препарат для лечения первичного рака печени

Формула изобретения

Применение альфа-фетопротеина в качестве препарата для лечения первичного рака печени.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности, к онкологии. Может найти применение при химиотерапии онкологических пациентов, страдающих первичным раком печени.

Первичный рак печени- одно из самых злокачественных новообразований человека. Лечение больных представляет собой трудную задачу. Шанс на излечение дает операция, выполненная на ранних стадиях болезни, однако чаще в опухолевый процесс оказываются вовлечены обе доли печени. Кроме того, сопутствующий цирроз, массивный тромбоз и инфильтрация портальной вены рассматриваются как противопоказания к операции; потенциально резектабельными могут считаться до 30% больных. Послеоперационные осложнения тяжелы, а рецидив болезни является скорее правилом, чем исключением. Поэтому подавляющему числу больных первичным раком печени показано консервативное лечение. Первичный рак печени относится к числу резистентных к химиотерапии форм злокачественных новообразований. Эффективность системной химиотерапии фторурацилом крайне низка, некоторое улучшение результатов достигнуто при использовании доксорубицина. Интерес к региональной химиотерапии не ослабевает. Введение цитостатиков в печеночную артерию создает в опухоли высокую концентрацию лекарства и теоретически должно вести к увеличению терапевтической эффективности при снижении общих побочных токсических реакций. Чаще для региональной внутрипеченочной химиотерапии применяют доксорубицин по 60-75 мг/м² один раз в 2-6 недель или по 7-30 мг/м² в течение 72 ч непрерывно. Максимальная продолжительность жизни больных, леченных с эффектом 20 мес, комбинированная химиотерапия доксорубицином и митомицином С не улучшает результатов лечения.

Наиболее близким к предлагаемому препарату следует рассматривать применение препаратов альфа-фетопротеина в составе пуповинной сыворотки человека и комплекса доксорубицин-арахидоновая кислота для лечения первичного рака печени.

Альфа-фетопротеин синтезируется в организме в процессе эмбрионального развития печенью зародыша, yolk sac и в желудочно- кишечном тракте и является главным компонентом фетальной сыворотки. После рождения происходит резкое уменьшение содержания альфа-фетопротеина. Спустя 25 дней после рождения уровень этого белка в сыворотке соответствует значениям, наблюдаемым в зрелом возрасте (< 10 нг/мл). Обнаружено, что содержание альфа-фетопротеина в организме человека и животных существенно возрастает и при некоторых видах злокачественных новообразований. При этом отмечается, что опухолевые, но не нормальные клетки способны как секретировать, так и поглощать этот белок по механизму рецепторного эндоцитоза. Биологическая функция альфа-фетопротеина в организме млекопитающих окончательно не выяснена. Однако существуют данные о том, что альфа-фетопротеин способен модифицировать иммунный ответ. В частности, отмечается, что этот белок ингибирует нормальную киллерную активность, индуцирует Т-супрессорные клетки, ингибирует митогенный ответ при воздействии фитогемагглютинина и конкавалина А, ингибирует пролиферацию Т-клеток через 1а детерминанты, уменьшает фагоцитоз макрофагов. Относительно недавно на нормальных моноцитах человека был обнаружен и выделен рецептор к альфа-фетопротеину, который, как оказалось, обладает двумя местами связывания для этого белка. Предполагается, что высокоаффинное место связывания ответственно за регуляцию иммунного ответа в норме у взрослых индивидуумов, тогда как низкоаффинное место связывания имеет прямое отношение к модуляции иммунитета при беременности, а также при некоторых видах опухолевых заболеваний. Альфа-фетопротеин как антиген, а также антитела к этому белку обладают в некоторых случаях in vitro цитостатической активностью по отношению к опухолевым, но не нормальным клеткам.

Наиболее близким аналогом изобретения является использование альфа-фетопротеина в составе пуповинной сыворотки человека и комплекса доксорубицин-арахидоновая кислота для лечения первичного рака печени.

Препарат альфа-фетопротеина представляет собой порошок белого цвета. Хроматографическая чистота препарата превышает 96% Белок имеет молекулярный вес около 60000 Да и находится в мономерной форме. Получение препарата альфа-фетопротеина человека описано в работе (L.R.Purves, E.van der Merve and I.Bersohn, S.Afr.Med.J. 1970, 1256-1260).

Больной готовится к процедуре, как к обычному ангиографическому исследованию. После чрезкожной катетеризации аорты по Сельдингеру дистальный конец катетера устанавливается в системе печеночной артерии (общей или собственно печеночной), выполняется ангиография с последующим анализом артериальной и венозной фаз. Под рентгенотелевизионным контролем с помощью рентгеноконтрастного вещества (верографин, триомтраст) необходимо убедиться в отсутствии сброса крови в другие, кроме печеночной системы, сосудистые бассейны. Лиофилизированный стерильный препарат альфа-фетопротеина вводится внутриартериально в количестве 2-20 мг в 12 мл физиологического раствора. Спустя 7-12 дней проводят повторное введение альфа-фетопротеина. Количество введений препарата по показаниям.

Всего предложенным методом было пролечено 8 мужчин и женщин в возрасте от 20 до 57 лет. Условиями предварительного отбора больных служили: отсутствие желтухи и асцита, неоперабельность, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Оценка токсичности и эффективности проводилась по критериям ВОЗ. Были изучены следующие параметры после проведения лечения: продолжительность ремиссии время от начала лечения до прогрессирования процесса при оценке лечения: "стабилизация", "минимальный", "частичный", "полный" эффект, а также продолжительность жизни больных, которая исчислялась от начала лечения. В процессе лечения больным назначали следующие виды обследования: коагулограмма, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, лапароскопия, определение в крови альфа-фетопротеина, ангиография, компьютерная томография, ультразвуковая томография.

Основные результаты исследования представлены в таблице.

П р и м е р 1. Больной Ф.Н. первичный рак печени.

Проведенный химиотерапевтический курс представлял собой внутриартериальное введение альфа-фетопротеина в количестве 10 мг с интервалом 12 дней трехкратно. В результате уровень альфа-фетопротеина в крови снизился с 189 мкг/мл (показатель до лечения) до 10 нг/мл спустя 15 мес после лечения. Результатом лечения явилось существенное улучшение биохимических показателей крови, уменьшение размеров опухоли, достигнута продолжительная ремиссия болезни. Вывод: предложенный курс химиотерапии способствует благоприятному течению заболевания. Продолжительность лечения согласно предлагаемой схеме при возникновении рецидива заболевания. Больной наблюдался 16 мес. Окончательный диагноз: длительная ремиссия заболевания, метастазы отсутствуют (согласно данным томографического обследования).

П р и м е р 2. Больной А.К. первичный рак печени.

Проведенный химиотерапевтический курс представлял собой внутриартериальное введение альфа-фетопротеина в количестве 15 мг с интервалом 12 дней пятикратно. В результате уровень альфа-фетопротеина в крови снизился с 135 мкг/мл (показатель до лечения) до 8 нг/мл спустя 16 мес после лечения. Результатом лечения явилось существенное улучшение биохимических показателей крови, исчезновение опухоли, достигнута продолжительная ремиссия болезни. Вывод: предложенный курс химиотерапии способствует благоприятному течению заболевания. Продолжить лечение согласно предлагаемой схеме при возникновении рецидива заболевания. Больной наблюдался 20 мес. Окончательный диагноз: длительная ремиссия заболевания, метастазы отсутствуют, опухоль не обнаруживается (согласно данным томографического обследования).

Таким образом, предлагаемый препарат может существенно дополнить арсенал средств лечения онкологических заболеваний. Препарат зарегистрирован в Фармкомитете РФ и прошел первую фазу клинических испытаний.