способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием изобутилена с синтез-газом и ментолом в присутствии комплекса палладия и трифенилфосфина, отличающийся тем, что используют каталитическую систему PdCl₂(PPh₃)₂ + PPh₃ + n - CH₃C₆H₄ SO₃H в соотношении 1 3 12 и реакцию проводят при 100^oС и 1,8 МПа в автоклаве из нержавеющей стали или в стеклянном реакторе, помещенном в автоклав.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после проведения процесса и отделения продуктов реакции к оставшемуся смолистому остатку каталитической системы добавляют 70% от исходных количеств PPh₃ и n-CH₃C₆H₄SO₃H и полученную каталитическую систему вновь используют в процессе не менее трех раз.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к каталитической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.

В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалерат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом. Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел. Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения, обусловливает высокое содержание в ней различных нежелательных примесей, в том числе оптически активных веществ. Это ухудшает качество ментилизовалерата, а также конечного лекарственного препарата (валидол).

Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидрокарбалкоксилирования олефинов монооксидом углерода и спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот. Описано применение для реакции алкоксикарбонилирования каталитических систем на основе фосфиновых комплексов палладия, содержащих и не содержащих n-CH₃C₆H₄SO₃H (n-толуолсульфокислоты), однако нет данных о сравнении каталитической активности этих систем.

Из всех описанных способов получения ментилизовалерата наиболее близким к предлагаемому является способ его получения реакцией гидрокарбалкоксилирования изобутилена монооксидом углерода в присутствии ментола и комплекса PdCl₂(PPh₃)₂. В этом способе реакцию гидроэтерификации изобутилена проводят при температуре 130^оС и давлении 4,4 МПа с использованием синтез-газа (P_CO/P= 1) в присутствии PdCl₂(PPh₃)₂ и десятикратного мольного избытка трифенилфосфина в растворе диоксан: n-ксилол 3:1 (объемное соотношение). Выход продукта за 22 ч составляет 62% Катализатор в условиях реакции нестабилен и разрушается с выделением металлического палладия.

Наиболее существенными недостатками этого способа являются следующие:

низкая активность катализатора, низкая его стабильность в условиях реакции, применение растворителя, что усложняет процесс и ухудшает качество продукта, отсутствие возможности выделения и повторного использования катализатора (однократное использование каталитической системы), а также использование стеклянного реактора, что затрудняет возможность практической реализации процесса.

Задачей изобретения является увеличение активности катализатора, увеличение его стабильности в условиях реакции, упрощение способа получения ментилизовалерата путем отказа от использования растворителя, обеспечение возможности повторного использования катализатора и проведение синтеза непосредственно в стальном автоклаве без стеклянного реактора. Решение поставленной задачи достигается тем, что реакцию гидрокарбалкоксилирования изобутилена проводят с использованием синтез-газа в присутствии ментола и каталитической системы на основе комплекса палладия и трифенилфосфина, но в отличие от известного способа в качестве катализатора применяют систему PdCl₂(PPh₃)₂+PPh₃+n-CH₃C₆H₄SO₃H при соотношении 1:3:12 и реакцию проводят

без растворителя при температуре 100^оС и давлении синтез-газа (P_CO/P=1) 1,8 МПа в автоклаве из нержавеющей стали.

Катализатор, осевший на дно реактора после завершения синтеза, может быть повторно использован путем его отделения от реакционной смеси и добавления 70% исходных количеств PPh₃ и n-CH₃C₆H₄SO₃H:

CH₃- CH₂+CO+HO CH₃-CH₂--O

П р и м е р 1. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты (пример синтеза с использованием растворителя).

В стеклянный реактор емкостью 100 мл с размешивателем помещают 70 мг (0,0001 моль) PdCl₂(PPh₃)₂, 78,6 мг (0,0003 моль)PPh₃, 206,8 мг (0,00012 моль) n-CH₃C₆H₄SO₃H, 1490,0 мг (0,0095 моль) ментола и 3,8 мл n-ксилола (растворитель). Реактор помещают в автоклав, расположенный на столике магнитной мешалки и снабженный дозатором для ввода изобутилена и электронагревателем. Автоклав герметизируют, дважды продувают синтез-газом (P_CO/P=1) и создают им давление 1,3 МПа. Затем включают перемешивание и обогрев. В течение 10-15 мин автоклав нагревают до 100^оС, при этом давление достигает 1,8 МПа. Затем загружают 2066,0 мг (0,048 моль) изобутилена и в этих условиях (температура 100^оС, давление 1,8 МПа) реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. После этого выключают перемешивание и обогрев, автоклав охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при ней в течение 1 ч. Затем из реактора сливают реакционную смесь, анализируют ее методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) и выделяют ментилизовалерат вакуумной перегонкой.

Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия не наблюдается.

Анализ продуктов реакции методом ГЖХ проводят на хроматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором; металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм содержит хромосорб W (60-80 меш) с 3% H₃PO₄, пропитанный 10 полиэтиленгликольадипината; t_исп.= 250^оС, t_кол.= 140^оС, расход газа-носителя (гелий) составляет 50 мл/мин. Концентрацию ментилизовалерата и ментола определяют методом внутреннего стандарта (пентадекан).

Выход ментилизовалерата составляет 2275,4 мг (99,8%); т.кип. 135^оС/15 мм рт.ст. n_D²² 1,4478.

П р и м е р 2. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты (пример синтеза без использования растворителя).

В стеклянный реактор емкостью 100 мл с размешивателем помещают 70 мг (0,0001 моль) PdCl₂ (PPh₃)₂, 78,6 мг (0,0003 моль) PPh₃, 206,8 мг (0,00012 моль) n-CH₃C₆H₄SO₃H, 4007,0 мг (0,026 моль) ментола. Реактор помещают в автоклав, расположенный на столике магнитной мешалки и снабженный дозатором для ввода изобутилена и электронагревателем. Автоклав герметизируют, дважды продувают синтез-газом (P_CO/P= 1) и создают им давление 1,3 МПа. Затем включают перемешивание и обогрев. В течение 10-15 мин автоклав нагревают до 100^оС, при этом давление достигает 1,8 МПа. Затем загружают 2066,0 мг (0,048 моль) изобутилена и в этих условиях (температура 100^оС, давление 1,8 МПа) реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. После этого выключают перемешивание и обогрев, автоклав охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при ней в течение 1 ч. Затем из реактора сливают реакционную смесь, анализируют ее методом газо-жидкостной хроматографии и выделяют ментилизовалерат вакуумной перегонкой.

На дне реактора остается смолистый остаток, который содержит компоненты каталитической системы PdCl₂(PPh₃)₂, PPh₃ и n-СH₃C₆H₄SO₃H в количествах, соответственно, не менее 99% 30% и 30% от исходных. Каталитическая система в виде смолистого остатка может быть повторно использована в следующих синтезах после добавления PPh₃ и n-CH₃C₆H₄SO₃H в количествах, не более 70% от исходных (см примеры 3-5 табл.2). Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия не наблюдается.

Выход ментилизовалерата составляет 6221,3 мг (99,7%).

П р и м е р 3. Ментиловый эфир изовалеpиановой кислоты.

В стеклянный реактор с каталитическим комплексом в виде смолистого остатка предыдущего примера помещают 55,0 мг PPh₃, 144,8 мг n-СH₃C₆H₄SO₃H, 4007,0 мг ментола и 2066,0 мг изобутилена и реакцию проводят в среде синтез-газа при всех условиях, аналогичных примеру 2. Получают ментилизовалерат с выходом 99,8% (6227,5 мг).

Каталитический комплекс в виде смолистого остатка на дне реактора используют для синтеза в следующем примере. Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия не наблюдается.

П р и м е р 4. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

В стеклянный реактор с каталитическим комплексом в виде смолистого остатка предыдущего примера помещают 55,0 мг PPh₃, 144,8 мг n-CH₃C₆H₄SO₃H, 4007,0 мг ментола и 2066,0 мг изобутилена и реакцию проводят в среде синтез-газа при всех условиях, аналогичных примерам 2 и 3. Получают ментилизовалерат с выходом 83,0% (5179,2 мг).

Каталитический комплекс в виде смолистого остатка на дне реактора используют для синтеза в следующем примере. Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия не наблюдается.

П р и м е р 5. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

В стеклянный реактор с каталитическим комплексом в виде смолистого остатка предыдущего примера помещают 55,0 мг PPh₃, 144,8 мг n-CH₃C₆H₄SO₃H, 4007,0 мг ментола и 2066,0 мг изобутилена и реакцию проводят в среде синтез-газа при всех условиях, аналогичных примерам 2-4. Получают ментилизовалерат с выходом 43,0 (2683,2 мг).

Катализатор в условиях реакции этого примера (четырехкратное использование катализатора) нестабилен: наблюдается частичное разрушение с выделением металлического палладия.

П р и м е р 6. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты.

Реакцию проводят непосредственно в металлическом автоклаве (материал сталь марки Х18Н10Т), используя загрузки реагентов и условия синтеза, приведенные в примере 2. Получают ментилизовалерат с выходом 99,7% (6221,3 мг).

Каталитический комплекс в виде смолистого остатка на дне автоклава может быть использован в повторных синтезах. Катализатор в условиях реакции устойчив, выделение металлического палладия не наблюдается.

Результаты примеров 1, 2 и 6 сведены в табл.1, которая показывает, что выход ментилизовалерата в предлагаемых условиях, а также активность (производительность катализатора) значительно выше, чем в прототипе и составляют, соответственно, до 99,7% и до 47,3 моль продукта/моль ктчас. Кроме того, реакцию можно проводить в среде ментола без растворителя и непосредственно в металлическом автоклаве практически без потери активности катализатора и без снижения выхода продукта.

Результаты примеров 2-5 сведены в табл.2, которая показывает, что катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен, может быть легко отделен от продукта реакции и троекратно использован без существенной потери активности. При дальнейшем использовании наблюдается его дезактивация, что вызывает значительное снижение выхода целевого продукта.

Использование предлагаемого способа получения ментилизовалерата обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества: значительно повышается активность катализатора, что позволяет получать целевой продукт практически с количественным выходом за короткое время в более мягких условиях, в условиях синтеза катализатор стабилен, может быть легко отделен от продукта реакции и использован повторно, что позволяет сократить расход катализатора в случае промышленной реализации способа, возможность проведения реакции без растворителя, а также непосредственно в стальном автоклаве позволяет значительно упростить процесс в случае промышленной реализации способа и повысить качество конечного продукта и препарата. Указанные преимущества позволяют использовать данный способ для разработки и освоения новой технологии производства валидола.