средство для лечения сердечной недостаточности

Формула изобретения

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, отличающееся тем, что оно представляет собой цис-1( 3 -ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновую кислоту.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и касается применения цис-1-(3¹-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновой кислоты формулы (1):

известной, как вещество, обладающее антигипертензивной активностью, в качестве средства для лечения сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность по предложению комитета экспертов ВОЗ, рассмотренном и принятом на пленуме Всесоюзной проблемной комиссии "Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь" (Саратов, сентябрь 1983), классифицируется как одна из форм ишемической болезни сердца (ИБС) и может осложнить как любую другую форму ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.), так и гипертоническую болезнь.

Изменения в гемодинамике, возникающие при сердечной недостаточности, отражают не только недостаточность сократительной деятельности сердца, но и недостаточность компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы в целом, и, в свою очередь, ведут к патологическим изменениям как в сердце, так и в других органах и тканях, что обуславливает большой набор лекарственных средств различного механизма действия, применяемых для лечения этого заболевания.

В настоящее время в комплексной терапии сердечной недостаточности применяются сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин и др.) в комбинации с диуретиками (например, фуросемид), нитраты (нитроглицерин и его пролонгированные формы), -адреноблокаторы (атенолол, пиндолол и др.), антагонисты кальция (верапимил, нифедипин, дилтиазем).

Все вышеперечисленные препараты имеют ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение в клинике.

Для сердечных гликозидов это способность к кумуляции в организме с проявлением токсических эффектов: тошноты, рвоты, расстройств зрения и психики, возникновение аритмий.

Основные побочные явления, возникающие при применении нитритов, -адреноблокаторов и антагонистов кальция, представлены в табл. 1.

В последние годы в число препаратов, применяемых для лечения сердечной недостаточности, вошли ингибиторы ангиотензин-1-конвертирующего фермента.

Из указанной группы соединений наиболее близким к заявляемому средству (по структуре и действию) является разработанный за рубежом (США) антигипертензивный препарат каптоприл, Д-3-меркапто-2-метил-пропионил-L-пролин формулы

HS-CH₂-H-COOH который оказывает положительный гемодинамический эффект при лечении сердечной недостаточности и других форм ИБС в эксперименте и клинике.

Однако каптоприл не лишен целого ряда недостатков. Так, для него характерен ряд побочных эффектов, обусловленных наличием в его молекуле свободной тиоловой группы, с чем связывают нарушение функции почек, аллергические реакции, нейтропению, извращение вкусовых ощущений и др.

Каптоприл является производным природной аминокислоты (пролина) и индивидуальным оптическим изомером, что определяет технологические трудности при его производстве и существенно повышает стоимость препарата.

Для устранения перечисленных недостатков и с целью поиска нового хорошо переносимого и доступного препарата для лечения такого широко распространенного заболевания, как сердечная недостаточность, мы изучили по новым показаниям цис-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метилпи-пеколиновую кислоту и нашли для него новое применение, наряду с уже описанным для ее антигипертензивным эффектом.

Предлагаемое соединение цис-1-(3¹-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколино- вая кислота, синтезированная во ВНИХФИ, являясь аналогом каптоприла по механизму антигипертензивного действия, превосходит последний по достигаемому эффекту и значительно более доступна в технологическом отношении (в основе ее лежит неприродная синтетическая аминокислота). Кроме того, на данном этапе не требуется разделения ее на индивидуальные изомеры и она не содержит в структуре тиоловую группу (вместо нее в этом веществе имеется закрытый атом серы), что позволяет предположить уменьшение выраженности побочных эффектов в сравнении с каптоприлом.

В настоящее время кислота проходит расширенное доклиническое изучение. Нами была изучена гемодинамическая эффективность соединения (I) при сердечной недостаточности в эксперименте.

Эксперименты проведены на разработанной в ВКНЦ АМН СССР патогенетически обоснованной модели острой и хронической сердечной недостаточности у взрослых (старше 10 мес.) спонтанно-гипертензивных крыс при трансклапанной катетеризации левого желудочка.

Спонтанно-гипертензивным крысам (СГК) линии Оkamoto-Аioki n=68 под нембуталовым наркозом (40 мг/кг, внутрибрюшинно) имплантировали полиэтиленовые катетеры (наружный диаметр 0,61 мм): а) через правую сонную артерию в левый желудочек, б) в бедренную артерию и в) в яремную вену.

Изучение показателей состояния сердечно-сосудистой системы проводили, используя методику меченых радиоактивными изотопами микросфер. Левожелудочковый катетер использовали для введения микросфер, артериальный для регистрации АД и забора крови.

Кровопотеря возмещалась введением донорской крови в объеме отобранной пробы. Определение количества микросфер проводили на гамма-счетчике Соmpugamma, LKB. Wallac, Финляндия). Расчет величины сердечного выброса проводили по стандартным формулам.

Кислоту и препарат сравнения каптоприл вводили внутривенно в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг. При использовании каптоприла в дозе 0,5 мг/кг не было получено статически значимого эффекта на данной модели сердечной недостаточности, поэтому работу проводили с использованием дозы 1,0 мг/кг.

Статистическую обработку проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента. Достоверность отличий определялась как с использованием двустороннего (2р), так и одностороннего (1р) уровня значимости.

Через 3 ч трансклапанная катетеризация левого желудочка у СГК (на фоне длительного повышенного давления) привода к резкому снижению показателей сердечной деятельности и повышению общего периферического сопротивления сосудов по сравнению с нормотензивными животными контрольной группы (табл. 2).

Результаты исследования влияния цис-1-(3¹-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеко- линовой кислоты в сравнении с каптоприлом на показатели гемодинамики в эксперименте на модели острой сердечной недостаточности (3 ч трансклапанной катетеризации) представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, соединение (1) в дозе 0,5 мг/кг, в/в, существенно улучшало показатели гемодинамики у крыс с острой сердечной недостаточностью, способствуя разгрузке сердца за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов и увеличения индекса сократимости левого желудочка (положительный инотропный эффект).

Каптоприл в дозе 0,5 мг/кг был малоактивен (при использовании его в этой дозе статически достоверных отличий от исходного нет) и вызывал дополнительные сдвиги в гемодинамике, лишь начиная с дозы 1,0 мг/кг, то есть в 2 раза уступал по эффективности соединению (I) на данной модели.

При анализе влияния (I) на регионарную гемодинамику было выявлено достоверное повышение коронарного кровотока (на 3213% 2р < 0,05) и снижение кровотока в печени (на 187% 2р < 0,05). Коронарный кровоток при введении каптоприла в дозе 1 мг/кг увеличивался в среднем на 27% (2р < 0,05).

Результаты изучения влияния (I) в сравнении с каптоприлом на показатели гемодинамики у крыс с хронической сердечной недостаточностью (24 ч трансклапанной катетеризации) представлены в табл. 4.

Из табл. 4 следует, что (I) в дозе 1,0 мг/кг на модели хронической сердечной недостаточности у СГК оказывал положительный гемодинамический эффект (снижение ОПСС, повышение сердечного выброса, положительный инотропный эффект и др. ), достоверно превосходящий (по ряду показателей вдвое) эффект каптоприла, введенного в той же дозе.

С целью дополнительного анализа механизма соединения (I) на 5 животных было проведено исследование гемодинамических эффектов при его введении в дозе 0,5 мг/кг (в/в) на фоне действия каптоприла в дозе 1,0 мг/кг, в/в. Было показано, что и на фоне каптоприла кислота (I) оказывала не только гипотензивный эффект (артериальное давление снизилось в среднем на 10% 2р < 0,05), но одновременно вызывала увеличение позитивного инотропного эффекта индекс сократимости левого желудочка (dp/dt P) увеличился в среднем на 9% (2р < 0,05).

Таким образом соединение (I), начиная с дозы 0,5 мг/кг, вызывает позитивные изменения показателей коронарной и системной гемодинамики у крыс с экспериментальной острой и хронической сердечной недостаточностью.

Все изложенное позволяет считать, что благодаря найденному и изученному нами свойству, цис-1-(3¹-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота сможет найти широкое применение для лечения больных, страдающих различными формами сердечной недостаточности. Это особенно важно не только из-за наличия у нее преимуществ перед применяемым за рубежом каптоприлом, но и в связи с отсутствием отечественных эффективных препаратов данной группы.

Средство может применяться в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения (таблетки, драже, капсулы и др.), а также в виде инъекционных растворов.