12 Гц), 5,15 (1Н, д. J 4,8 Гц), 5,85 (1Н, д.д, J4,8 Гц и 8 Гц), 8,10 (2Н, ш.), 9,48 (1Н, д, J8 Гц).

IV) 1 г 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3--ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-ка- рбоновой кислоты, 1 г имидазо[1,2-a] пиридина и 1 г иодистого натрия прибавляют к смеси 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды и нагревают в масляной бане при 70-75^оС в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 42,79; H 3,09; N 19,01.

C₂₁H₁₇N₈O₇S₂IIa 5H₂O.

Найдено, C 42,88; H 3,64; N 17, 55.

ИК-спектр КВr_макс. см^-1: 1760, 1600, 1520, 1400, 1305, 1050.

Спектр ЯМР (D₂O) дельта: 3,16 и 3,53 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 5,22 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,32 (2Н, ш.с.), 5,86 (1Н, д, J 4,8 Гц), 7,40- -8,80 (6Н, м.).

П р и м е р 13. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[( имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NH

7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-(Z)-метоксииминоацетамидо]-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,1 г), имидазо[1,2-b] пиридазин (1,0 г) и иодистый калий (1,1 г) растворяют в 30 мл 50% ного водного ацетонитрила, и смесь нагревают в течение 2 ч при 60-70^оС. После охлаждения реакционную смесь хроматографируют на колонке силикагеля ацетоном и затем водным ацетоном, последовательно. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем хроматографируют на колонке со смолой МСl gel CHP20P (Мицубиши Казеи, Япония) водой и затем водным спиртом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 40,07; H 4,07; N 22,13.

C₁₉H₁₇N₉O₅S₂ 3H₂O.

Найдено, C 39,75; H 3,51; N 21,89.

ИК-спектр Квr_макс. см^-1: 1765, 1660, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с. ), 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,27 и 5,51 (2Н, АВкв, J14 Гц), 5,63 (1Н, д.д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,8-8,32 (1Н, м), 8,12 (2Н, ш.с.), 8,76 (2Н, с.), 9,04 (1Н, д, J 4 Гц), 9,31 (1Н, д, J 9 Гц), 9,44 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 14. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- этоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-мл) метил]-3-цефем-4-карбоксилат

H

7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- -2-(Z)-этоксииминоацетамидо] 3-(оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с имидазо[1,2-b]пиридазином так, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 39,93; H 4,52; N 20,95.

C₂₀H₁₉N₉O₅S₂ 4H₂O

Найдено, C 40,35; H 4,68; N 20,68

ИК-спектр KBr_макс, см^-1: 1770, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,20 (3Н, т, J 7 Гц), 3,04 и 3,44 (2Н, ABкв, J 18 Гц), 4,13 (2Н, кв, J 7 Гц), 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,28 и 5,52 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,65 (1Н, д,д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,8-8,2 (1Н, м), 8,75 (2Н, с), 9,05 (1Н, д, J 4 Гц), 9,28 (1Н, с), 9,43 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 15. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(8-метилимидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил) -метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

Применяя методику примера 1, 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем- 4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метилимидазо [1,2-b]пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 39,34; H 4,62; N 20,64

C₂₀H₁₉N₉O₅S₂ 4H₂O.

Найдено, C 39,48; H 4,92; N 20,74.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1765, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,17 (3Н, с.), 3,90 (3Н, с.), 3,06 и 3,39 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 5,09 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,50 (2Н, ш.с.), 5,70 (1Н, д.д. J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5 Гц), 7,97 (2Н, ш.с.), 8,32-8,52 (1Н, м.), 8,56- -8,66 (1Н, м.), 8,84 (1Н, д, J 5 Гц), 9,47 (31Н, J 8 Гц).

П р и м е р 16. 7 -[2(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3)-2(Z)- этоксииминоацетамидо] -3-[(5-метилимидазо[1,5-a] пиридиний-2-ил) метил]-3-цефем-4-карбоксилат

H

Применяя методику примера 1, 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -2(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-(3-оксобутирилоксиме- тил)-3-цефем-4- карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метилимидазо [1,5-a] пиридином с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 45,67; H 4,53; N 19,37.

C₂₂H₂₂N₈O₅S₂ 2H₂O.

Найдено, C 45,31; H 5,00; N 19,21.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1760, 1660, 1610, 1510, 1390, 1350.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,20 (3Н, т, J 7 Гц), 2,66 (3Н, с.), 3,17 (2Н х 1/2, АВкв, J 18 Гц), 4,12 (2Н, кв, J 17 Гц), 5,03 (1Н, д, J 5,4 Гц), 5,06 и 5,54 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,67 (1Н, д.д, J 5 Гц и 8 Гц), 6,9-7,4 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, J 8 Гц), 8,09 (1Н, ш.с.), 8,63 (1Н, с), 9,39 (1Н, д, J 8 Гц), 9,93 (1Н, с.).

П р и м е р 17. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(6-метилимидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил) -метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NHCH₃

Применяя методику примера 1, 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил- 2(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем-4- карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метилимидазо [1,2-b] пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 38,77; H 4,72; N 20,34.

C₂₀H₁₉N₉O₅S₂ 5H₂O.

Найдено, C 38,94; H 4,69; N 20,32

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1765, 1660, 1605, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,99 и 3,43 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 2,67 (3Н, с.), 3,86 (3Н, с.), 4,97 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,24 и 5,40 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,61 (1Н, д. д. J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,86 (1Н, д, J 9 Гц), 8,10 (2Н, ш.с.), 8,58-8,76 (2Н, м.), 9,20 (1Н, д, J 9 Гц), 9,43 (1Н, д, J 8 Гц).

Применяя методику примера 1, соединения следующих примеров 18-24 можно получить путем взаимодействия 7 -[2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с различными имидазо[1,2-b]пиридазинами.

П р и м е р 18. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(6-этоксиимидазо[1,2-b] пиридазиний-1- ил)-метил]-3-цефем-4-карбоксилат

Вычислено, C 41,11; H 4,43; N 2,54.

C₂₁H₂₁N₉O₆S₂ 3H₂O.

Найдено, C 40,95; H 4,56; N 20,32.

ИК-спектр, KBr_макс. см^-1: 1770, 1670, 1660, 1500.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 1,44 (3Н, т, J 7 Гц), 2,96 и 3,42 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,87 (3Н, с.), 4,46 (2Н, кв, J 7 Гц), 4,98 (1Н=д, J 4,5 Гц), 5,20 и 5,50 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,60 (1Н, д.д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,57 (2Н, д, J 14 Гц), 8,04 (2Н, ш.с.), 8,46 (1Н, д, J 2 Гц), 8,64 (1Н, д, J 2 Гц), 9,24 (1Н, д, J 10 Гц), 9,40 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 19. 7 -[2-(3-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо]-3-[(6-метилтиоимидазо[1,2-b]пиридази- ний- 1-ил)-метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NHSCH₃

Вычислено, C 38,45; H 4,20; N 20,18.

C₂₀H₁₉N₉O₅S₃ 7/2H₂O.

Найдено, C 38,40; H 4,25; N 20,11.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1770, 1670, 1600, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,66 (3Н, с.); 3,01 (2Н х 12, АВкв х 1/2, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с.), 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,22 и 5,50 (2Н, д, J 14 Гц), 5,63 (1Н, д. д. J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,91 (1Н, д, J 10 Гц), 8,10 (2Н, ш.с.), 8,54- -8,74 (2Н, м.), 9,22 (1Н, д, J 10 Гц), 9,44 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 20. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(6-хлороимидазо[1,2-b] пиридазиний--1-ил) -метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NHCl

Вычислено, C 36,99; H 3,89; N 20,27.

C₁₉H₁₆CN₉O₅S₂ 4H₂O

Найдено, C 36,80; H 3,12; N 20,09.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1775, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,42 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с. ), 4,96 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,24 и 5,55 (2Н, АВкв, J14 Гц), 5,59 (1Н, д.д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 8,09 (2Н, ш.с.), 8,17 (1Н, д, J 9 Гц), 8,73-8,90 (2Н, м.), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц), 9,48 (1Н, д, J 9 Гц).

П р и м е р 21. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[16-метоксиимидазо[1,2-b] пиридази-ний-1- ил]-3-цефем-4-карбоксилат

NHOCH₃

Вычислено, C 38,34; H 4,50; N 20,12.

C₂₀H₁₉N₉O₆S₂ 9/2H₂O.

Найдено, C 38,39; H 4,54; N 20,02.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1770, 1670, 1610, 1510.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,43 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с.), 4,06 (3Н, с.), 4,97 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,20 и 5,50 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,62 (1Н, д. д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,62 (1Н, д, J 9 Гц), 8,04 (2Н, ш.с.), 8,38-8,68 (2Н, м.), 9,22 (1Н, д, J 9 Гц), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 22. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(6-метилимидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил) -метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NHCH₃

Вычислено, C 38,77; H 4,72; N 20,34.

C₂₀H₁₉N₉O₅S₂ 5H₂O

Найдено, C 38,94; H 4,69; N 20,32.

ИК-спектр KBr_макс. см^-1: 1765, 1660, 1605, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 2,99 и 3,43 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 2,67 (3Н, с.), 3,86 (3Н, с.), 4,97 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,24 и 5,40 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,61 (1Н, д,д, J 4,5 и 8 Гц), 7,86 (1Н, д, J 9 Гц), 8,10 (2Н, ш.с.), 8,58-8,76 (2Н, м.), 9,20 (1Н, д, J 9 Гц), 9,43 (1Н, д, J8 Гц).

П р и м е р 23. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) 2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-(6-диметиламиноимидазо[1,2-b] пири- дазиний-1-ил)-метил]-3-цефем-4-карбокси- лат

NHN(CH₃)₂

Вычислено, C 39,99; H 4,79; N 22,21.

C₂₁H₂₂N₁₀O₅S₂ 4H₂O.

Найдено, C 40,26; H 3,90; N 22,07.

ИК-спектр (KBr) см^-1: 1775, 1670, 1610, 1590, 1510.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 3,04 (2Н, ш.с.), 3,14 (6Н, с), 3,86 (3Н, с. ), 4,96 (1Н, д, J= 4,5 Гц), 5,15 и 5,43 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,57 (1Н, д.д, J 4,5 Гц, 8 Гц), 7,68 (1Н, д, JГц), 8,07 (2Н, ш.с.), 8,24 (1Н, ш.с.), 8,39 (1Н, ш.с.), 8,96 (1Н, д, J 10 Гц), 9,40 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 24. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(6-фторимидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)- метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NHF

Вычислено, C 37,69; H 3,99; N 20,82.

C₁₉H₁₆N₉O₅S₂F 4H₂O.

Найдено, C 38,03; H 3,89; N 20,55.

ИК-спектр KBr, см^-1: 1770, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО) дельта: 3,00 (2Н х 1/2, АВкв х 1/2, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с. ), 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,26 и 5,59 (2Н, АВкв, J14 Гц), 5,62(1Н, д. J 4,5 Гц и 8 Гц), 7,9-8,24 (3Н, м.), 8,62-8,86 (2Н, м.), 9,41 (1Н, д, J 8 Гц), 9,48-9,74 (1Н, м.).

П р и м е р 25. Мононатриевая соль 7 [2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[(имида-зо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата



Применяя методику примера 1, 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -2-(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-оксо-бутирилоксиметил)- 3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с имидазо [1,2-b]пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 34,38; H 4,18; N 18,04.

C₂₀H₁₆N₉O₇S₂N₉ 3/2H₂O.

Найдено, C 34,48; H 3,64; N 17,54.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1770, 1600, 1520.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО-D₂O) дельта: 3,52 и 3,72 (1Н, АВкв, J 18 Гц), 4,34 (2Н, с.), 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,34 и 5,50 (2Н, AВкв, J14 Гц), 5,68 (1Н, д, J 4,5 Гц), 7,90 (1Н, д,д, J 5 Гц и 10 Гц), 8,17 (1Н, д, J 10 Гц).

П р и м е р 26. Хлористоводородная соль 7 -[2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[[6-(2- диметиламиноэтилтио)имидазо[1,2-b]пиридази- ний-1-ил]метил]-3- цефем-4-карбоксилата

NHS

7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо] 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,5 г), 6-(2-диметиламиноэтилтио)имидазо[1,2-b] пиридазин (1,5 г) йодистый калий (1,5 г) растворяют в смеси 5 мл IH раствора хлористоводородной кислоты, 5 мл воды и 10 мл ацетонитрила, и раствор нагревают в течение 2 ч при 60-70^оС с перемешиванием. Ацетонитрил упаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке высокопористого полимера MClgel CHP20P (Мицубиши Казеи, Япония) 0,01 н. раствором хлористоводородной кислоты. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, и остаток лиофилизуют с получением 0,13 г указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 35,03; H 4,73; N 17,76.

C₂₃H₂₄N₁₀O₅S₃ 2H₂O 11/2H₂O.

Найдено, C 35,15; H 4,46; N 17,66.

ИК-спектр KBr_макс. см^-1: 1770, 1675, 1625, 1510.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО-D₂O) дельта: 2,90 (6Н, с), 3,3-3,85 (6Н, м.), 4,08 (3Н, с. ), 5,18 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,46 (2Н, ш.с.), 5,82 (1Н, д, J4,5 Гц), 7,97 (1Н, д, J 10 Гц), 8,27 (1Н, ш.с.), 8,73 (1Н, д, J 10 Гц), 8,79 (1Н, ш. с.).

П р и м е р 27. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(7-метилимидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил) -метил]-3-цефем-4-карбоксилат

NH

Применяя методику примера 1, 7 -2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2(Z)-метоксииминоацетамидо-3-(3-оксобутирилокси-метил)-3-цефем-4- карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метилимидазо [1,2-b]пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Вычислено, C 38,77; H 4,71; N 20,34.

C₂₀H₁₉N₉O₅S₂ 5H₂O.

Найдено, C 38,82; H 4,75; N 20,32.

ИК-спектр KBr_макс см^-1: 1760, 1665, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (д_6-ДМСО) дельта: 2,56 (3Н, с.), 3,00 (2Н х 1/2, АВкв х 1/2, J 18 Гц), 3,86 (3Н, с.), 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,20 и 5,43 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 5,62 (1Н, д,д, J 4,5 Гц и 8 Гц), 8,09 (2Н, ш.с.), 8,58-8,74 (2Н, м.), 8,97 (1Н, ш.с.), 9,08 (1Н, ш.с.), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 28. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)ме- тил] 3-цефем-4-карбоксилат.

(1) 7 -трет-Бутоксикарбониламино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- цефем-4-карбоновую кислоту (4,14 г), имидазо[1,2-b]пиридазин (4,14 г) и йодистый натрий (8,28 г) прибавляют к смеси 20 мл воды и 20 мл ацетонитрила, и смесь нагревают в течение 2 ч при 70^оС с перемешиванием. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (100 г). Колонку промывают ацетоном и 95%-ной смесью ацетон-вода, после чего продукт элюируют 75%-ной смесью ацетон-вода. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением 1,14 г 7 -трет- бутоксикарбониламино-3-[(имидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил)метил]-3- цефем-4-карбоксилата в виде порошка.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1760, 1710, 1610, 1520, 1385, 1370.

Спектр ЯМР (д₆-ДМСО)дельта: 1,39 (9Н, с), 3,08 и 3,48 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 4,91 (1Н, д, J 6 Гц), 5,1-5,6 (3Н, м.), 7,6-8,2 (2Н, м.), 8,78 (2Н, ш. с.), 9,07 (1Н, д, J 4 Гц), 9,31 (1Н, д, J 10 Гц).

ТСХ (Merck, Art 5715; растворитель:ацетонитрил:вода, 4:1), R_f 0,4.

(2) 7 -(трет-Бутоксикарбониламино)-3-[(имидазо[1,2-b]-пиридазиний -1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилат (1,45 г) растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 100 мл простого эфира с перемешиванием. Отделившийся осадок собирают фильтрацией и промывают простым эфиром с получением 1,42 г 7-амино-3[(имидазо [1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилаттрифторацета-та. Выход: 95%

ИК-спектр KBr_макс. см^-1: 1780, 1680, 1525, 1410, 1380.

Спектр ЯМР (CFCOOD) дельта: 3,50 и 3,80 (2Н, КВкв, J 18 Гц), 5,51 (2Н, ш. с.), 5,58 и 6,09 (2Н, АВкв, J 14 Гц), 7,96 (1Н, д.д, J5 Гц и 10 Гц), 8,26 (1Н, д, J 2 Гц), 8,40 (1Н, д, J 2 Гц), 8,71 (1Н, д, J 10 Гц), 9,00 (1Н, д, J 5 Гц).

ТСХ (Merck Art 5715; растворитель:ацетонитрил-муравьиная кислота-вода, 3:1:1), R_f 0,5.

(3) К 20 мл дихлорметина прибавляют 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(Z)-2-метоксииминоуксусную кислоту (202 мг), 11-оксибензтриазол (153 мг) и дициклогексилкарбодиимид (206 мг), и полученную суспензию перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат прибавляют к раствору 445 мг 7 -амино-3[имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил] -3-цефем-4-карбоксилаттрифто- рацетата в 8 мл диметилацетамида и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 30 мл простого эфира. После удаления эфирного слоя декантацией остаток растворяют в воде и подвергают хроматографии на колонке ХAD-2. Колонку проявляют простым эфиром и затем 20%-ной смесью этанол-вода. Элюат, содержащий целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением 0,2 г указанного в заголовке соединения.

ИК-спектр соединения выглядит так же, как в примере 13.

П р и м е р 29. 7 -2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо-3-[(имидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил)ме- тил] 3-цефем-4-карбоксилат

(1) К раствору 218 мг пятихлористого фосфора в 3 мл метиленхлорида прибавляют с охлаждением при температуре -20^оС 202 мг 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты, и смесь перемешивают в течение 30 мин при -20^оС и в течение 2 ч при -5^оС. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток растирают в порошок 10 мл гексана. Осадок собирают фильтрацией с получением хлористоводородной соли 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-мето-ксииминоацетилхлорида.

(2) Хлористоводородную соль 7 -амино-3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата (354 мг) растворяют в смеси 10 мл ацетона и 10 мл воды при охлаждении льдом. После прибавления 504 мг бикарбоната натрия и одноминутного перемешивания весь объем хлористоводородной соли 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетилхлорида, полученной выше, прибавляют к смеси и перемешивают энергично в течение 20 мин при охлаждении льдом.

К реакционной смеси прибавляют 20 мл этилацетата, и верхний слой удаляют, а нижний слой дважды промывают, каждый раз 20 мл этилацетатом. Водный слой отделяют и подкисляют концентрированно хлористоводородной кислотой до рН 1, после чего промывают смесью 20 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата, а затем смесью 10 мл метилэтилена и 10 мл этилацетата. После водный слой доводят до значения рН 3 и хроматографируют на колонке MCl-геля, CHP201 (Мицубиси Казеи, Япония), вначале водой, затем водным ацетонитрилом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

ТСХ (Силикагель, Merck, Art 5715; Растворитель:ацетонитрил вода, 4:1), R_f 0,26.

ИК-спектр KBr см^-1: 1765, 1660, 1610, 1520.

П р и м е р 30. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)ме- тил] 3-цефем-4-карбоксилат.

30-1) Применяя методику примера 29, но используя 606 мг триэтиламина вместо 504 мг бикарбоната натрия, указанное в заголовке соединение получают и идентифицируют путем сравнения его, ИК-, ЯМР-спектров, величины R_f в тонкослойной хроматографии и время удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии с теми значенифями, которые имеет полученный в примере 29 продукт.

30-2) Применяя методику примера 29, но используя тетрагидрофуран вместо ацетона, получают указанное в заголовке соединение.

30-3) Применяя методику примера 29, но используя ацетонитрил вместо ацетона, получают указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 31. 7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)ме- тил] 3-цефем-4-карбоксилат.

Хлористоводородную соль 7 -Aмино-3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1- ил)метил] -3-цефем-4-карбоксилата (354 мг) растворяют в смеси 4 мл диметилформамида и 1,11 г трибутиламина, и раствор охлаждают до -20^оС. К нему прибавляют хлористоводородную соль 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метоксииминоацетилхлорида (полный ее объем, полученный, как в примере 29, с использованием таких же количеств исходного материала и реагентов), и смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре от -10 до 0^оС. Реакционную смесь разбавляют 60 мл этилацетата и затем обрабатывают 2 мл 4н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают 20 мл этилацетата и 20 мл метиленхлорида и затем суспендируют в 5 мл воды. Смесь доводят до рН 3 и хроматографируют на колонке MCl геля, CHP-20P (Мицубиши Казеи, Япония). Колонку проявляют вначале водой и затем водным ацетонитрилом, и фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, а остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Полученный продукт показывает ИК-, ЯМР-спектры, PF-величины в тонкослойной хроматографии и время удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии, идентичные тем значениям, которые имеет продукт, полученный в примере 29.

П р и м е р 32. 7 -[2(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] пиридазиний-1-ил)ме- тил] 3-цефем-4-карбоксилат

32-1) Применяя методику примера 31, но используя диметилацетамид вместо диметилформамида, указанное в заголовке соединение получают и идентифицируют при помощи физико-химических измерений.

32-2) Применяя методику примера 31, но используя триэтиламин вместо трибутиламина, получают указанное в заголовке соединение.

Ссылочный пример 1

К 100 мл дихлорметана добавляют 1,08 г 2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-этоксииминоуксусной кислоты, 1,03 г дициклогексилкарбодиимида и 0,765 г моногидрата 1-оксибензотриазола, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, по прохождении этого времени фильтрацией выделяют образовавшиеся кристаллы. С другой стороны 1,26 г 7 -амино-3- оксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натрия суспендируют в 25 мл N,N-диметилацетамида и добавляют к суспензии все полученные ранее кристаллы, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем при 5^оС в течение 14 ч. Реакционную смесь встряхивают с 30 мл воды и 100 мл этилацетата, отделяют водный слой. Этот слой концентрируют при пониженном давлении до примерно 10 мл и концентрат хроматографируют на колонке с силикагелем (170 г). Затем колонку промывают ацетонитрилом, элюирование проводят смесью ацетонитрил-вода (4:1), элюат концентрируют при пониженном давлении до 20 мл. Затем этот концентрат хроматографируют на колонке с XAD-11 (200 мл). Затем колонку промывают водой, элюирование проводят 10% (по объему) этанолом. Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют. Приведенная выше процедура дает 1,29 г бесцветного порошка 7-[2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-этоксииминоацетамидо]-3-оксиметил-3- цефем-4-карбоксилата натрия.

ИК (KBr), см^-1: 3300, 1760, 1670, 1610

ЯМР (ДМСО-d₆) м.д. 1,26 (3Н, т, J 7 Гц), 3,96 (2Н, АВ-квартет, J 12 Гц), 4,16 (2Н, квартет, J 7 Гц), 4,92 (1Н, дублет, J 5 Гц), 5,60 (1Н, дд, J 5,8 Гц).

Вычислено, C 34,57; H 3,94; N 17,28

C₁₄H₁₅N₆NaO₆S₂ 2H₂O.

Найдено, C 34,76; H 3,84; N 17,18.

Таким же образом, как описано выше, получают следующее соединение:

7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- -(Z)-2-метоксииминоацетамидо] -3-оксиметил-3-цефем-4-карбоксилат натрия.

ИК (KBr), см^-1: 1760, 1665, 1600

ЯМР (Д₂О) м.д. 4,18 (3Н, с.), 4,37 (2Н, с.), 5,30 (1Н, д, J 5 Гц), 5,92 (1Н, д.)

Вычислено, C 33,05; H 3,63; N 17,79

C₁₃H₁₃N₆NaO₆S₂ 2H₂O

Найдено, C 33,09; H 3,55; N 17,61.

Ссылочный пример 2.

300 мл реакционную колонку из нержавеющей стали загружают 9,21 г 6-хлороимидазо[1,2-b]пиридазина и 150 мл концентрированного водного раствора аммиака, закрывают реактор и проводят реакцию при 180^оС в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждают смесью льда с водой и отделяют фильтрацией полученные кристаллы, которые промывают водой и сушат, получая 4,88 г сырых кристаллов. Все эти полученные кристаллы перекристаллизовывают из 40 мл этанола. Указанная процедура дает 3,25 г светлых желтовато-коричневых кристаллов 6-аминоимидазо[1,2-b]пиридазина, плавящегося при 198,5-201,5^оС.

ЯМР (ДМСО-d₆) м. д. 6,27 (2Н, широкий с.), 6,64 (1Н, д, J 10 Гц), 7,41 (1Н, с.), 7,72 (1Н, д, J 10 Гц), 7,74 (1Н, с.).

Ссылочный пример 3.

В 100 мл дихлорметана добавляют 1,08 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол -3-ил)-2-(Z)-этоксииминоуксусной кислоты, 1,03 г дициклогексилкарбодиимида и 0,765 г моногидрата 1-оксибензотриазола, затем смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и собирают фильтрацией образовавшиеся в смеси кристаллы. С другой стороны 1,26 г натриевой соли 7 - амино-3-оксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл диметилацетамида, затем туда добавляют все кристаллы, образовавшиеся в предыдущей реакционной смеси и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и еще при 5^оС в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляют 30 мл воды и 100 мл этилацетата, смесь встряхивают и отделяют водный слой, который затем конценрируют при пониженном давлении до объема 10 мл и хроматографируют на колонке с силикагелем (170 г). После промывания ацетонитрилом проводят элюирование смесью ацетонитрил: вода (4:1), элюат концентрируют при пониженном давлении до объема 20 мл. Полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке XAD-2 (200 мл), затем промывают водой, элюируют смесью вода:этанол (9: 1), элюат концентрируют при пониженном давлении и сушат при замораживании.

Получают 1,29 г натриевой соли 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо] -3-оксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошкообразного вещества.

ИК-спектр KBr_макс. см^-1: 3300, 1760, 1870, 1610.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆) м. д. 1,26 (3Н, т, J 7 Гц), 3,96 (2Н, АВкв. J 12 Гц), 4,16 (2Н, кв. J 7 Гц), 4,92 (1Н, д, J 5 Гц), 5,60 (1Н, дд. J 5,8 Гц).

Вычислено, C 34,57; H 3,94; N 17,28

C₁₄H₁₅N₆NaO₆S₂ 2H₂O

Найдено, C 34,76; H 3,84; N 17,18.

Способом, аналогичным описанному, получают следующее соединение: натриевую соль 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетамидо] -3-оксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты,

ИК-спектр KBr_макс. см^-1: 1760, 1665, 1600

ЯМР-спектр (D₂O) м. д. 4,18 (3Н, с.), 4,37 (2Н, с.), 5,30 (1Н, д, J 5 Гц), 5,92 (1Н, д.).

Вычислено, C 33,05; H 3,63; N 17,79

C₁₃H₁₃N₆NaO₆S₂ 2H₂O

Найдено, C 33,09; H 3,55; N 17,61

Способом, аналогичным описанному в примерах 1-5 описания, получают следующие соединения:

П р и м е р 33. Получение 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- (Z)-2-метоксииминоацетамидо-3-[(6-аминоимидазо[1,2-b]пи- ридазиниум -1-ил)метил] -3-цефем-4-карбоксилата

NHNH₂

ИК(KBr) см^-1: 1765, 1605, 1520, 1500

ЯМР (D₂O+ДCl) м.д. 3,63 (2Н, АВ-кв. J18 Гц), 4,26 (3Н, с), 5,46 (1Н, д, J 5 Гц), 5,56 (2Н, АВ-кв, J 15 Гц), 6,02 (1Н, д, J 5 Гц), 7,47 (1Н, д, J 10 Гц), 8,10 (2Н, с.), 8,35 (1Н, д, J 10 Гц).

Вычислено, C 34,75; H 4,91; N 21,33

C₁₉H₁₈N₁₀O₅S₂ 7H₂O

Найдено, C 34,62; H 4,71; N 21,06

П р и м е р 34. Получено 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)(Z)- 2-этоксииминоацетамидо] -3-[(6-аминоимидазо-1,2-b]пирида-зиниум-1- ил)метил]-3-цефем-4-карбкосилата.

NH₂

ИК (KBr) см^-1: 1770, 1665, 1610, 1525, 1510

ЯМР (ДМСО-d₆+D₂O) м.д. 1,37 (3Н, т, J7 Гц), 3,41 (2Н, АВ-кв, J 18 Гц), 4,38 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,25 (1Н, д, J 6 Гц), 5,34 (2Н, с.), 5,90 (1Н, д, J 5 Гц), 7,37 (1Н, д, J 10 Гц), 8,10 (2Н, с.), 8,39 (1Н, д, J 10 Гц).

П р и м е р 35. Получение 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(5-аминоимидазо[1,2-a] пиридиний- 1-ил)-метил-3-цефем-4-карбоксилата.

NH

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1760, 1660, 1610, 1550, 1525

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆+D₂O) м.д. 3,37 (2Н, АВ-кв, J 18 Гц), 4,12 (3Н, с.), 5,22 (1Н, д, J 5 Гц), 5,29 (2Н, с.), 5,87 (1Н, д, J 5 Гц), 6,73 (1Н, д, J 8 Гц), 7,38 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,92 (1Н, дд, J 8,5 и 8 Гц), 8,10 (2Н, с).

П р и м е р 36. Получение 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (Z)-этоксииминоацетамидо]-3-[(5-аминоимидазо[1,2-a]пири- диний-1- ил)-метил] -3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр KBr_макс., см^-1: 1765, 1660, 1605, 1580, 1550, 1525, 152

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆+D₂O) м.д. 1,31 (3Н, т, J 7 Гц), 3,29 (2Н, АВ-кв, J 18 Гц), 4,27 (2Н, кв, J 7 Гц), 5,11 (1Н, д, J 5 Гц), 5,31 (2Н, с.), 5,78 (1Н, д, J 5 Гц), 6,68 (1Н, д, J 8 Гц), 7,51 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,90 (1Н, дд, J 8 и 8,5 Гц), 8,15-8,35 (2Н, м.).

П р и м е р 37. Получение 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] пиридиний-1-ил) метил]-3-цефем-4-карбоксилата.

NH

(1) Раствор 1,52 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- оксииминоуксусной кислоты, 1,68 г 1-оксибензотриазола и 2,48 г дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в 70 мл N,N-диметилформамида (ДМФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь добавляют к охлажденному раствору 3,82 г 7-амино-3-[(имидазо [1,2-b]-пиридазиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилатдигидрохлорида в смеси 50 мл ДМФ и 4 мл N,N-диметиланилина при -20^оС. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После удаления фильтрацией полученного осадка фильтра добавляют к 1 л диэтилового эфира. Супернатант декантируют, а осадок промывают ацетоном. Сырой продукт хроматографируют, а осадок промывают ацетоном. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем. Фракцию, элюированную смесью ацетон:вода (3:1), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют. Полученное твердое вещество растворяют в 10 мл воды и затем хроматографируют на колонке с MCl GEL CHP 20P, элюирование проводят смесью этанол-вода (90:10). Элюат концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют, получая 0,8 г 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) -2-(Z)- оксииминоацетамидо] -3- [(имидазо-[1,2-b]пиридиний-1)метил]-3-карбоксилата.

(2) К раствору 0,5 г 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- оксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b]пиридазиний-1-ил)-метил]-3- цефам-4-карбоксилата в 20 мл N,N-диметилацетамида добавляют 0,138 г карбоната калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляют раствор 0,2 г метилиодида в 5 мл N,N-диметилацетамида и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в 200 мл этилового эфира. Супернатант декантируют, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Фракцию, элюированную смесью ацетон-вода (3:1), концентрируют при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на колонке с MCl GEL CH20P, используя смесь вода-этанол. Фракцию, элюированную смесью вода-этанол (85:15), концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизуют, получая 0,1 г указанного соединения. Подтверждено, что ЯМР и ИК спектры идентичны спектрам, описанным в примере 1.

П р и м е р 38. Получение 7 -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-)-2- (Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-a]пири- диний-1- ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата



i) К раствору 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-оксоуксусной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)уксусной кислоты и 10,7 г двуокиси селена способом, аналогичным описанному в сравнительном примере 3, добавляют при охлаждении льдом 6,2 г 0-трет-бутоксикарбонилметилгидроксиламина (приготовленного из 14 г трет-бутоксикарбонилметоксифталимида и 2,3 г метилгидрозина), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем выпариванием удаляют этанол, а остаток встряхивают с этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт подкисляют 1н.-HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют выпариванием, а остаток кристаллизуют из гексана, получая после фильтрации и высушивания 11 г 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-(трет- бутоксикарбонилметоксиимино) уксусной кислоты. Т.пл. 128^oC (разлагается).

ЯМР спектр (CDCl₃) м.д. 1,43 (9Н, с.), 1,53 (9Н, с.), 4,73 (2Н, с.).

ii) К раствору 10 г 2-(5-трет-бутоксикарбонил-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино) уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана добавляют 5,4 г пятихлористого фосфора, смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до сухости, к полученному таким образом остатку добавляют гексан и снова удаляют растворитель при выпаривании. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор добавляют при охлаждении льдом к раствору, полученному при реакции 10 г 7 -амино-3-[(имидазо [1,2-a]пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата и 16 г N, O- бис-триметилсилилацетамида в 200 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение одного часа.

Смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа и затем удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата, раствор промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния.

Затем растворитель удаляют выпариванием, а остаток растирают с гексаном. Фильтрацией собирают нерастворимое вещество, получая 18 г 7 -[2-(5-трет-бутокси-карбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- (трет-бутоксикарбонилметоксииминоацета- мидо)] -3-[(имидазо[1,2-a] пиридиний-1-ил)метил]-3-цефем-4-карбоксилата.

Соединение, полученное выше, добавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом.

Затем охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После разбавления этилацетатом реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель, до сухости, а остаток растирают с этилацетатом. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией и хроматографируют на колонке с силикагелем.

Фракцию, элюированную смесью ацетонитрил-вода (7:3), концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизуют. Полученное твердое вещество растворяют в 50 мл воды и хроматографируют на колонке с MCl GELCHP20P (150-300 меш; производство Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Япония) смесью вода-этанол.

Фракцию, элюированную смесью вода-этанол (85:15); концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизуют, получая 4,0 г указанного в названии соединения.

Приготовление 1.

Препарат для инъекций, расфассованный по ампулам, готовят путем смешивания и растворения следующих компонентов.

На одну ампулу.

7 -[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- -2-(Z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(имидазо[1,2-b] -пиридазиний-1-ил)метил] -3-цефе- м-4-карбоксилат Пример 13 50 мг Хлорид натрия 18 мг

Дистиллированная вода

для инъекций подходящее кол-во Общее количество 2 мл