n-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью

Формула изобретения

1. N-Алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин формулы I



где X - C₁ - C₄-алкилтиогруппа;

Y - C₁ - C₂-алкил,

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой N-метил-3-фенил-3-(2-метилтиофенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

3. Соединение по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что оно обладает ингибирующей поглощение норминефрина активностью.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью, включающая активный ингредиент и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в количестве 5 - 500 мг на дозу.

5. Способ получения N-алкил-3-фенил-(2-замещенный фенокси)пропиламина формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что соединение формулы II



подвергают взаимодействию с соединением формулы III



где один из Q или I - гидроксигруппа, а другой-галоид, или оба Q и I - гидроксигруппа в активированной форме;

X - C₁ - C₄-алкилтиогруппа,

с последующим аминированием полученного при этом соединения амином формулы IV

YNH₂,

где Y - C₁ - C₂-алкил,

и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается новых N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламинов, являющихся избирательно и сильно действующими ингибиторами поглощения норпинефрина.

За последние несколько десятилетий значительно возросло количество информации о биологической роли нервных клеток (нейронов). В частности, стало известно, что определенные нейроны вызывают определенные заболевания. Изобретение охватывает соединения, которые ингибируют предсинаптическое биогенное поглощение (усвоение) амина по меньшей мере в одном типе нейрона, норпинефриновом нейроне.

Норпинефриновые нейроны обнаруживаются во всей массе головного мозга, также известно, что они присутствуют в других органах, таких как мочевой пузырь. Соединения, отвечающие изобретению, непрямым образом стимулируют нейроны, ингибируя поглощение норпинефрина. Известно, что надпочечники секретируют норпинефрин как реакцию на стресс. Ввиду этого норпинефрин носит также название норадреналин.

Пациенты, имеющие синдром Алцхаймера и Корсакоффа, а также страдающие депрессией, могут обнаруживать дефицит норпинефрина. Настоящее изобретение используется для лечения заболеваний, связанных с дисбалансом норпинефрина. (Schildkraut, Neuropharmacology of Affective Disorders, 427, 1973).

Известен класс N-алкил-3-фенил-3-феноксипропиламинов, аналогичных соединениям настоящего изобретения (патент США N 4018895). В частности, в примере 2 описывается N-метил-3-фенил-3-(2-метоксифенокси)пропиламин.

Согласно настоящему изобретению предусматривается соединение формулы (I)

(I) в которой Х представляет собой С₁ С₄ алкилтиогруппу и Y представляет собой группу С₁ С₂ алкил или его фармацевтически приемлемую соль.

Преимущество этих соединений заключается в том, что они являются более сильными ингибиторами поглощения норпинефрина, чем метоксизамещенные соединения.

Изобретение охватывает также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент его.

Следующими аспектами изобретения являются способы избирательного ингибирования поглощения норпинефрина, а также лечения различных заболеваний, связанных со сниженной нейротрансмиссией норпинефрина в организме млекопитающих животных, включая нарушения, вызванные злоупотреблением лекарственными средствами, депрессию, нарколепсию, чувство страха, булимию и связанные с ними психические расстройства. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, используются для лечения этих психических заболеваний. Кроме того, ввиду известного взаимодействия норпинефрина с мочевой системой данные соединения находят полезное применение для лечения недержания мочи.

Предпочтительными соединениями являются такие, в которых V представляет собой метил. Самым предпочтительным соединением данной серии является N-метил-3-фенил-3-(2-метил-тиофенокси)пропи- ламин. Соединения, отвечающие изобретению, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, а также рацемических смесей. В связи с этим соединения, отвечающие изобретению, будут включать не только d,l-рацематы, но и их соответствующие оптически активные d- и l-изомеры.

Как указывалось выше, изобретение охватывает фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли соединений указанной выше формулы. Поскольку соединения, отвечающие данному изобретению, представляют собой амины, то они имеют основной характер и соответственно реагируют с любым количеством неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых кислотно аддитивных солей. Поскольку свободные амины, отвечающие настоящему изобретению, при комнатной температуре обычно представляют собой масла, то предпочтительно превращать эти свободные амины в их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли, которые обычно являются твердыми при комнатной температуре, что облегчает их практическое использование. Кислоты, обычно используемые для получения таких солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфокислота, матансульфокислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также близкие им неорганические и органические кислоты.

Такие фармацевтически приемлемые соли включают, таким образом, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, вторичный кислый ортофосфат, первичный кислый ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроскибутират, гликоллят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.д.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно аддитивными солями являются соли, образуемые с минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромистоводородная кислота, и особенно соли, образуемые с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота и малеиновая кислота.

Следующие соединения являются дополнительной иллюстрацией тех соединений, которые охватываются настоящим изобретением: N-этил-3-фенил-3-(2-метилтиофенокси)пропиламинофосфат, N-метил-3-фенил-3-(2-трет-бутилтиофенокси)-пропи- ламинхлоргидрат, N-этил-3-фенил-3-(2-n-пропилтиофенокси)пропиламиноформат, N-метил-3-фенил-3-(2-этилтиофенокси)про- пиламинсукцинат, N-метил-3-фенил-3-(2-изопропилтиофенокси)пропиламинхлорги- драт.

Соединения, отвечающие данному изобретению, имеющие форму свободных оснований, являются высококипящими маслами, но в форме кислотно аддитивных солей они представляют собой белые кристаллические твердые вещества. Данные соединения могут быть получены различными путями. Один из желательных способов получения соединений указанной выше формулы осуществляется согласно патенту США N 4018895.

Согласно следующему аспекту данного изобретения предусматривается способ получения соединения формулы (I), который включает реакцию 3-фенилпропиламинового производного формулы

H-CH₂-CH₂-P (I) с соединениями формулы

(II) где один из Q и J представляет собой гидрокси, а другой представляет галоидную группу; или оба Q и J означают гидроксигруппу в активированной форме; Р представляет собой галоид, Х означает С₁-С₄-алкилтиогруппу, с последующим аминированием амином формулы YNH₂, где Y означает С₁-С₂алкил и с последующим при желании образованием фармацевтически приемлемой кислотно аддитивной соли путем образования соли из любого свободного основания.

П р и м е р Получение хлоргидрата N-метил-3-фенил-3-(2-метилтиофенокси)- пропиламина.

Порцию хлорпропиофенона в количестве 10,80 г растворяют в 100 мл метанола в 500 миллилитровой 3-горлой круглодонной колбе. Колба снабжена отводом для ввода азота и термометром. Реакционную смесь перемешивают с помощью стержневой магнитной мешалки и выдерживают в атмосфере азота. Во время охлаждения смеси в ледяной бане очень медленно вводят 2,03 г боргидрида натрия.

Смесь удаляют из ледяной бани и затем перемешивают в течение примерно 2 ч при комнатной температуре.

Затем смесь выпаривают до получения желтого масла и разбавляют примерно 100 мл воды. Смесь экстрагируют из воды путем трехкратной промывки простым эфиром. Затем эфир промывают два раза водой и один раз раствором хлорида натрия. Полученную смесь высушивают над сульфатом натрия и выпаривают до получения 11,2 г желтого промежуточного продукта, состоящего из 3-хлор-1-фенил-1-пропанола.

Этот промежуточный продукт 3-хлор-1-фенил-1-пропанол в количестве 4,99 г, полученный как указано выше, помещают в 3-горлую 250-миллилитровую круглодонную колбу, предварительно продутую азотом. Колба снабжена термометром, отводом для ввода азота и капельной воронкой. Данное соединение, 3,52 г 2-метилтиофенола и 7,69 г трифенилфосфина перемешивают с помощью магнитной мешалки в 40 мл тетрагидрофурана. В данную смесь по каплям вводят 4,61 мл диэтилазодикарбоксилата. Температуру реакционной смеси поддерживают примерно 25^оС посредством ледяной бани. Капельную воронку промывают тетрагидрофураном, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи примерно при комнатной температуре. В процессе добавления диэтилазодикарбоксилата смесь становится густой, непрозрачной и желтой. Спустя примерно 1 ч смесь превращается в прозрачный желтый раствор. Эту реакционную смесь выпаривают до образования твердого желтого продукта. В твердый продукт вводят метан, и смесь интенсивно взбалтывают.

Затем нерастворимый трифенилфосфиноксид фильтруют с отсасыванием, в этот твердый продукт снова вводят гексан и смесь взбалтывают и снова фильтруют. Фильтраты выпаривают до получения 6,63 г прозрачного масла. Прозрачное масло затем растворяется в простом эфире. Затем вводят 2-нормальный раствор гидрата окиси натрия. Слой гидрата окиси натрия удаляются и органический слой промывают один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Затем раствор высушивают над сульфатом натрия. Полученное соединение, 1-(3-хлор-1-фенилпропокси)-2-метилтиобензол, затем аминируют путем реакции с метиламином (40% в воде) в этаноле при температуре 130^оС в течение 3 ч. После выпаривания этанола в полученное желтое масло вводят воду. Смесь двукратно экстрагируют простым эфиром и промывают два раза водой и один раз солевым раствором. Полученный продукт высушивают над сульфатом натрия.

Продукт очищают в хроматографической колонке с мокрой загрузкой колонки с использованием метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония в соотношении 100:5:1. Извлекают порцию продукта в количестве 870 мг.

Амин растворяют в метаноле и вводят 1,05 эквивалента 12-нормальной НСl. После перекристаллизации получают 850 мг беловатых кристаллов.

Точка плавления данного твердого продукта 143-144,5^оС.

Данные анализа.

Теоретически: С 63,04; Н 6,85; N 4,32.

Найдено: С 63,08; Н 6,94; N 4,23.

Как указывалось выше, соединения, отвечающие данному изобретению, используются для ингибирования поглощения норпинефрина. Таким образом, следующим аспектом данного изобретения является способ ингибирования поглощения норпинефрина в организме млекопитающих животных, который включает ввод в организм млекопитающих животных, требующих повышенной нейротрансмиссии норпинефрина, фармацевтически эффективного количества соединения, отвечающего данному изобретению.

Понятие "фармацевтически эффективное количество" в данном описании охватывает количество соединения, отвечающего данному изобретению, которое способно ингибировать поглощение норпинефрина. Конкретно дозе вводимого соединения безусловно должна определяться условиями, специфическими для конкретного случая, включая вводимое соединение, способ ввода, специфический характер заболевания и аналогичные условия. Данные соединения могут вводиться различными путями, в том числе орально, через прямую кишку, трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или через нос. Предпочтителен оральный путь ввода.

Соединения, отвечающие данному изобретению, ингибируют поглощение норпинефрина в организме млекопитающих животных непредвиденно избирательным образом и в очень сильной степени. Типичная дневная доза содержит примерно от 0,01 до 20 мг/кг активного соединения, отвечающего данному изобретению. Предпочтительная дневная доза содержит примерно от 0,05 до 10 мг/кг, в идеальном случае примерно от 0,1 до 5 мг/кг.

Было показано, что содержанием норпинефрина определяются различные физиологические функции в организме. Соединения, отвечающие данному изобретению, как таковые могут использоваться для лечения различных нарушений у млекопитающих животных, связанных с не отвечающими требованиям содержаниями норпинефрина в организме.

Для иллюстрации способности соединений, отвечающих данному изобретению, ингибировать поглощение норпинефрина, проведен следующий эксперимент. Это обычная процедура, которую осуществляли Wong и др. 6 Drug Development Research, 1985, 397.

Обезглавливали крыс-самцов Sprague-Dawley весом по 150-250 г и головной мозг их тут же удаляли. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 моль сахарозы и 10 ммоль глюкозы. Сырые синаптосомальные препараты выделялись после дифференциального центрифугирования с ускорением 1000 х g в течение 10 мин и с ускорением 17000 х g в течение 28 мин. Конечные полученные гранулы суспендировались в той же среде и выдерживались во льду до момента их использования в течение того же дня.

Синаптосомальное поглощение ³Н-норпинефрина (³Н-NE) определяли следующим образом. Коpтикальные синаптосомы (эквивалентно 1 мг белка) термостатировались при 37^оС в течение 5 мин в 1 мл среды бикарбоната-Кребса, содержащей также 10 ммоль глюкозы, 0,1 ммоль ипрониазида, 1 ммоль аскорбиновой кислоты, 0,17 ммоль этилендиаминтетраацетата и 50 ммоль ³Н-NE. Реакционную смесь тотчас же разбавляли 2 мл охлажденного льдом буферного раствора бикарбоната-Кребса и фильтровали в вакууме с использованием клеточной культуры (Brandel, Gaithersburg, MD). Фильтры двукратно промывали примерно 5 мл охлажденного льдом 0,9%-ного солевого раствора и определяли поглощение меченного радиооблучением NE с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Накопление ³Н-NE при температуре 4^оС рассматривали как фон, и это значение вычитали из всех результатов измерений. Концентрацию испытываемого соединения, необходимую для ингибирования 50% накопления ³Н-NE (значение 1С₅₀), определяли посредством линейного регрессионного анализа.

Результаты данной оценки приведены в таблице. Как видно из таблицы, определена концентрация испытываемого соединения, необходимая для ингибирования 50% норпинефрина, как показано значением 1С₅₀.

Эти данные ясно показывают, что метилтиопроизводные, отвечающие настоящему изобретению, значительно более активны, чем метоксипроизводные, которые уже известны.

Соединения, отвечающие настоящему изобретению, приготавливаются в форме рецептуры до ввода их в организм. Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение, отвечающее настоящему изобретению, и фармацевтически пригодные носитель, разбавитель или их эксципиент.

Фармацевтические композиции, отвечающие настоящему изобретению, приготавливают уже известными способами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При приготовлении композиций, отвечающих настоящему изобретению, активный ингредиент обычно смешивают с носителем, который может иметь форму капсулы, лепешки, бумажного пакета или какой-либо другой емкости. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым веществом, полутвердым веществом или жидкостью, которые действуют как носитель, эксципиент или как среда для активного ингредиента. Так, данные композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных инъекционно вводимых растворов и стерильных упаковок порошков.

Некоторые носители, эксципиенты и разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропил-оксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральные масла. Данные композиции могут дополнительно включать смазывающие вещества, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспензирующие агенты, предохранители, подслащивающие вещества или ароматизирующие агенты. Композиции, отвечающие данному изобретению, могут быть приготовлены таким образом, что обеспечивают быстрое, длительное или замедленное выделение активного ингредиента после ввода в организм пациента с использованием хорошо известных в данной области приемов.

Данные композиции приготавливаются предпочтительно как единичная дозированная форма, содержащая примерно от 5 до 500 мг, обычно примерно от 25 до 300 мг активного ингредиента. Понятие "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным дозам, применяемым как унитарные дозы, для людей и других млекопитающих животных, и каждая такая единичная доза содержит предварительно заданное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечивался желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.

Следующие примеры рецептур являются лишь иллюстрацией, но никак не ограничением объема данного изобретения.

Рецептура 1. Приготавливают твердые желатиновые капсулы с использованием следующих ингредиентов, мг/капсула:

N-метил-3-фенил-3-(2-метилтиофено- кси)-пропиламин 250

Высушенный крахмал 200 Стеарат магния 10 Всего 460

Указанные выше ингредиенты перемешивают и вводят в желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Рецептура 2. Приготавливают таблетки, содержащие каждая 60 мг активного ингредиента, а также следующие компоненты, мг:

N-метил-3-фенил-3-(2-метилтиофено- кси)-пропиламин 60,0 Крахмал 45,0

Микрокристаллическая целлюлоза 35,0

Поливинилпирролидон

(в виде 10%-ного раствора в воде) 4,0

Крахмал на основе карбокси- метилцеллюлозы 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1,0 Всего 150,0

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через стандартное американское сито размером отверстий 45 меш (0,22 мм) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через стандартное американское сито 14 меш (0,61 мм). Полученные таким путем гранулы высушивают при температуре 50^оС и пропускают через стандартное американское сито 18 меш (0,48 мм). Затем крахмал на основе натрий-карбоксиметила, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через стандартное американское сито 60 меш (0,162 мм), вводят в гранулы, которые после перемешивания прессуют в машине для получения таблеток, и получают таблетки каждая весом 150 мг.