способ получения метациклина или его солей присоединения кислот

Формула изобретения

Способ получения метациклина формулы I



или его солей присоединения кислот путем дегалогенизации хлорметациклина или его солей присоединения кислот формулы II



обработкой газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла на носителе в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и повышения выхода целевого продукта, обработку водородом осуществляют при давлении 0,1

0,3 МПа, в качестве катализатора используют сплав палладия или платины с селеном или теллуром, в котором содержание селена или теллура составляет 20

50 мас. количества палладия или платины, а содержание благородного металла в катализаторе 3 10% от массы катализатора, который берут в соотношении с количеством исходного хлорметациклина формулы II 1 0,1 0,2 и процесс ведут в среде смеси низшего спирта или кетона и воды при их соотношении 3 4 1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения метациклина.

Известен способ метациклина путем дегалогенирования хлорметациклина или его кислотно-аддитивной соли при обработке газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла на носителе в присутствии органического растворителя (см. патент Венгрии 150909).

Целью изобретения является:

высокий выход,

непирофорность катализатора,

минимизация побочных реакций,

катализатор может использоваться снова без регенерации, поэтому он не загрязняет окружающую среду, его использование выгодно экономически.

Согласно изобретению для получения метациклина общей формулы I

или его солей присоединения кислот подвергают дегалогенированию хлорметациклин общей формулы II

или его соли присоединения кислот путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла на носителе, способ по изобретению отличается тем, что обработку водородом ведут под давлением 0,1-0,3 МПа, в качестве катализатора используют сплав палладия или платины с селеном или теллуром, в котором содержание селена или теллура составляет 20-30 мас. относительно количества палладия или платины, а содержание благородного металла 5-10 мас. в расчете на массу катализатора; катализатор берут в отношении 1:(0,1-0,2) к количеству исходного тетрациклина и процесс ведут в среде смеси низшего спирта или кетона с водой в соотношении (3-4):1.

В качестве носителя в катализаторе можно использовать, например, активированный древесный уголь, двуокись кремния или окись алюминия.

Для того, чтобы получить катализатор, содержащий благородный металл, можно обработать водную суспензию палладия или платины на носителе раствором или суспензией органического или неорганического соединений селена или теллура, а затем подвергнуть восстановлению полученное соединение. Такие соединения можно выбрать из солей, окислов и других производных. Можно использовать самые разнообразные приемы, чтобы растворить соли палладия или платины и соединения селена или теллура в подкисленной воде, затем добавляют носитель, в предпочтительном варианте активированный древесный уголь добавлен в носитель, а затем осуществлено восстановление.

Содержание благородного металла в катализаторе может изменяться в области 1-30 мас. в предпочтительном варианте в области 5-10 мас. причем используемый благородный металл можно выбрать из палладия и платины, а количество компонентов в смеси каталитически активной фазы может варьироваться в области 1-70 мас. относительно количества благородного металла.

В качестве растворителя в предпочтительном варианте можно использовать низшие спирты, кетоны, N,N-диалкиловые амиды, воду и их смеси. Нет необходимости растворять исходный материал полностью.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения метациклин может быть получен при помощи насыщения хлорметациклина равномолярным количеством газообразного водорода при давлении 0,1-0,2 МПа в присутствии каталитической смеси, выбранной из палладия-селена, палладия-теллура, платины-селена и платины-теллура, причем катализатор используют в отношении 1:0,01-0,2 в пересчете на вес хлорметациклина, а количество компонентов смеси составляют 20-70 мас. относительно содержания благородного металла.

Метациклин может быть восстановлен из реакционной смеси при помощи известных приемов в форме основания, присоединенной соли кислоты или комплекса.

Основные преимущества дегалогенирования в соответствии с изобретением заключаются в следующем. Дегалогенирование можно осуществить без побочных реакций, степень превращения метациклинов в 5-12а лактоны можно снизить, реакция имеет место при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение короткого промежутка времени, катализатор может быть получен при помощи простой процедуры и он не является пирофорным, а его активность не ослабевает при хранении или в течение реакции, таким образом, его можно использовать несколько раз без регенерации, поэтому стоимость катализатора реакции является минимальной.

Если необходимо, дегалогенирование и селективное насыщение двойной связи можно осуществить за одну стадию. В качестве растворителя можно использовать низший спирт, кетоны, диметилформамид, воду и их смеси.

Когда реакция завершена, то катализатор отфильтровывают и его можно использовать в последующих реакциях.

П р и м е р 1. 20 г 11а-хлор-метациклин-пара-толуол-сульфоната вводили во взаимодействие с газообразным водородом в 200 мл растворителя с использованием 1-3 г сплава на носителе при комнатной температуре и давлении 0,1-0,3 МПа. После того, как прореагировало эквимолярное количество водорода, катализатор отделяли фильтрацией, а продолжение процедуры заключалось в следующем.

а) Добавляли 20 г 5-сульфосалициловой кислоты, она кристаллизуется, а сульфосалицилат метациклина изолировали, или

b) фильтрат выпаривали под вакуумом и добавляли в остаток 75 мл метанола и 7,5 г пара-толуол(моно)сульфокислоты. Смесь кристаллизовали, а тозилат метациклина изолировали, или

с) фильтрат выпаривали под вакуумом и добавляли 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, а хлоргидрат метациклина изолировали. Выход: 85-95%

Качество продуктов является однородным, что установили при помощи тонкослойной хроматографии (проявляющий агент: 95:5 смесь тетрагидрофурана и воды) на силикагелевой несущей пластинке, пропитанной буфером при рН-6. Содержание активного ингредиента при помощи испытания биологического значения: 100%

Подробные сведения приведены в табл.1

Дополнительные примеры получения новых катализаторов, используемых в процессе по изобретению (в примерах 1-9).

П р и м е р 10. 1,33 г хлорида палладия (II) и 0,2-0,7 г оксида теллура (IV) растворяют в 100 мл 6 н. соляной кислоты, добавляют 22 г древесного угля, и смесь перемешивают 3 ч и гидрируется водородом. Катализатор отфильтровывается, промывается до нейтральной реакции и высушивается. Определяется его активность.

П р и м е р 11. 10 г 5 мас.-ного платинного/активного древесно-угольного катализатора суспендируют в 100 мл воды, добавляют при желании 0,21 г селеновой кислоты и смесь подвергают гидрированию при комнатной температуре и перемешивании. Затем смесь фильтруют, промывают водой с ацетоном и высушивают, определяют активность катализатора.

П р и м е р 12. 1,77 г палладия (II) оксида и, при желании, 0,45 г диоксида селена растворяют в 80 мл 12П соляной кислоты, добавляют 20 г силикагеля, смесь гидрируют, фильтруют и высушивают. Определяют активность катализатора.