способ получения суммы и b -эргокриптинов

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУММЫ и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- И и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- -ЭРГОКРИПТИНОВ путем экстракции измельченных рожков спорыньи эргокриптинового штамма органическим растворителем, упаривания экстракта и осаждения эргоалкалоидов петролейным эфиром, фильтрования, промывки, сушки и очистки суммы алкалоидов, элюирования хлороформом и кристаллизацией из бензола, отличающийся тем, что экстракцию ведут дихлорэтаном с одновременной обработкой раствором аммиака при рН 8 9 с последующим упариванием полученного экстракта до масляного концентрата и очисткой суммы эргоалкалоидов на двойном сорбенте силикагель активированный уголь при высоте слоя силикагеля не менее 50 мм, маточные растворы, полученные после кристаллизации из бензола, обрабатывают этилацетатом, отделяют осадок, содержащий и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эргокриптинины, проводят изомеризацию о-фосфорной кислотой в водно-метанольном растворе в присутствии формамида, полученную сумму эргоалкалоидов растворяют в смеси 25%-го аммиак вода хлороформ (1 5 10), отделяют хлороформный слой, водный слой дважды экстрагируют хлороформом, объединяют с хлороформным слоем, сушат, упаривают и очищают на двойном сорбенте в тех же условиях.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения лекарственных препаратов из растительного сырья и касается способа получения суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов исходного вещества для получения препарата "Абергин", обладающего нейрогормональным действием.

Известен способ получения суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эргокриптинов, по которому измельченные рожки спорыньи эргокринтинового штамма обезжиривают в реакторе петролейным эфиром (Т_кип 40-60^оС) в соотношении 1:10 (сырье-растворитель), затем подсушенное сырье обрабатывают суспензией окиси магния и экстрагируют ксилолом в соотношении 1:5. Из органической фазы алкалоиды извлекают 2-5%-ным раствором винной кислоты. Виннокислые извлечения подщелачивают до рН 9-10 аммиаком и алкалоиды извлекают хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают до небольшого объема и выливают в петролейный эфир. Отфильтровывают выделившуюся сумму алкалоидов, которую делят на колонке с силикагелем L40/100 (соотношение масс 1:30). и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптины элюируют смесью хлороформ-метанол (99:1), упаривают и кристаллизуют из бензола. Выход суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов составляет 60% [1] Данный способ принят за прототип.

Недостатком способа является многостадийность процесса, его нетехнологичность, приводящая к снижению выхода целевого продукта из-за потерь на отдельных стадиях и частичной изомеризации продукта, а также использование высококипящего и химически агрессивного ксилола. Кроме того, процесс связан с использованием больших объемов органических растворителей и образованием на стадиях жидкостной экстракции значительных объемов водных отходов, загрязняющих окружающую среду.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии.

Цель достигается разработкой технологии получения суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов, основанной на новой совокупности стадий получения суммы алкалоидов и ее очистки, в которой экстракт, полученный при обработке измельченных рожков спорыньи эргокриптинового штамма дихлорэтаном в щелочной среде, упаривают до масляного концентрата, осаждают алкалоиды путем обработки масляного концентрата 10-кратным объемом петролейного эфира, фильтруют, промывают сушат и очищают полученную сумму алкалоидов на колонке с двойным сорбентом: силикагель L5/40 активированный уголь ОУ-А. В качестве элюента используется хлороформ. Элюат концентрируют до полного удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из бензола. Выход 30 кг измельченных рожков спорыньи эргокриптинового штамма с содержанием суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов 0,3%).

Для получения дополнительного количества целевого продукта перерабатывают маточный раствор, образующийся после отделения основной массы продукта из бензола. Остаток, полученный после отгонки бензола, обрабатывают этилацетатом, отделяют осадок, содержащий преимущественно и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинины, проводят изомеризацию известным способом [2] полученную сумму алкалоидов растворяют в смеси 25% аммиак-вода хлороформ (1:5:10), отделяют хлороформный слой, водный слой экстрагируют дважды хлороформом, объединяют хлороформные растворы, сушат, упаривают в вакууме и очищают на двойном сорбенте так же, как описано выше, для суммы алкалоидов, полученной из сырья. Полученный продукт присоединяют к основному.

Использование дихлорэтана вместо высококипящего ксилола позволяет проводить упаривание экстрактов без опасности разрушения целевого продукта и получить раствор полной по составу суммы алкалоидов в масле (масляный концентрат), тогда как обработка ксилольного экстракта по прототипу винной кислотой неизбежно приводит к потере целевого продукта. Двойной сорбент позволяет совместить очистку суммы алкалоидов от неалкалоидных примесей (активированный уголь) и разделить алкалоиды на силикагеле. При этом необходимый результат достигается только на двойном сорбенте с учетом массы сорбента и геометрии колоки (табл.1).

Результаты опытов, приведенные в табл.1, показывают, что при очистке суммы алкалоидов на двойном сорбенте силикагель-активированный уголь получается продукт, соответствующий требованиям, предъявляемым к сумме и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов [3] Количество угля не имеет существенного значения, однако его присутствие необходимо. Использование для сорбционной очистки какого-либо другого сорбента или силикагеля и активированного угля в отдельности не позволяет получить продукт нужного качества.

Переработка бензольного маточного раствора позволяет повысить выход суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов с 65 до 73-78%

Новая совокупность признаков заявляемого способа (получение масляного концентрата алкалоидов с последующим выделением целевого продукта петролейным эфиром и совмещение стадий очистки и разделения алкалоидов на двойном сорбенте) позволит значительно упростить технологию получения суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов за счет сокращения количества стадий (см. табл.2), что привело к уменьшению длительности технологического процесса с 70 до 44 ч и сокращению расхода растворителей и сорбента (см. табл.3).

Соответствие заявляемого способа критерию "новизна" заключается в том, что экстракцию рожков спорыньи проводят дихлорэтаном, полученный экстракт упаривают до масляного концентрата и выделенную сумму очищают на двойном сорбенте (силикагель-активированный уголь), а также получением дополнительного целевого продукта путем переработки маточных растворов.

Соответствие заявляемого способа критерию "изобретательность" заключается в использовании двойного сорбента для очистки суммы алкалоидов, содержащей и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптины, что для данных соединений в известных источниках не найдено.

Ниже приведены конкретные примеры осуществления заявляемого способа из сырья с низким и высоким содержанием целевого продукта с учетом переработки бензольного маточного раствора, получаемого после отделения готового продукта.

П р и м е р 1. Измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма (содержание суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов 0,3%) в количестве 30 кг загружают в реактор, заливают 170 л дихлорэтана и после перемешивания подщелачивают водным раствором аммиака до рН 8. Экстракцию ведут в течение 2 ч при комнатной температуре и постоянном перемешивании. Всего проводят 3 экстракции. На вторую и третью экстракции подают дихлорэтан в количестве, равном слитому. Продолжительность второй и третьей экстракций 1 ч. Третий дихлорэтановый экстракт без обработки подают на свежее сырье следующей загрузки. Первый и второй дихлорэтановые экстракты упаривают при температуре 35 и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 5^оС и остаточном давлении 0,02 МПа до получения масляного концентрата. По- лученный масляный концентрат выливают в 10-кратный объем петролейного эфира (Ткип 70-100^оС), суспензию алкалоидов для полноты осаждения выдерживают в холодильной камере при температуре 0 и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 5^оС в течение 6 ч. Сумму алкалоидов отделяют, промывают петролейным эфиром, сушат в течение 12 ч при температуре 35 и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 5^оС и остаточном давлении 0,02 МПа. Получают 180 г суммы алкалоидов, которую растворяют в хлороформе (1:1) и очищают на колонке с двойным сорбентом: 540 г силикагеля (нижний слой) и 180 г активированного угля (верхний слой). Диаметр колонки 190 мм. После нанесения всего раствора сорбент промывают в 5 л хлороформа. Элюирование ведут с помощью вакуума. Получают 5 л элюата, который упаривают в тех же условиях, что и дихлорэтановые экстракты, до полного удаления растворителя, а остаток перекристаллизовывают из 500 мл бензола. Для полноты выделения и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов суспензию выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 6 ч. Кристаллы суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов отделяют, промывают бензолом (70 х 3 мл), сушат в тех же условиях, что и сумму алкалоидов. Получают 70 г суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов, соответствующей требованиям, предъявляемым к продукту. Выход 65,1%

Маточный раствор, полученный после отделения суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов и промывки бензолом в количестве 620 мл, упаривают в вакууме до полного удаления растворителя. К остатку приливают 75 мл этилацетата и оставляют на 5 сут на свету при комнатной температуре. Отделяют осадок, состоящий преимущественно из и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптининов, и после сушки в течение 6 ч при комнатной температуре подвергают изомеризации в известных условиях: растворяют в 200 мл метанола, добавляют 2 мл о-фосфорной кислоты, 6 мл формамида, 100 мл воды. Полученный раствор концентрируют до 40% первоначального объема и оставляют на 7 сут при комнатной температуре в темноте, периодически перемешивая. Осадок, полученный после изомеризации, растворяют в 480 мл смеси 25% аммиак-вода-хлороформ (1:5:10). Отделяют хлороформный слой. Водный слой экстрагируют хлороформом (75 х 2 мл), объединяют хлороформный экстракт с основной массой хлороформного слоя, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают до малого объема и очищают на колонке с двойным сорбентом в тех же условиях, что и выделенную из сырья сумму алкалоидов. После упаривания фракций, содержащих и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптина, перекристаллизации из бензола, фильтрации и сушки получают 15,2 г и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов. Общий выход и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов с учетом переработки бензольных маточных растворов составляет 85,2 г (содержание и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов 88,9% потеря в массе при высушивании 15,6%), что соответствует 78,2% от содержания в сырье.

П р и м е р 2. Измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма (содержание и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов 0,3%) в количестве 30 кг загружают в реактор, заливают в 170 л дихлорэтана и после перемешивания подщелачивают водным раствором аммиака до рН 9. Далее весь процесс ведут в тех же условиях, что и в примере 1. После очистки на двойном сорбенте и перекристаллизации из бензола получают 71 г суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов (выход 65,4%).

П р и м е р 3. Измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма (содержание суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов 0,5%) в количестве 30 кг загружают в реактор и после перемешивания подщелачивают водным раствором аммиака до рН 8 и ведут процесс, как в примере 1, до получения суммы алкалоидов из масляного концентрата. Получают 210 г суммы алкалоидов, которую в растворяют в хлороформе (1: 1) и очищают на колонке с двойным сорбентом: 630 г силикагеля (нижний слой) и 210 г активированного угля (верхний слой). Диаметр колонки 190 мм. После пропускания основного раствора алкалоидов в хлороформе сорбент промывают 6 л хлороформа. Элюирование ведут с помощью вакуума. Получают 6 л элюата, который упаривают в тех же условиях, что и дихлорэтановые экстракты, до полного удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из 700 мл бензола в тех же условиях, что и в примере 1. Поучают 112 г суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов (выход 65% ). Дополнительно из бензольного маточного раствора получают 28,2 г суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов (см. пример 1). Общий выход суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов с содержанием целевого вещества 88,9% потерей в массе при высушивании 15,6% составляет 138,2 г или 73,2% от содержания в сырье.

Использование предлагаемого способа по сравнению с известным обеспечивает следующие преимущества: упрощение технологического процесса, заключающееся в том, что исключаются из производства стадии обезжиривания растительного сырья и его сушка, стадии экстракции алкалоидов из ксилольных экстрактов винной кислотой и из виннокислых извлечений после подщелачивания хлороформом; сокращается время технологического процесса с 70 ч 50 мин до 44 ч 05 мин.

За счет упрощения технологии и переработки маточного бензольного раствора выход суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов повышен с 60 до 73-78% Сокращение общего расхода органических растворителей и силикагеля. Дополнительная ценность заявляемого способа заключается в том, что масляный концентрат, полученный при упаривании дихлорэтановых экстрактов, содержит целый комплекс различных веществ, что позволяет получать без существенных дополнительных затрат такие сопутствующие эргокриптинам вещества, как эргометрин эрготамин и сумму липидных веществ, обладающих биологической активностью.

Предложенная схема получения суммы и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058022/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и и b -эргокриптинов, патент № 2058316" SRC="/images/patents/414/2058027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эргокриптинов исключает образование в производстве сточных вод, что положительно сказывается на экологии и не требует строительства очистных сооружений.