тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht₃- антагониста

Формула изобретения

1. Тетрагидробензимидазольное производное общей формулы



где

Het представляет собой гетероциклическую группу, такую, как остатки индола, дигидроиндола, бензоксазина, дигидробензоксазина, фенотиазина, тетрагидрохинолина, бензотиофена, пиррола, тетрагидроизохинолина, тиадиазола, пиридина, дигидробензимидазола, бензофурана, пирролидина, пиримидина, бензимидазола, бензотиазола, хинолина, индазола, циклопентатиазола, дигидроциклопентатиазола, карбазола, тетрагидробензотиофена, тиофена, индолизина, которые могут быть замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, циклоалкил-низший алкильной группы, фенил(низший)алкильной группы, нафтил(низший)алкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, оксогруппы и галогена;

Х одинарная связь или группа -NH-, связанная с атомом углерода или атомом азота гетероциклического кольца Het,

или его фармацевтически приемлемая соль как 5-НТ₃-рецепторный антагонист.

2. Соединение по п. 1, где Het имеет общую формулу



где R₁ водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, группа циклоалкил(низший)алкил или нафтил(низший)алкил;

R₂ водород, низший алкил, фенил(низший)алкил или нафтил(низший)алкил;

R₃ водород, низший алкокси, нитрогруппа, гидроксильная группа, низший алкоксикарбонил или галоген;

Х одинарная связь.

3. Соединение по п. 1, где Het является азотсодержащим гетероциклическим кольцом, Х одинарная связь, соединенная с атомом азота азотсодержащего гетероциклического кольца.

4. Соединение по п. 2, где оно представляет собой 5-[(1-метилиндол-3-ил)- карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол.

5. Соединение по п. 4, где оно является (R)-соединением.

6. Соединение по п. 4, где оно является (S)-соединением.

7. Соединение по п. 2, где оно является 5-[(1-(2-пропинил)-индол-3-ил)-карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазолом.

8. Соединение по п. 3, где оно является 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазолом.

9. Соединение по п. 3, где оно является 1-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил) карбонил]-2,3-дигидробензимидазол-2-оном.

10. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность 5-НТ₃-антагониста, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество тетрагидробензимидазольного производного общей формулы



где Het является гетероциклической группой, необязательно замещенной 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей в себя низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, группу циклоалкил-низший алкил, фенил(низший)алкил, нафтил(низший)алкил, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, низший алкоксикарбонил и галогена,

Х одинарная связь или группа -NH- связанная с атомом углерода или азота гетероциклического кольца,

или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Композиция по п. 10, где она является агентом для лечения желудочно-кишечных нарушений.

12. Композиция по п. 11, где указанные желудочно-кишечные нарушения являются анафилактическим кишечным синдромом.

13. Композиция по п. 10, где она является агентом для лечения тошноты и/или рвоты, вызванной химиотерапией или облучением.

14. Композиция по п. 10, где она является агентом для лечения мигрени, сжимающей головной боли и тригеминальной невралгии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к тетрагидробензимидазольным производным формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, пригодным в качестве 5-ТН₃-рецепторных антагонистов:

Het-X- где Неt гетероциклическая группа, возможно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, группы циклоалкил-низший алкил, арилалкил, низший алкоксикарбонил, атома галогена;

Х одинарная связь или -NH-, присоединенная к атому углерода или азота гетероциклической группы.

Известные антагонисты 5-НТ₃-рецепторов включают азабициклосоединения, тетрагидрокарбазольные соединения и азабициклосоединения.

Изобретение основано на интенсивных исследованиях соединений, проявляющих антагонизм по отношению к 5-ТН₃-рецепторам. В результате было установлено, что соединения формулы I, являющиеся новыми соединениями, проявляют высокую 5-ТН₃-рецепторную антагонистическую активность, что и составляет суть изобретения. Соединения по изобретению совершенно отличны по структуре от любых вышеуказанных антагонистов 5-ТН₃-рецепторов.

В формуле I гетероциклическая группа Het включает остатки моноциклических или конденсированных гетероциклических колец. Конкретными примерами гетероциклов являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 4Н-циклопентатиазол, индол, изоиндол, 2,3-дигидроиндол (индолин), изоиндолин, гидроксииндол, индазол, индолизин, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензоксазол, 4,5,6,7-тетрагидро- бензотиофен, 2,3-дигидробензимидазол-2-он, хинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,4-бензоксазин, фенотиазин, карбазол, бета-карболин и т.д.

Гетероцикл может иметь заместитель (заместители) в различных положениях, такие как низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, группа циклоалкил-низший алкил, арилалкил, низший алкоксил, нитрогруппа, гидроксил, низший алкоксикарбонил, галоген и т.д.

За исключением специально указанных случаев термин "низший алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Конкретными примерами низшего алкила являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, т-бутил, изопентил, т-пентил, изогексил и т.д.

Примерами низшего алкенила являются винил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил, изопропенил и т.д. Примерами низшего алкинила являются этинил, 2-пропинил и пр. Примерами группы циклоалкил-низший алкил являются циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил- этил, циклогептилметил и пр. Примерами арилалкила являются бензил, фенетил и пр. Примерами низшего алкоксила являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, изо-пропокси-, изобутокси-, т-бутокси-, изопентилокси, т-пентилокси-, изогексилокси-, 2-этилбутокси-группы и т.д. Примеры низшего алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, т-буктоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и пр.

Атом галогена включает атомы хлора, брома, иода и фтора.

Предпочтительны те соединения формулы I, где Неt соответствует формуле

R где R¹ водород, низший алкил, низший алкенил, группу циклоалкил-низший алкил или арилалкил; R² водород, низший алкил или арилалкил;

R³ водород, низший алкоксил, нитрогруппу, гидроксил, низший алкоксикарбонил или галоген;

Х одинарная связь;

предпочтительны также те соединения, где Неt является азотсодержащим гетероциклом; Х является одинарной связью, соединенной с атомом азота азотсодержащего гетероцикла.

Изобретение включает в себя также соли некоторых соединений формулы I. Примерами таких солей являются соли с неорганическими основаниями, например натриевые и калиевые соли; соли с органическими основаниями, например с этиламином, пропиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, пиперидином, N-этилпиперидином, диэтаноламином и циклогексиламином; соли с основными аминокислотами, например с лизином и орнитином; аммониевые соли; соли с неорганическими кислотами, например с хлористоводородной, серной, фосфорной и бромистоводородной кислотами; соли с органическими кислотами, например с уксусной кислотой, щавелевой, янтарной, лимонной малеиновой, яблочной, фумаровой кислотами, с дибензоилвинной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой; и соли с кислыми аминокислотами, например с глутаминовой и аспарагиновой кислотами.

Поскольку соединения по изобретению соответствуют формуле I, то изобретение включает также таутомеры этих соединений, например соединения формулы

Het-X-

Кроме того, соединения по изобретению имеют в своей молекуле асимметричный атом углерода и все изомеры, обусловленные этими асимметричными атомами углерода, такие как оптически активные соединения, рацематы, диастереомеры и пр. входят в соединения по изобретению.

Способ получения соединений по изобретению (I) (амидирование)

Het-H + HOOC __ Het-X¹-

где Неt определен выше;

Х¹ одинарная связь, соединенная с атомом азота гетероцикла, либо Х¹ -NH-, соединенная с атомом углерода гетероцикла.

Соединение Ia по изобретению можно получить реакцией амина, амида или мочевины формулы III c 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислотой формулы II или с ее реакционно-способным производным.

Реакцию проводят по любой известной методике образования амидной связи. Не имеется особых ограничений на используемые растворители, которые включают в себя диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, хлороформ, этилацетат и диметилформамид.

Соединение II вводят в реакцию с соединением III либо в форме свободной кислоты, либо в форме реакционно-способного производного, например в форме галоидангидрида, ангидрида, азида и различных активированных эфиров, используемых обычно в пептидном синтезе. В первом случае амидную связь можно получать с помощью обычных конденсирующих агентов, например N,N-дициклогексилкарбодиимида.

В некоторых случаях в зависимости от типа реакционно-способного производного соединения II, реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как неорганическое основание, например бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия или калия; или органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиланилин и пиридин.

Соединения III используют в свободной форме или, если нужно, после превращения в соль щелочного металла.

Соединение III обычно используют в эквимольном количестве или в избытке по отношению к соединению II или его реакционно-способному производному.

Реакцию можно проводить при комнатной температуре, охлаждении или нагреве, в зависимости от типа реакции образования амида, но обычно ее проводят при комнатной температуре или охлаждении.

Способ 2.

HetH + HOOC Het-X²-

где Неt определен выше;

Х² одинаковая связь, соединенная с атомом углерода гетероцикла Нet.

Соединение Ib можно получать реакцией гетероциклического соединения IIIа с карбоновой кислотой II или с ее реакционно-способным производным.

Реакцию можно проводить по любому известному способу синтеза карбонильных соединений, с использованием карбоновой кислоты или ее реакционно-способного производного.

При использовании карбоновой кислоты формулы II реакция с соединением IIIа является реакцией дегидратационной конденсации с использованием в качестве конденсирующего агента, например, полифосфорной кислоты. Реакцию проводят с растворителем или без него. Растворители не ограничиваются, если они инертны по отношению к реакции, но обычно выбирают растворители, имеющие нужную температуру кипения, соответствующую температуре реакции конденсации. Примерами подходящих растворителей являются декалин, тетралин, диглим и пр. Реакцию проводят при комнатной температуре или, предпочтительно, при нагреве.

Если используют галоидангидрид карбоновой кислоты II, то это реакция Фриделя-Крафтса, которую проводят по любой известной методике с использованием кислот Льюиса, таких как хлорид алюминия, хлорид железа, хлорид олова, этилэфират трифторида бора и тетрахлорид титана. Предпочтительно выбирать растворители, инертные по отношению к реакции, в зависимости от типа используемой кислоты Льюиса. Примерами подходящих растворителей являются ацетонитрил и дисульфид углерода. Реакцию проводят при комнатной температуре или, обычно, при нагреве.

Если используют амид карбоновой киcлоты II, то это реакция Вилсмейера, которая является известной реакцией, часто используемой для синтеза гетероциклических карбонильных соединений. Реагенты для превращения амида кислоты в комплекс Вилсмейера включают обычные галогенирующие агенты, например пентахлорид фосфора и оксихлорид фосфора. Эту реакцию можно проводить с растворителем или без него. При использовании растворителя можно использовать растворители различного типа, инертные по отношению к реакции.Подходящим примером растворителя является 1,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при комнатной температуре или нагреве, предпочтительно при нагреве.

Способ 3 (N-алкилирование).

Het¹-X- __ Het²-X-

Х определен выше;

Неt¹ гетероцикл, имеющий в кольце -NН-;

Нet² гетероцикл, где остаток -NН- в Нet¹ превращен в - где R⁴является низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, группой циклоалкилнизший алкил или арилалкилом.

Эта реакция N-алкилирования. Алкилирование означает введение низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, группы циклоалкил-низший алкил или арилалкила. Применима любая известная методика алкилирования. Например, если проводят прямое N-алкилирование с использованием алкилирующего агента, то реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или нагреве, предпочтительно при охлаждении или комнатной температуре. Можно использовать любой растворитель, инертный по отношению к реакции, например диоксан и диметилформамид. Реакцию проводят в присутствии основания или с использованием соли щелочного металла соединения Id на его аминогруппе. Примерами подходящих алкилирующих агентов являются галоидалкилы и алкилсульфаты. Примерами подходящих оснований являются неорганические основания, например гидрид натрия, бикарбонат натрия или калия, карбонат натрия или калия; и органические основания, например триэтиламин, диизопропиламин, диметиланилин и пиридин.

Полученное таким образом соединение по данному изобретению выделяют и очищают в свободной форме или форме соли обычными химическими способами, такими как экстракция, кристаллизация, перекристаллизация и различные хроматографические способы.

Соединения, получаемые в рацемической форме, можно получать в виде стереохимическичистых изомеров с использованием соответствующих исходных соединений или общими способами разделения, например способом, включающим получение соли диастереомера с обычной оптически активной кислотой, например с дибензоилвинной кислотой, с последующим оптическим разделением.

Соединения по изобретению и их соли специфически ингибируют вызываемую серотонином перемежающуюся брадикардию у анестезированных крыс, как описано ниже в испытательном примере 1, и поэтому предполагается, что они имеют антгонизм по отношению к 5-НТ₃-рецепторам. Поэто му считается, что соединения по изобретению и их соли подавляют рвоту, вызываемую противоопухолевыми агентами, например Цисплатином, или облучением и пригодны для предотвращения и лечения мигрени, головной боли, тригеминальной невралгии, тревожного состояния, желудочно-кишечных нарушений, пептической язвы, кишечных раздражений и пр.

Фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение по данному изобретению или его соль в качестве активного ингредиента, получают в различных дозированных формах, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, жидкости, инъекции, суппозитории, мази, пасты и т.п. с использованием носителей, разбавителей и других добавок, обычно используемых в фармации. Рецептуру можно вводить орально, включая подъязычное введение, либо парэнтерально.

Носители или разбавители для фармацевтических композиций включают в себя твердые или жидкие нетоксичные фармацевтически приемлемые материалы, например, лактозу, стеарат магния, крахмал, тальк, желатину, агар, пектин, гуммиарабик, оливковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло, этиленгликоль и т.п.

Клиническую дозу соединения по изобретению определяют соответствующим образом, учитывая вес тела, возраст, пол и т.д. пациента. Она обычно лежит в интервале 0,1-10 мг/день при внутривенном введении и 0,5-50 мг/день при оральном введении для взрослых, являясь единичной дозой или несколькими раздельными дозами.

Фармакологическое действие соединений по изобретению подтверждается испытательными примерами.

Испытательный пример 1.

Антагонизм по отношению к 5-НТ₃-рецептору.

Самцов Вистар-крыс возраста 9 недель анестезируют внутривенной инъекцией уретана в дозе 1 г/кг и при искусственном дыхании регистрируют кровяное давление и пульс. Временное падение пульса и давления, вызываемое внутривенным введением серотонина или 2-метилсеротонина, являющегося селективным антагонистом 5-НТ₃, берут в качестве интекса реакции через 5-НТ₃-рецептор (Bezold-Jorish refleх; Paintal, A.S. Pesiolo. Rev. Vol. 53, р. 159, 1973).

Если соединение по изобретению или его соль вводят внутривенно (0,03-3 мкг/кг) или орально (1-30 мкг/кг) за 10 или 60 мин соответственно до введения cеротонина (или 2-метилсеротонина), то падение пульса и кровяного давления, вызываемое серотонином или 2-метилсеротонином, ингибируется в зависимости от дозы.

Ингибирующая активность соединений по данному изобретению по отношению к вызываемому серотонином рефлексу Веzold-Jarish (BJ) у крыс показана в таблице 1.

Испытательный пример 2.

Ингибирование рвоты, вызываемой противораковым агентом.

При введении самцам африканского хорька, весящим 1-1,5 кг, подкожно или орально 0,01-0,3 мг/кг соединения по изобретению ингибируется рвота, вызываемая внутрибрюшинным введением 10 мг/кг Цисплатина.

Испытательный пример 3.

Ингибирование стрессовой дефекации.

Самцов Вистар-крыс возраста 9 недель помещают в клетку для ограничительного стресса и измеряют число фекалий. Внутривенное введение соединения по данному изобретению или его соли (1-100 мкг/кг) в зависимости от дозы ингибирует ускорение дефекации, вызываемое ограничительным стрессом.

Испытательный пример 4.

Токсичность.

Острая токсичность соединений по данному изобретению, определенная методом возрастающих и убывающих доз при внутривенном введении самцам мышей, составляет 100-150 мг/кг, что указывает на низкую токсичность этих соединений.

Справочный пример 1.

_____

В 600 мл уксусной кислоты растворяют 40,0 г метил-5-бензимидазолкарбоксилатсульфата в 1 л автоклаве, прибавляя в качестве катализатора 11 г 10% -ного палладия на угле к раствору, и проводят гидрирование в течение 5 ч при 80^оС и давлении 60 атм. Катализатор отделяют фильтрованием, маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении и получают 41,0 г метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксилатсульфата в виде масла.

В смеси 350 мл воды и 340 мл концентрированной НСl растворяют 41,0 г маслянистого эфирсульфата, полученного на стадии (а), и смесь перемешивают 3 ч при 100^оС. После концентрирования результирующие кристаллы промывают ацетоном и получают 29,6 г (76,8% в расчете на бензимидазольный эфир ) сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: Т.пл. 145-148^оС. ЯМР (d₆-DMCO): 1,60-3,00 (7Н,м), 8,84 (1Н,с).

Масс-спектр (Е1): m/z; 166 (М⁺, как свободное соединение), (С1): m/z; 167 (М⁺+1, как свободное соединение).

Справочный пример 2.

HO₂C _{HCl ___} (H₅C₂)₂N _HCl

К 0,30 г гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты, содержащего хлорид натрия, прибавляют 5 мл тионилхлорида и перемешивают 2 ч при 90^оС. Избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом. К остатку прибавляют 10 мл дихлорметана и 2 мл диэтиламина при 5^оС, затем перешивают 16 ч при комнатной температуре. К смеси прибавляют 40 мл дихлорметана, смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом и получают 0,22 г N,N-диэтил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида.

Физико-механические свойства: ЯМР (ТMS, CDCl₃) S: 1,15 (т,6Н), 2,0-3,5 (м, 7Н), 3,10 (к,4Н), 8,15 (с,1Н), 9,50 (с,1Н). Масс-спектр (FAB, PoS) m/z; 222 (М⁺+1).

К указанному соединению прибавляют 1 мл 4 н. раствора НСl в этилацетата, растворитель удаляют под вакуумом и получают 0,27 г гидрохлорида N,N-диэтил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол -5-карбоксамида.

П р и м е р 1

HCl ___ OOH

0,7 мл тионилхлорида и 0,13 г гидрохлорида-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты (содержащего хлорид натрия) кипятят 30 мин с обратным холодильником и летучие компоненты отгоняют под вакуумом. Остаток прибавляют к раствору 0,15 г 3,3-диметилиндолина и 0,15 мл триэтиламина в 2 мл дихлорметана при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение ночи при комнатной температуре прибавляют 5 мл водного раствора карбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат, и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/метанол и получают 0,11 г 5-[2,3-дигидро-3,3-диметилиндол -1-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимида- зола в виде масла. Это масло обрабатывают раствором фумаровой кислоты в смеси метанол/ацетонитрил и получают 0,09 г фумарата 5-[(2,3-дигидро-3,3-димети- линдол-1-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 119-123^оС.

Элементный анализ для C₁₈Н₂₁N₃Ox xС₄Н₄О₄ H₂O 0,3 CH₃CN:

Рассчитано, C 61,44; Н 6,36; N 10,46.

Найдено, C 61,60; Н 6,03; N 10,46.

Масс-спектр (Е1): m/z; 295 (М⁺, как свободное соединение).

Аналогично примеру 1 синтезируют следующие соединения.

Фумарат-5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)ка- рбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол

OOH

Физико-химические свойства: Т.пл. 206-208^оС (метанол/ацетонитрил).

Элементный анализ для C₁₆Н₁₇N₃Ox xC₄Н₄О₄ 0,3 Н₂О:

Рассчитано, С 61,78; Н 5,60; N 10,81.

Найдено, C 61,92; Н 5,53; N 10,68.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 3. 5-[(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол



Физико-химические свойства: Т.пл. 230-234^оС (с разложением) (перекристаллизовано из смеси этилацетат/гексан).

Элементный анализ для С₁₇Н₁₉N₃О:

Рассчитано, C 72,57; Н 6,81; N 14,93.

Найдено, C 72,76; Н 6,78; N 14,62.

Масс-спектр: m/z; (М⁺).

П р и м е р 4.

Cмесь 0,27 г (1,05 ммоль) гидрохлорида N,N-диэтил-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида, 0,16 мл (1,25 ммоль) 1-метилиндола и 0,15 мл (1,65 ммоль) оксихлорида фосфора нагревают 2 ч при 80^оС и перемешивании. Прибавляют 30 мл воды и смесь подщелачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат отгоняют под вакуумом, остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент дихлорметан:метанол:водный аммиак 10:1:0,1, по объему) и препаративной тонкослойной хроматографией (растворитель дихлорметан:метанол:водный аммиак 10:1:0,1 по объему) и получают 20 мг пенообразного соединения. К продукту прибавляют 10 мг фумаровой кислоты, превращая его в фумарат. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/метанол (10: 1 по объему) получают 10 мг фумарата 5-[(1-метилиндол-3-ил)-карбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 97-102^оС.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺, как свободное соединение).

ЯМР (CDCl₃) (как свободное соединение): 1,90-3,00 (7Н,м, СН₂,СН), 3,80 (3Н,с,N-Me), 7,20 (2Н,м,ArН), 7,50-8,00 (4Н,м,ArH), 8,30 (1Н,м,NH).

П р и м е р 5.

H₂SO₄ ___ N-

К 53 мл ацетонитрила прибавляют 5,3 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и 2,9 мл тионилхлорида и смесь перемешивают 1,5 ч при 53-55^оС. Из смеси под вакуумом отгоняют 10-15 мл растворителя. После прибавления 15 мл ацетонитрила из смеси снова отгоняют под вакуумом 10-15 мл растворителя. Оставшийся раствор по каплям прибавляют к раствору 14,2 г пирролидина в 50 мл ацетонитрила при температуре 2^оС или ниже. После прибавления температуру возвращают к комнатной, смесь перемешивают 1 ч и концентрируют под вакуум. К остатку прибавляют 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и смесь экстрагируют хлороформом (50 мл 3). Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют под вакуумом, обрабатывают НСl в этаноле, перекристаллизовывают из смеси этанол/этилацетат и получают 4,25 г (82,9%) гидрохлорида N-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]пирролидина.

Физико-химические свойства: Т.пл. 234-236^оС.

Элементный анализ для С₁₂Н₁₈N₃OClx x0,2 Н₂О.

Рассчитано, C 55,57; Н 7,15; N 16,20; Сl 13,67.

Найдено, C 55,64; Н 6,99; N 16,18; Сl 13,79.

Масс-спектр (Е1): m/z; 291 (М⁺, как свободное соединение).

Аналогично примеру 5 синтезируют следующие соединения.

П р и м е р 6. Фумарат-4-(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- илкарбонил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина.

Физико-химические свойства: Т.пл. 176-178^оС (метанол/ацетонитрил).

Масс-спектр (Е1): m/z; 283 (М⁺ как свободное соединение).

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃O₂ x xC₄Н₄О₄.

Рассчитано, С 60,14; Н 5,30; N 10,52.

Найдено, C 59,95; Н 5,28; N 10,55.

П р и м е р 7.

____

К 5 мл тионилхлорида прибавляют 0,58 г (0,98 ммоль) гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты чистоты 34,5% (содержащей хлорида натрия) и смесь перемешивают 4 ч при 90^оС. После охлаждения из раствора под вакуумом отгоняют тионилхлорид. К остатку прибавляют 10 мл дихлорметина, 20 мл (1,59 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 0,35 мл (2,53 ммоль) триэтиламина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 40 мл дихлорметана, смесь промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:метанол:водный аммиак (10: 1: 0,1 по объему) и получают 100 мг пенообразного соединения, которое обрабатывают 40 мг фумаровой киcлоты в этаноле и превращают в фумарат. Перекристализаци ей из смеси этилацетат/метанол (10:1 по объему) получают 90 мг (33,3% ) фумарата 1-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

Физико-химические свойства: Т.пл. 98-100^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₉N₃Оx xС₄Н₄О₄ 2Н₂О:

Рассчитано, С 58,19; Н 6,27; N 9,69.

Найдено, C 58,43; Н 5,73; N 9,53.

ЯМР (DMCО-d₆) ч/млн. 1,90 (4Н,к,7 Гц, хинолин СН₂ 2), 2,00-3,00 (7Н, м, бензимидазол СН₂3, СН), 3,70 (2Н,т, J 7 Гц, СН₂N), 6,60 (2Н,с, фуаровая кислота СН2), 7,16 (5Н,м,ArН, NH), 7,55 (1Н,с, имидазол СН).

Масс-спектр (Н1): m/z; 281 (М+, как свободное соединение).

П р и м е р 8.

____

К 5 мл тионилхлорида прибавляют 0,58 г (0,98 ммоль) гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты чистоты 34,5% (содержащего хлорид натрия) и перемешивают 4 ч при 90^оС. После охлаждения из реакционной смеси под вакуумом отгоняют тионилхлорид. К остатку прибавляют 10 мл дихлорметана, 0,20 мл (1,57 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 0,35 мл (2,53 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 40 мл дихлорметана, промывают смесь 1н. водным раствором гидроксида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток подвергают колоночной хроматографими на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан: метанол:водный аммиак (10:1:0,1 по объему) и получают 0,15 г белый пенообразный продукт, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/этилацетат и получают 40 мг 2-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил)ка-рбонил] 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Физико-химические свойства: Т.пл. 128-130^оС.

ЯМР (DMCO-d₆) ч/мин: 2,00-3,00 (7Г,м, СН₂ 3, СН, бензимидазол), 3,00 (2Н, т, J 5 Гц, СН₂), 3,40 (2Н,т, J 5 Гц, -CН₂-), 4,24 (2Н,с, СН₂N), 7,22 (6Н,м, ArH, NH).

Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (М⁺).

П р и м е р 9.

H₂SO₄ ___

Cмесь 0,78 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- карбоновой кислоты и 3 мл тионилхлорида нагревают 20 мин при 50^оС и избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом с получением хлорангидрида карбоновой кислоты. Раствор результирующего хлорангидрида в 3 мл диметилформамида прибавляют к диметилформамидному раствору (30 мл) 1,61 г 2-гидроксибензимидазола и 0,50 г 60%-ного гидрида натрия в масле при охлаждении льдом, реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток подкисляют 0,5 н. НСl и все нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают карбонатом калия, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и перемешивают ночь в ацетоне. Результирующие кристаллы собирают фильтрованием и получают 0,20 (24%) 1-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол -5-ил)карбонил]-2,3-дигидро- бензимидазол-2-она.

Физико-химические свойства: Т.пл. 271-274^оС (с разложением).

Элементный анализ для С₁₅Н₁₄N₄O₂ x x0,4 Н₂О:

Рассчитано, C 62,23; Н 5,15; N 19,35.

Найдено, C 62,41; Н 5,02; N 19,06.

Масс-спектр (Е1): m/z; 282 (М⁺).

Аналогично примеру 9 получают следующие соединения.

П р и м е р 10. Фумарат 5-метокси-1-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-2,3-дигидробензимидазол-2-она



Физико-химические свойства: Т.пл. 215-218^оС (с разложением) (перекристаллизация из метанола).

Масс-спектр (Е1): m/z; 312 (М⁺, как свободное соединение).

ЯМР (DMCO-d₆) ч/млн. 1,57-2,34 (2Н, м), 2,34-3,10 (4Н,м), 3,76 (3Н,с), 3,90-4,28 (1Н,м), 6,58 (2Н,с), 6,32-6,84 (2Н,м), 7,62 (1Н,с), 7,89 (1Н, J 8 Гц).

П р и м е р 11. Фумарат 1-метил-3-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил)-ка- рбонил] -2,3-дигидробензимидазол-2-она



Физико-химические свойства: Т.пл. 145-147^оС (перекристаллизация из смеси метанол/ацетонитрил).

Масс-спектр (Е1): m/z; 296 (М⁺, как свободное соединение).

Элементный анализ для С₁₆Н₁₆N₄О₂x xС₄Н₄О₄ 0,5 Н₂О:

Рассчитано, C 57,00; Н 5,02; N 13,30.

Найдено, C 56,91; Н 5,06; N 13,31.

П р и м е р 12.

____ NH

10 мл 1,2-дихлорэтана, 1,32 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбо-новой кислоты и 1,78 г тионилхлорида кипятят 30 мин с обратным холодильником. Избыток тионилхлорида и растворитель отгоняют под вакуумом и остаток растворяют в 4,0 мл сухого диметилформамида. Этот раствор прибавляют к раствору 2,7 г 2-аминобензотиазола в 10 мл сухого диметилформамида при охлаждении льдом и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве растворителя смеси метиленхло- рид/метанол с последующей перекристаллизацией из этанола и получением 0,8 г (53,7%) N-(2-бензотиазолил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-илкарбоксамида.

Физико-химические свойства: Т.пл. 165-167^оС.

Элементный анализ для С₁₅Н₁₄N₄OSx x0,25 Н₂О:

Рассчитано, C 59,49; Н 4,82; N 18,50; S 10,59.

Найдено, C 59,30; Н 4,73; N 18,49; S 10,68.

Масс-спектр (Е1): m/z; 298 (М⁺).

Аналогично примеру 12 синтезируют следующие соединения.

П р и м е р 13. N-(2-бензимидазолил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-илкарб- оксамид

NH

Физико-химические свойства: Т.пл. 182-185^оС.

Элементный анализ для С₁₅Н₁₅N₅О x x0,6 Н₂О:

Рассчитано, C 61,67; Н 5,58; N 23,97.

Найдено, C 61,63; Н 5,44; N 23,97.

Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (М⁺).

П р и м е р 14. N-(хинолин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол) -5-илкарбоксамид



Физико-химические свойства: Т.пл. 296-297^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₆N₄O x x0,25 Н₂О:

Рассчитано, C 68,79; Н 5,60; N 18,87.

Найдено, C 68,69; Н 5,66; N 18,75.

Масс-спектр (Е1): m/z; 292 (М⁺).

П р и м е р 15. N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид



Физико-химические свойства: Т.пл. выше 300^оС.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₃N₅OS x x0,2 Н₂О:

Рассчитано, C 49,50; Н 5,06; N 26,24; S 12,01.

Найдено, C 49,86; Н 4,97; N 26,40; S 11,68.

Масс-спектр (Е1): m/z; 263 (М⁺).

П р и м е р 16. N-(9-этилкарбазол-3-ил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбо- ксамид



Физико-химические свойства: Т.пл. 168-170^оС.

Элементный анализ для С₂₂Н₂₂N₄О x x0,5 Н₂О:

Рассчитано, C 71,91; Н 6,31; N 15,25.

Найдено, C 71,77; Н 6,13; N 15,13.

Масс-спектр (Е1): m/z; 358 (М⁺).

П р и м е р 17. Гидрохлорид N-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол- 5-ил) карбонил] -фенотиазина.

Физико-химические свойства: Т.пл. 268-270^оС.

Элементный анализ для С₂₀Н₁₇N₃О x xНСl 0,5 Н₂О:

Рассчитано, C 61,14; Н 4,87; N 10,69; Сl 9,02.

Найдено, C 61,15; Н 4,64; N 10,60; Cl 8,59.

Масс-спектр (Е1): m/z; 347 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 18. N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид

NH

Физико-химические свойства: Т.пл. 164-165^оС.

ЯМР (DMCOd₆) , ч/млн. 1,70-3,00 (13Н), 7,426 (1Н).

Масс-спектр (Е1): m/z; 288 (М+), 255.

П р и м е р 19. Дигидрохлорид N-(пиримидин-2ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида

NH

Физико-химические свойства: Т.пл. 287-289^оС.

Элементный анализ для С₁₂Н₁₃N₅Оx x2НСl 1,4 Н₂О:

Рассчитано, C 42,22; Н 5,25; N 20,51; Сl 20,77.

Найдено, C 42,35; Н 5,00; N 20,69; Сl 20,45.

Масс-спектр (Е1): m/z; 243 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 20. Дигидрохлорид N-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида

2HCl

Физико-химические свойства: Т.пл. 285-287^оС.

Элементный анализ для С₁₃Н₁₄N₄Оx x2НСl:

Рассчитано, C 49,54; Н 5,12; N 17,77.

Найдено, C 49,74; Н 5,26; N 17,53.

Масс-спектр (Е1): m/z; 242 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 21. N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо) b (тиофен-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид



Физико-химические свойства: Т.пл. 159-161^оС.

Элементный анализ для С₁₉Н₂₃N₃O₃S:

Рассчитано, C 61,10; Н 6,21; N 11,25; S 8,59.

Найдено, C 60,87; Н 6,16; N 11,05; S 8,62.

Масс-спектр (Е1): m/z; 373 (М⁺).

П р и м е р 22. N-(индазол-6-ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид



Физико-химические свойства: Т.пл. выше 300^оС.

Элементный анализ для С₁₅Н₁₅N₅О:

Рассчитано, C 64,04; Н 5,37; N 24,89.

Найдено, C 63,79; Н 5,42; N 24,75.

Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (М⁺).

П р и м е р 23.

N HO₂C

4 г гидрохлорида N-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил)- карбонил] пирролидина, полученного по примеру 5, добавляют к 40 мл дихлорэтана и прибавляют 2,74 г индола и 4,4 мл оксихлорида фосфора. Смесь перемешивают 7 ч 80-85^оС и затем ночь при комнатной температуре. К смеси добавляют 40 мл холодного водного раствора карбоната калия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента и получают 1,82 г 5-[(индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола в виде пенообразного продукта. 0,16 г результирующего продукта растворяют в 1 мл метанола и к раствору прибавляют 0,06 г фумаровой кислоты и 5 мл ацетонитрила. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и получают 0,13 г фумарата 5-[(индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7 -тетрагид- робензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 153-154^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₅N₃Ox xC₄Н₄О₄ 0,15 СН₃СN 0,65 Н₂О:

Рассчитано, C 61,07; Н 5,24; N 11,05.

Найдено, C 61,11; Н 5,01; N 11,04.

Масс-спектр (FAB): m/z; 266 (М⁺ +1, как свободное соединение).

Аналогично примеру 23 синтезируют следующие соединения.

П р и м е р 24. 3/4 фумарат 5-[(1,2-диэтилиндол-3-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола

3/4

Физико-химические свойства: Т.пл. 220-223^оС.

Элементный анализ для С₁₈Н₁₉N₃Ox x3/4 С₄Н₄О₄:

Рассчитано, C 66,30; Н 5,83; N 11,05.

Найдено, C 66,50; Н 5,83; N 11,13.

Масс-спектр (Н1): m/z; 293 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 25. 1/2 фумарат 5-[(2-метилиндол-3-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола

1/2

Физико-химические свойства: Т.пл. 221-223^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x x1/2 C₄Н₄О₄ 0,25 Н₂О:

Рассчитано, C 66,75; Н 5,75; N 12,29.

Найдено, C 66,73; Н 5,75; N 12,29.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 26. Фумарат-5-[(2-бензилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола



Физико-химические свойства: Т.пл. 183-186^оС.

Элементный анализ для С₂₃Н₂₁N₃Ox xC₄Н₄ О₄0,1 Н₂О:

Рассчитано, С 68,52; Н 5,37; N 8,88.

Найдено, C 68,38; Н 5,50; N 8,87.

Масс-спектр (Е1): m/z; 355 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 27. 3/4 фумарат 5-[(5-метоксииндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола

3/4

Физико-химические свойства: Т.пл. 162-164^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃O₂ x x3/4 C₄Н₄О₄ 0,2 СН₃СN 0,85 Н₂О: Рассчитано, C 60,36; Н 5,54; N 11,04.

Найдено, C 60,63; Н 5,25; N 10,93.

Масс-спектр (Е1): m/z; 295 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 28. Фумарат 5-[(5-хлор-2-метилиндол-3-ил)карбонил] -4,5,6,7- тетрагидробензимидазола



Физико-химические свойства: Т.пл. 212-213^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₆N₃OCl x xС₄Н₄О₄:

Рассчитано, C 58,68; Н 4,67; N 9,78; Cl 8,25.

Найдено, C 58,43; Н 4,91; N 9,67; Сl 8,24.

Масс-спектр (FAB, Pоs): m/z; 314 (М⁺+1, как свободное соединение).

П р и м е р 29. 5-[(5-нитроиндол-3-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол



Физико-химические свойства: Т.пл. 227-229^оС.

ЯМР (DMCO-d₆) 100 М, 2,00 (2Н,м), 2,70 (4Н,м), 3,63 (1Н,м), 7,44 (1Н, с), 7,64 (1Н,д,J_6,712 Гц), 8,10 (1Н, дд, J_6,7 12 Гц, J_4,6= 4 Гц), 8,72 (1Н, с), 9,07 (1Н,д, J_4,6 4 Гц), 12,56 (1Н,ш).

Масс-спектр (Е1): m/z; 310 (М⁺).

П р и м е р 30. 5-[(5-метоксикарбонилиндол-3-ил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазол



Физико-химические свойства: Т.пл. 205-209^оС.

ЯМР (DMCO-d₆), 100 М, 1,90-2,15 (2Н,м), 2,83 (4Н,ш), 3,75 (1Н,ш), 7,56 (1Н, д, J_6,7 12 Гц), 7,84 (1Н, дд, J_6,7 12 Гц, J_4,6 3 Гц), 8,62 (1Н, д, J_{2 NH} 4 Гц), 8,90 (2Н,с), 12,60 (1Н,д,J_{2 NH} 4 Гц).

Масс-спектр (Е1): m/z; 323 (М⁺).

П р и м е р 31. 1/2 фумарат 5-[(5-гидроксииндол-3-ил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазола

1/2

Физико-химические свойства: Т.пл. 282-286^оС.

ЯМР (DMCO-d₆), 100 М, : 1,90 (2Н,ш), 2,85 (4Н,ш), 3,74 (1Н,ш), 6,76 (1Н, с), 6,84 (1Н,дд, J_6,7 12 Гц, J_4,6 4 Гц), 7,41 (1Н,д, J_6,7 12 Гц), 7,74 (1Н, д, J_4,6 4 Гц), 8,50 (1Н,д, J_{2 NH} 5 Гц), 9,07 (1Н,с), 11,95 (1Н,д, J_{2 NH}).

Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 32.

__

К 5 мл сухого диметилформамида прибавляют 0,04 г 60%-ного гидрида натрия в масле и медленно при комнатной температуре прибавляют 0,51 г 5-[(индол-3-ил)карбонил] -4,5,6,7 -тетрагидро-1Н-бензимидазола, полученного в примере 23. Через 30 мин медленно при 0^оС прибавляют 0,07 г бензилбромида и затем перемешивают ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 20 мл воды и 20 мл хлороформа для разделения на фазы. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток хроматографируют с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента. Результирующий пенообразный продукт (0,12 г) перекристаллизовывают вместе с 0,04 г фумаровой кислоты из смеси этанол/этилацетата и получают 0,10 г фумарата 5-(1-бензилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 117-118^оС.

Элеметный анализ для С₂₃Н₂₁N₃О x xС₄Н₄О₄ 0,75 Н₂О:

Рассчитано, C 66,86; Н 5,51; N 8,66.

Найдено, C 66,83; Н 5,48; N 8,88.

Масс-спектр (Е1): m/z; 321 (M⁺, как свободное соединение).

Аналогично примеру 32 синтезируют следующие соединения.

П р и м е р 33. Фумарат-5-[(1-циклогексилметилиндол -3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола



Физико-химические свойства: Т.пл. 95-100^оС (этанол/этилацетат).

Элементный анализ для С₂₃Н₂₇N₃O x xC₄Н₄О₄ 0,5 АсОЕt:

Рассчитано, C 62,46; Н 7,05; N 7,54.

Найдено, C 62,59; Н 6,69; N 7,19.

Масс-спектр (Е1): m/z; 361 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 34. Фумарат 5-[(1-аллилиндол-3-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола



Физико-химические свойства: Т.пл. 144-145^оС (метанол/этилацетат).

Элементный анализ для С₁₉Н₁₉N₃О x xС₄Н₄О₄ 0,35 АсОЕt 0,3 Н₂О:

Рассчитано, C 64,03; Н 5,81; N 9,18.

Найдено, C 64,00; Н 5,74; N 9,17.

Масс-спектр (Е1): m/z; 305 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 35. Фумарат 5-[(1-н-бутилиндол-3-ил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазола





Физико-химические свойства: Т.пл. 104-106^оС (этанол/ацетонитрил).

Элементный анализ для С₂₀Н₂₃N₃O x xC₄Н₄О₄ 0,8 Н₂О:

Рассчитано, C 63,78; Н 6,38; N 9,30.

Найдено, C 63,82; Н 6,14; N 9,33.

Масс-спектр (Е1): m/z; 321 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 36. Фумарат 5-[(1-(2-пропинил)индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагид- робензимидазола



Физико-химические свойства: Т.пл. 130-131^оС (этанол/ацетонитрил).

Элементный анализ для С₁₉Н₁₇N₃О x xC₄Н₄О₄ 1,3 Н₂О:

Рассчитано, C 62,38; Н 5,37; N 9,49.

Найдено, C 62,38; Н 5,19; N 9,21.

Масс-спектр (Е1): m/z; 303 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 37.

В 5 мл ацетонитрила суспендируют 0,53 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и к суспензии прибавляют 0,29 мл тионилхлорида. Суспензию перемешивают 1 ч при 55-60^оС и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 4,6 мл бензотиофен и затем 0,4 г хлорида алюминия. После перемешивания 3 ч при 60^оС смесь выливают в холодный водный раствор карбоната калия. Раствор доводят до рН 8-9 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента и получают 5-[(бензотиофен-3-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол. Продукт обрабатывают эквимольным количеством фумаровой кислоты обычным способом и перекристаллизовывают из смеси этанол/ацетонитрил, получая 0,04 г фумарата 5-[(бензотиофен-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Т.пл. 135-137^оС.

Элементный анализ для С₁₆С₁₄N₂OS x xC₄Н₄О₄ 0,3 ЕtOН 0,2 Н₂О:

Рассчитано, C 59,50; Н 4,90; N 6,74; S 7,71.

Найдено, C 59,41; Н 5,07; N 6,53; S 7,91.

Масс-спектр (Е1): m/z; 282 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 38.

H₂SO₄ __

Cмесь 2 г фосфорной кислоты, 5 мл тиофена и 2,91 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты перемешивают 8 ч при 100^оС. После охлаждения прибавляют 20 мл холодной воды и реакционную смесь промывают толуолом (20 мл 2). Водный слой доводят до рН 8-9 карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают 4 н. раствором НСl в этилацетате, перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетонитрил и получают 0,12 г гидрохлорида 5-[(тиофен-2-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 218-220^оС.

Элементный анализ для С₁₂Н₁₂N₂О S НСl:

Рассчитано, C 53,63; Н 4,88; N 10,42; S 11,93.

Найдено, C 53,25; Н 4,98; N 10,62; S 11,70.

Масс-спектр (Е1): m/z; 232 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 39.

N

К раствору 0,50 г гидрохлорида N-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол -5-ил)карбонил] пирролидина и 0,39 г 2-метилин- долизина в 5 мл 1,2-дихлорэтана по каплям прибавляют 0,90 г оксихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают ночь с обратным холодильником при 85^оС. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 5 мл воды. Органический слой удаляют и к водному слою прибавляют 10 мл хлороформа. Раствор доводят до рН 9 20% водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента и получают 0,21 г 5-[(2-метилиндолизин-3-ил)кар- бонил] -4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 260-264^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃Оx x0,15 С₂Н₅ ОH0,2Н₂О:

Рассчитано, C 71,68; Н 6,36; N 14,50.

Найдено, C 71,71; Н 6,16; N 14,46.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺).

П р и м е р 40. Аналогично примеру 39, но заменяя 2-метилиндолизин пирролом, синтезируют 5-[(2-пирролил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол указанной ниже формулы



Физико-химические свойства: Т.пл. 225-226^оС.

Элементный анализ для C₁₂Н₁₃N₃О:

Рассчитано, C 66,96; Н 6,09; N 19,52.

Найдено, C 66,74; Н 6,23; N 19,41.

Масс-спектр (Е1): m/z; 215 (М⁺).

П р и м е р 41.

__

К суспензии 7,0 г гидрохлорида N-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил] пирролидона и 5,4 г N-метилиндола в 70 мл этиленхлорида прибавляют 12,6 г оксихлорида фосфора и смесь перемешивают 7 ч при 80-85^оС. Смесь охлаждают до 0-5^оС и медленно прибавляют 70 мл воды, поддерживая температуру смеси ниже комнатной, для разложения избытка оксихлорида фосфора. Органический слой удаляют, водный слой доводят до рН 9 20%-ным водным раствором гидроксида натрия при охлаждении и экстрагируют хлороформом. К хлороформному слою прибавляют 70 мл воды и 6 н. НСl при охлаждении льдом и перемешивании для доведения рН до 2,4-2,8. Хлороформный слой отбрасывают. Водный слой промывают хлороформом и прибавляют 40 мл метанола. Раствор подщелачивают 20% -ным водным раствором гидроксида натрия при охлаждении. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной смесью 1: 1 (по объему) метанола и воды и получают 6,87 г (89,9%) 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7 -тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства:

Т.пл. 139-141^оС.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺).

¹Н-ЯМР (СDCl₃-DMCO-d₆): 1,80-2,32 (м,2Н), 2,56-3,04 (м, 4Н), 3,32-3,60 (м, 1Н), 3,90 (с,3Н), 7,12-7,20 (м,3Н), 7,40 (с,1Н), 7,92 (с,1Н), 8,20-8,40 (м,1Н).

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃O x x0,2 ЕtOН 0,35 Н₂О:

Рассчитано, C 70,88; Н 6,46; N 14,25.

Найдено, C 70,83; Н 6,50; N 14,23.

П р и м е р 42.

1/2

5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазол обрабатывают половиной эквимольного количества фумаровой кислоты в этаноле известным способом с получением 1/2 фумарата 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 224-225^оС.

Элементный анализ для С₁₉Н₁₉N₃O₃:

Рассчитано, С 67,64; Н 5,68; N 12,45.

Найдено, C 67,56; Н 5,66; N 12,35.

Масс-спектр (FAB): m/z; 280 (М⁺+1, как свободное соединение).

П р и м е р 43. Оптическое разделение (1) 5-[(1-метилиндол-3-илкарбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

(а) В 60 мл метанола добавляют 5,87 г 5-[(1-метилиндол-3-ил)-карбонил] -4,5,6,7-те- трагидробензимидазола, полученного по примеру 41 и прибавляют раствор 7,52 г (+)-дибензоилвинной кислоты в 240 мл метанола с получением прозрачного раствора. После выстаивания раствора ночь при комнатной температуре осаждаются кристаллы, которые собирают фильтрованием, трижды перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/вода и получают 2,30 г (+)-дибензоилтартрата (R)-(-)-(5) (1-метилиндол-3-илкарбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

Физико-химические свойства:

[ ]²⁰_D +30,6^о (С 1,10, диметилформамид).

Т.пл. 169,0-170,0^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x xС₁₈Н₁₄О₈ Н₂О

Рассчитано, C 64,12; Н 5,07; N 6,41.

Найдено, C 64,13; Н 5,03; N 6,55.

Масс-спектр (FAB): m/z; 280 (М⁺+1, как свободное соединение).

(b) К 2 н. водному раствору НСl прибавляют 2,2 г соединения, полученного выше в (а), раствор промывают этилацетатом и доводят до рН приблизительно 9 карбонатом натрия. Водный слой экстрагируют смесью хлороформ/метанол (4:1 по объему). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 0,94 г (R)-(-)-(-) (5-1-метилиндол-3-ил/карбонил) -4,5,6,7-тетрагидробензимидазола в виде пенообразного соединения.

[ ]²⁰_D -16,5^о (с 1,13, метанол).

(с) Полученный выше в (b) (R)-(-)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетра-гидробензимидазол (0,56 г) обрабатывают 0,21 г фумаровой кислоты в смеси метанол/ацетонитрил с получением 0,64 г фумарата (R)-(-)-(-5) (1-метилиндол-3-ил/кар- бонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

[²⁰_D -28,1^о (с 1,22, метанол).

Т.пл. 150,5-151,5^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x xС₄Н₄О₄ 0,34 СН₃СN 0,25 Н₂О:

Рассчитано, C 62,91; Н 5,49; N 11,33.

Найдено, C 62,94; Н 5,41; N 11,35.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 44. В смеси этанол/этилацетат растворяют 100 мг (Р)-(-)-(-5-) (1-метил-3-индолил/карбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола, полученного в примере 43 (b) и прибавляют раствор НСl в этилацетате. Полученные кристаллы собирают, перекристаллизовывают из этанола и получают 70 мг гидрохлорида (R)-(-)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

[ ]²⁰_D -42,9^о (с 1,02, метанол).

Т.пл. 215-230^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О НСl

Рассчитано, С 64,66; Н 5,75; N 13,31; Сl 11,23.

Найдено, C 64,37; Н 5,80; N 13,12; Сl 11,17.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 45. Оптическое разделение (2) 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

(а) Аналогично примеру 43(а), но с использованием (-)-дибензоилвинной кислоты, получают (-)-дибензоилтартрат (R)-(+)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола.

[²⁰_D -30,3^о (с 1,07, диметилформамид).

Т.пл. 168,5-169,5^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x xC₁₈Н₁₄О₈ Н₂О:

Рассчитано, C 64,12; Н 5,07; N 6,4.

Найдено, C 64,13; Н 5,13; N 6,71.

Масс-спектр (FAB): m/z; 280 (М⁺+1, как свободное соединение).

(b) Аналогично примеру 43 (b), но с использованием полученной выше в (а) соли, получают (S)-(+)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол в виде пенообразного соединения.

[ ]²⁰_D + 16,7^о (с 0,35, метанол).

(с) Аналогично примеру 43 (с), но с использованием полученного выше в (b) (S)-(+)(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил) -4,5,6,7- тетрагидробензимидазола получают кристаллы фумарата (S)-(+)-(-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробен- зимидазола.

[]²⁰_D + 28,3^о (с 1,14, метанол).

Т.пл. 151,0-152,0^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x xС₄Н₄О₄ 0,35 СН₃СN 0,25 H₂О:

Рассчитано, C 62,91; Н 5,49; N 11,33.

Найдено, C 62,96; Н 5,39; N 11,37.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 46.

Cульфат 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,32 г) кипятят 30 мин с обратным холодильником в 10 мл 1,2-дихлорэтана вместе с 1,78 г тионилхлорида и избыток тионилхлорида и растворитель отгоняют под вакуумом. К остатку прибавляют 10 мл 1,2-дихлорэтана и при медленном перемешивании и 30^оС по каплям прибавляют 1,6 мл индолина, затем перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь последовательно экстрагируют 20 мл воды и 2 20 мл воды. Соединенные водные слои доводят до рН 9-10 10% -ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 1,1 г (82,7%) 5-[(2,3-дигидроиндол-1- ил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

Т.пл. 175-178^оС.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺).

¹Н-ЯМР (СDCl₃-DMCO-d₆): 1,80-2,36 (м,2Н), 2,48-4,12 (м, 5Н), 3,24 (т, 2Н), 4,20 (т,2Н), 6,84-7,30 (м,3Н), 7,50 (с,1Н), 8,20 (дд,1Н).

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃О x x0,25 Н₂О:

Рассчитано, C 70,70; Н 6,49; N 15,46.

Найдено, C 70,79; Н 6,37; N 15,19.

П р и м е р 47. Полученный в примере 46 5-[2,3-дигидроиндол -1-ил) карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазол обрабатывают НСl в этаноле обычным образом и получают гидрохлорид 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробен-зимидазола, имеющий следующую формулу:

HCl

Физико-химические свойства: Т.пл. выше 250^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₈N₃OCl:

Рассчитано, C, 63,26; Н 5,97; N 13,83; Сl 11,67.

Найдено, C 63,15; Н 5,97; N 13,80; Сl 11,78.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 48. Оптическое разделение (1) 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

(а) 4 г полученного по примеру 46 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)-карбонил] -4,5,6,7-тет-рагидробензимидазола растворяют в 50 мл метанола и прибавляют метанольный раствор (250 мл) 2,70 г (-)-дибензилвинной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, дважды перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/вода и получают 2,88 г (-)-дибензоилтартрата, имеющего оптическое вращение -34,0^о (20^оС, натриевая D-линия, с 0,63 г/дл, диметилформамид).

Физико-химические свойства: Т.пл. 163,5-165,0^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃О x xС₁₈Н₁₄О₈ 0,7 ДМФ 2,2 Н₂О:

Рассчитано, C 60,59; Н 5,66; N 7,22.

Найдено, C 60,53; Н 5,28; N 7,26.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М+, как свободное соединение).

(b) Полученную выше соль (2,65 г) прибавляют к 2 н. НСl и раствор промывают этилацетатом. Раствор доводят до рН 9 карбонатом натрия. Водный слой экстрагируют смесью хлороформ/метанол (4:1 по объему) и экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают 0,95 г основания с оптическим вращением -6,3^о (20^оС, натриевая D-линия, с 1,05 г/дл, метанол) в виде пенообразного продукта.

Физико-химические свойства: Т.пл. 100-106^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃О x x0,2 АсОЕt 0,5 Н₂О:

Рассчитано, C 68,64; Н 6,72; N 14,29.

Найдено, C 68,62; Н 6,53; N 14,30.

Масс-cпектр (Е1): m/z; 267 (М⁺).

(с) Полученное выше пенистое основание растворяют в смеси этанол/этилацетат, раствор обрабатывают раствором НСl в этилацетате и получают 0,94 г кристаллического гидрохлорида, имеющего оптическое вращение +19,1^о (20^оС, натриевая D-линия, с1,06 г/дл, метанол).

Физико-химические свойства: Т.пл. 241-244^оС (с разложением).

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃О x x НСl:

Рассчитано, C 63,26; Н 5,97; N 13,83; Сl 11,67.

Найдено, C 63,18; Н 6,04; N 13,78; Сl 11,45.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 49. Оптическое разделение (2) 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола.

(а) Аналогично примеру 48 (а), но с использованием (+)-дибензоилвинной кислоты получают кристаллы (+)-дибензоилтар- трата с оптическим вращением +33,4^о (20^оС, натриевая D-линия, с 0,60, диметилформамид).

Физико-химические свойства: Т.пл. 165,0-166,5^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃О x xС₁₈Н₁₄О₈ 0,7 ДМФ 1,85 Н₂О:

Рассчитано, C 61,13; Н 5,61; N 7,28.

Найдено, C 61,12; Н 5,28; N 7,28.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺, как свободное соединение).

(b) Аналогично примеру 47 (b), но с использованием соли, полученной выше в (а), получают основание с оптическим вращением +7,9^о (20^оС, натриевая D-линия, с 1,06, метанол) в виде пенообразного продукта.

Физико-химические свойcтва: Т.пл. 98-103^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇ N₃О x x0,15 АсЕt 0,5 Н₂О

Рассчитано, С 68,86; Н 6,68; N 14,51.

Найдено, C 68,65; Н 6,66; N 14,45.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺).

(с) Аналогично примеру 48 (с), но с использованием полученного выше в (b) пенообразного основания, получают кристаллы гидрохлорида с оптическим вращением -19,2^о (20^оС, натриевая D-линия, с 1,07, метанол).

Физико-химические свойства: Т.пл. 239-242^оС (с разложением).

Элементный анализ для С₁₆Н₁₇N₃О x xНСl

Рассчитано, C 63,26; Н 5,97; N 13,83; Сl 11,67.

Найдено, C 63,07; Н 5,99; N 13,76; Сl 11,58.

Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (М⁺, как свободное соединение).

П р и м е р 50.

В 40 мл ацетонитрила суспендируют 5,00 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и к суспензии прибавляют 2,75 мл тионилхлорида. Суспензию перемешивают 1 ч при 55^оС и растворитель отгоняют под вакуумом. К остатку прибавляют 20 мл нитробензола и 1,80 мл 2-метилбензофурана, а также 2,10 мл тетрахлорида олова. После перемешивания в течение ночи при 85^оС прибавляют 40 мл 1М водного раствора НСl и 40 мл этилового эфира. Органический слой отбрасывают; прибавляют 40 мл хлороформа и раствор доводят до рН 9 10% -ным водным раствором гидроксида натрия. Реакционный раствор фильтруют через цеолит и экстрагируют хлороформом, содержащим 10% метанола. Органический слой собирают и растворитель отгоняют. К целевому продукту в форме свободного основания, обработанному хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол, добавляют рассчитанное количество фумаровой кислоты для превращения в фумарат, перекристаллизовывают из этанола и получают 0,14 г фумарата 5-[(2-метилбензофуран-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-те- трагидробензимидазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 188-189^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₆N₂О₂ x xС₄Н₄О₄

Рассчитано, C 63,63; Н 5,09; N 7,07.

Найдено, C 63,47; Н 5,06; N 7,01.

Масс-спектр (Е1): m/z; 280 (М⁺, как свободное основание).

П р и м е р 51. 5-[(-индолизин-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол



Аналогично примеру 39, но заменяя 2-метилиндолизин индолизином получают целевое соединение.

Физико-химические свойства: Т.пл. 210-212^оС.

Элементный анализ для С₁₆Н₁₅N₃О x x0,1 Н₂О

Рассчитано, C 71,94; Н 5,74; N 15,73.

Найдено, C 72,08; Н 5,79; N 15,67.

Масс-спектр (Е1): m/z; 265 (М⁺).

П р и м е р 52. 5-[(1-метилиндолизин-3-ил)карбонил] 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол



Аналогично примеру 39, но заменяя 2-метилиндолизин на 1-метилиндолизин, получают целевое соединение.

Физико-химические свойства: Т.пл. 122-123^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x x0,25 С₄Н₁₀О 0,4 Н₂О:

Рассчитано, C 70,87; Н 6,71; N 13,77.

Найдено, C 70,88; Н 6,68; N 13,66.

Масс-спектр (Е1): m/z; 289 (М⁺).

Рецептурный пример 1 (таблетки), мг: Cоединение по при- меру 44 (далее сое- динение А) 0,2 Лактоза 106,4 Кукурузный крахмал 48,0 Гидроксипропил- целлюлоза 4,8 Стеарат магния 0,6

Итого: 160,0 мг

на таблетку

Соединение А (200 мг) лактозу (106,4 мг) и кукурузный крахмал (48 г) тщательно смешивают и прибавляют 48 мл 10%-ного водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Смесь гранулируют в грануляторе. К гранулам прибавляют 0,6 г стеарата магния и смесь прессуют с получением 1000 таблеток весом 160 мг каждая.

Рецептурный пример 2 (порошок), мг: Cоединение А 0,4 Маннит 770,0 Кукурузный крахмал 199,6 Поливинилпир- ролидон 30,0

Итого: 1000,0 мг

Cоединение А (0,4 г), маннит (770 г) и кукурузный крахмал (199,6 г) тщательно смешивают и прибавляют 300 мл 10%-ного водного раствора поливинилпирролидона, затем гранулируют в грануляторе с получением 1 кг порошка.

Рецептурный пример 3 (капсулы), мг: Cоединение А 0,2 Кукурузный крахмал 198,8 Стеарат кальция 1,0

Итого: 200 мг

Соединение А (0,2 г), кукурузный крахмал (198,8 г) и стеарат кальция (1 г) тщательно смешивают и смесь помещают в капсулы N 3 по 200 мг, получая 1000 капсул.

Рецептурный пример 4 (сироп), мг: Cоединение А 0,2 Сахароза 8,0 Чистая вода 5

Соединение А (0,2 г) и сахарозу (8 г) растворяют в дистиллированной воде и получают 5 л сиропа.

Рецептурный пример 5 (инъекции), мг: Cоединение А 0,3 Хлорид натрия 9 Дистиллированная вода для инъекций 1,0

Соединение А (300 мг) и хлорид натрия (9 г) растворяют в дистиллированной воде для инъекций и получают 1000 мл раствора. Раствор фильтруют и помещают в 1000 ампул по 1 мл, вытесняя атмосферные газы из ампулы газообразным азотом. Ампулы стерилизуют автоклавированием.

П р и м е р 53.

1. К 10 мл дихлорэтана добавляют 1,08 г 5-пирролидинокарбонил-4,5,6,7-тетрагид-робензимидазол гидрохлорида и 1,18 мл оксихлорида фосфора и смесь перемешивают в течение 1 ч при 80^оС. При этой же температуре 0,69 г 3-метилиндолизина в 2 мл дихлорэтана добавляют туда по каплям в течение 15 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником, пока идет перемешивание в течение 3 ч, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

После разделения на фазы водный слой промывают 10 мл дихлорметана. Далее водный слой доводят до рН около 9 20%-ным водным раствором гидрооксида натрия и затем дважды экстрагируют 20 мл хлороформ-метанола.

(4: 1). Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель удаляют под пониженным давлением. Остаток промывают 20 мл дихлорметан-этилацетата (3:1) c целью получения 1,00 г 6-[(3-метилиндолизин-1-ил)карбонил]-4,5,6,7 -тетрагидробензими- дазола.

Физико-химические свойства: Т.пл. 219-221^оС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇N₃ОО x x0,5АсОЕt 0,1 Н₂О

Рассчитано, C 72,35; Н 6,21; N 14,72

Найдено, C 72,42; Н 6,18; N 14,84.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺)

2. 0,56 г соединения, полученного в (1) растворяют в 10 мл этанолэтилацетата (4: 6) и 0,5 мл 4 н. раствора этилацетата в хлористом водороде добавляют туда. Образованные таким образом кристаллы собирают и рекристаллизуют из этанола с целью получения 0,33 г 5-[(3-метил-индолизин-1-ил) карбонил] -4,5,6,7-тетрагидробензимидазола гидрохлорида.

Физико-химические свойства: Т.пл. 250-255^оС (разложения).

Элементарный анализ для С₁₇Н₁₇N₃О x xНСl

Рассчитано, C 64,66; Н 5,75; N 13,31; Cl 11,23.

Найдено, C 64,43; Н 5,85; N 13,21; Сl 11,14.

Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (М⁺) как свободное соединение.