способ получения растворимого лекарственного средства

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, включающий смешение активного вещества с агентом-носителем, отличающийся тем, что активное вещество смешивают с расплавом поддающегося прядению совместимого водорастворимого агента-носителя, при этом температура распада полученного средства превышает температуру плавления агента-носителя, представляющего собой сахар или производное целлюлозы, далее массу подвергают прядению в температурном режиме между температурой плавления агента-носителя и температурой распада средства, затем волокнистое крученое средство прессуют с получением массы с включенным объемом, по меньшей мере на 30% меньшим, чем крученый включенный объем, но менее того объема, при котором уплотнение может привести к разрушению волокон, а затем размельчают уплотненную массу.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что агент-носитель представлен сахаром, выбранным из группы, включающей мальтозу, фруктозу, сорбит, декстрозу, маннит, сахарозу, лактозу, преимущественно смесь лактозы с сахарозой, а лекарственное средство выбирают из группы, включающей анальгетик, противогистаминное средство, средство подавления лабиринтина, противоотечное средство, ацетаминофен, цитрат диэтилкарбамазина и их смеси.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что агент-носитель представлен сахаром, включает дополнительную стадию покрытия гранул сахара взвесью лекарства, причем средой для взвеси служит изопропиловый спирт, и высушивают покрытые взвесью гранулы с получением промежуточного продукта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтическому способу получения такого дозированного лекарственного препарата, как, к примеру, таблетка и пр. и технологии его приготовления. В частности, оно относится к такому нежидкому дозированному соединению, которое быстро растворяется при введении лекарства через рот, локально или внутривенно.

Известно, что вещество, помещенное в ротовую полость животного, если оно может впитываться тканью, впитывается намного быстрее, чем если бы это же вещество вводить непосредственно в желудок или пищеварительный тракт. Таким образом, многие лекарственные вещества вводятся либо путем помещения их на язык, под язык или за щеку. Однако некоторые лекарства, которые ради эффективности и экономичности лучше было бы вводить путем помещения на язык, под язык или за щеку, не могут быть введены таким образом из-за неприятного вкуса и/или медленной растворяемости.

В педиатрии, где введение лекарства через рот особенно желательно, существует еще дополнительная проблема обеспечения того, чтобы оно оставалось во рту и было проглочено, а не отвергнуто, даже если оно не обладает неприятным вкусом. При уходе за животными существует подобная проблема, независимо от вкуса.

Таким образом, имеется большая необходимость для такой формы лекарственного препарата, при которой лекарство может вводиться через рот и быстро растворяться и поглощаться с достаточной скоростью, чтобы можно было в значительной степени избежать вышеупомянутые проблемы. Другие ученые признавали эту проблему и работали над ней. В патенте N 4371516 США, выданном Грегори и др. 1 февраля 1983 г. описывается такой предмет или дозированная лекарственная форма вместе с медикаментом, в которой сама форма состоит из открытой матрицы материала-носителя приготовленного путем сублимации растворителя из состава, включающего лекарство и раствор материала-носителя в растворителе, например, гидролизованном желатиновом растворе. Согласно этому патенту, некоторые части растворяются в слюне за одну или две секунды. Патент описывает эту открытую матрицу как схожую по своей структуре с затверделой пеной. К сожалению, препарат Грегори и др. все еще слишком медленно растворяется для большинства случаев применения и обладает другими недостатками.

Некоторые лекарства в твердом виде или в виде таблетки и т.п. предназначаются для введения в пищеварительный тракт, и поэтому принимаются с водой или другой жидкостью. Среди таких лекарств, лечебная ценность суть функции скорости, с которой они растворяются. В то время как некоторые из них специально приготовлены для замедленного действия, другие должны растворяться как можно быстрее. В идеальном варианте лекарство должно растворяться так быстро, что если оно принимается вместе с какой-либо жидкостью, его можно проглотить практически как раствор.

Существуют различные виды введения лекарства локально. Сразу приходят на ум мази и притирания. Однако есть различные ситуации, где лекарство необходимо только в том случае, когда поверхность становится влажной, к примеру, когда рана кровоточит или дает выделения. Также выделение активного агента из мази или притирания является сравнительно медленным, в то время как есть ситуации, при которых желательно быстрое выделение. Более того, мази и притирания имеют тенденцию размазываться, поскольку там главный компонент это носитель, а не активный агент, и их трудно, если не невозможно, наносить на кожу равным слоем. Количество препарата и, следовательно, концентрация лекарства являются наибольшими в месте прямого приложения, а затем, как при помощи снежного скребка, разжижается, по мере того как распространяется от места первого приложения по коже.

В другой области упаковка нестабильных сухих лекарств для приготовления внутривенных растворов в настоящее время включает использование дорогостоящей технологии, при которой лекарство лиофилизируется при помощи морозильного высушивания. Затем применяется двухкамерная упаковка для изоляции высушенного лекарства от растворителя, подобно дистиллированной воде или т.п. до непосредственного введения. Требуется быстрое безосадочное растворение в растворителе.

Цель изобретения создать такое быстро растворяющееся дозированное лекарственное соединение, которое бы быстрее чем все до сих пор существовавшие, растворялось и поглощалось бы, а также было бы более удобоваримым.

Следующей целью этого изобретения является создание такого быстро растворяющегося дозированного лекарственного соединения контролируемой силы, которое было бы недорогим в изготовлении.

Следующей целью является приготовление такой сухой лекарственной формы, производство которой было бы менее дорогим, чем морозильное сушение, но все же которая бы растворялась по меньшей мере так же быстро, если не быстрее, как лиофилизированный препарат.

После прочтения нижеследующего детального описания тем, кто сведущ в данной области, станут понятны и другие преимущества данного изобретения.

В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предоставляется такой лекарственный состав из крученых волокон, который состоит из волокон растворяемого в воде материала, которые можно легко скручивать и насыщать необходимым лекарством.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения предоставляется система для локального тренсдермального введения лекарства, состоящего из области, содержащей волокнистую массу, и метода крепления вышеупомянутой области к обрабатываемой кожной поверхности, сама масса состоит из волокон, составляющих растворимый волокнообразующий ингредиент и лекарство, где по крайней мере вышеупомянутый волокнообразующий ингредиент скручен в волокна, и в вышеупомянутой волокнистой форме вышеупомянутый ингредиент обладает растворяемостью, соответствующей растворяемости крученых волокон сахара в воде.

В соответствии со следующим аспектом данного изобретения создана двухкамерная упаковка для внутривенного введения лекарств, где первая камера содержит фармацевтически приемлемый растворитель, а вторая фармацевтический состав из крученых волокон, который содержит массу крученных волокон легко растворяемого в воде материала, который можно скручивать в волокна, и лекарство, находящееся на или в вышеупомянутом волокнистом составе.

И в соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предоставляется технология приготовления быстро растворяемого дозированного лекарственного соединения для введения лекарства через рот, состоящего из сочетания лекарства с подходящим агентом-носителем, который можно скручивать путем плавления, для создания промежуточного материала, и производства лекарственной массы, имеющей волокна, путем плавления и кручения вышеуказанного промежуточного материала.

Данное изобретение можно будет лучше понять, прочитав следующее детальное описание более предпочтительных лекарственных форм.

Крученое сахарное волокно сахарозы, в быту называемое "сладкой ватой", хорошо известно детям и большинству взрослых. Для всех, кто пробовал эту "сладкую вату", является очевидным, что сахароза буквально тает во рту, и кажется, что она очень быстро исчезает и от нее ничего не остается. Сахар в своей крученой форме очень нестойкий. Однако сахарные волокна могут быть спрессованы в листообразную форму, с которой легче обращаться. Есть два патента, описывающие технологию производства прессованных сладостей из крученного сахара, а именно: Патент N 3930043 США Уорнинга и др. и Патент N 4526525 США Ойсо и др.

Патент США N 4496592 Кувахара и др. описывает жевательную резинку, которая производится в виде составных волокон, превращая сахар и/или леденец и основу, или основной состав жевательной резинки в волокнистую массу путем пропускания через волокнообразовывающую секцию, такую, как вращающийся цилиндр или машину для изготовления сладкого хлопка.

Из вышеупомянутых патентов ни один не рассматривает или предполагает возможность использования в любой форме волокнистого сахара или "сладкой ваты" в качестве носителя лекарства, фармацевтического компонента.

Принимая во внимание вышесказанное, обнаружено, что многие лекарственные составы, не теряя своей ценности как лекарство, могут на самом деле сочетаться с быстро растворяемым материалом, который можно скручивать, как сахар, таким образом, что полученный состав все еще может быть скручен в волокнистую форму путем плавления и кручения без порчи лекарства или снижения его эффективности. Вообще говоря, данный сахар или другой материал, используемый в качестве агента-носителя, должен обладать точкой плавления, которая находится на безопасном расстоянии от температуры, при которой лекарство может разрушиться или испортиться каким другим образом, но не обязательно ниже точки плавления лекарства. Выполняя это требование, любой материал, такой как сахар или сахароподобное вещество, которое можно плавить или скручивать, чтобы произвести волокнистую структуру, чье вещество быстро растворяется в воде, слюне или сыворотке, не является токсичным и совместим с конкретным лекарством, подходит для практического применения в данном изобретении.

С точки зрения дозирования также обнаружено, что описываемая технология в состоянии дать с приемлемой уверенностью ровное и одинаковое распределение лекарства во всем агенте-носителе. Это является существенным фактором для применения лекарств, где должно быть известно или определяемо количество действующего лекарства в каждом дозированном соединении.

Данное изобретение можно лучше объяснить, рассмотрев ряд примеров. Во-первых, был приготовлен педиатрический препарат с использованием ацетаминофена (сокращенно АРАР). Цель была создать препарат, содержащий 60 мг ацетаминофена на 1 грамм препарата. Была приготовлена густая масса ацетаминофена, содержащая 60-70% весообъемного ацетаминофена в изопропиловом спирте. Определенное количество обыкновенного гранулированного сахара добавлялось к густой массе, и гранулы сахара ровно покрывались ей. Эти гранулы сахара затем высушивались в течение 3-4 ч при температуре, которая колебалась между 45 и 65^оС (113-149 F), при контрольной температуре в 50^оС.

Затем, используя машину для кручения и изготовления обыкновенной "сладкой ваты", при температуре плавления, которая колебалась между 90 и 130^оС (194-266^оF), гранулы же были превращены в крученую волокнистую массу, которая имела такой же состав и внешний вид, как и "сладкая вата". Для определения однородности конечного препарата были взяты образчики из различных частей волокнистого препарата, и каждая часть подвергалась анализу для определения содержания ацетаминофена. Результативные данные приведены в табл. 1.

Эти данные указывают на то, что лекарство распределилось однородно. Образчики также испытывались на вкус, и было обнаружено, что они несколько горьковаты, но находятся в пределах допустимой нормы.

Затем была сделана попытка приготовить препарат для животных с использованием цитрата диетилкарбамазина (сокращенно цитрата ДСМ), для которого целевая дозировка была 200 мг на грамм волокнистого вещества. Это лекарство полезно как глистогонное средство.

Была приготовлена густая масса лекарства с 60% весообъемного цитрата диетилкарбамазина в изопропиловом спирте. Были добавлены сахарные гранулы, покрытые этой густой массой, а затем они сушились в течение 3-4 часов при температуре, колеблющейся между 45^оС и 65^оС, при этом целевая контрольная температура была около 50^оС. После высушки наблюдалось, что лекарство недостаточно хорошо пристало к гранулам сахара, что могло проявиться в отсутствии однородности в конечном продукте. Изопропиловый спирт (сокращенно IPA) был затем заменен очищенной водой, но было невозможно добиться абсолютно сухих гранул.

В конечном итоге, было получено хорошее соединение путем добавления в изопропиловый спирт вспомогательного вещества, помогающего склеиванию, перед смешиванием с лекарством. В частности, 2-3%-ный раствор по весу поливинилпирролидона (сокращено PVP) был приготовлен в изопропиловом спирте, и этот раствор использовался для приготовления густой массы с диетилкарбамазиновым цитратом, опять же включая около 60% весообъемного лекарства в растворе. Определенное количество обыкновенного гранулированного сахара было затем покрыто густой массой и высушивалось в течение 1-3 ч при температуре, схожей с той, которая была в предыдущих примерах. Вещество затем подвергалось кручению в машине для "сладкой ваты", чтобы получить конечный продукт, из которого были взяты образцы для анализа спектрофотометрическим способом. Результативные данные приведены в табл.2.

В то время как PVP специально упоминается как склеивающее вещество, он приводится просто в качестве примера нетоксичного, совместимого, фармацевтически приемлемого, удобоваримого соединителя.

Результативные данные дополнительных тестов для производства ряда медикаментов (лекарств) в волокнистой форме приводятся ниже в табл.3. В колонке под заглавием "Лекарство" буквами обозначено лекарство со следующим списком, в то время как цифры означают вес в граммах.

A ацетаминофен (АРАР)

С малеат хлорпенирамина (CPM)

D цитрат диетилкарбамазина (DCM)

М гидрохлорид метоклопрамида

Р фенилпропаноламин (PPA)

Z мукополисахарид

В колонке под заглавием "Сахар" цифры указывают вес в граммах обыкновенного столового сахара, т.е. гранулированной сахарозы, если только не указано что-либо другое отдельно. Если не указано отдельно "Растворитель" это изопропиловый спирт (IPA) в примерном объеме, данном в миллилитрах. Температура сушки приближенно, в градусах по Цельсию, если не указано дополнительно сушка осуществлялась при примерной температуре в 40^оС в течение получаса. Если не указана другая процедура под "Примечаниями", лекарство растворялось в растворителе для приготовления густой массы, в которую добавлялся сахар и однородно покрывался. Этот покрытый сахар затем высушивался и путем кручения превращался в волокна.

Процесс кручения для производства "сладкой ваты" является процессом вытягивания при плавлении, при котором изначальный материал расплавляется и под давлением пропускается через спиннареты. Обычное оборудование применяет вращающуюся головку, окруженную сосудом, в который выбрасываются волокна. Применяя соединения сахара с лекарством, получаем лекарственные волокна. Для того чтобы обратить хлопкоподобную массу в форму, которую можно упаковывать и с которой легко обращаться, этот крученный продукт нужно осторожно, не слишком сильно сжимая, компрессировать для получения компактной формы. Очень важно, чтобы окончательная дозированная форма сохраняла свой волокнистый характер, с тем чтобы она легко растворялась в слюне или другом растворителе. В данный момент представляется желательным, чтобы первоначальный период кручения, для производства "таблетки", был уменьшен на две третьих или пока не будет достигнут порог, за которым уже будут ломаться или распадаться волокна. Материал предпочтительно прессовать как можно больше, чтобы получить вафлеподобную структуру, при этом избегая перелома волокон или потери дискретного волокнистого характера.

Однако станет очевидным из нижеследующего описания, что будут такие случаи, когда необходима меньшая степень компрессовки или даже вообще не надо его прессовать.

Для производства дискретных дозированных соединений можно следовать различным процедурам. Предполагается, что лекарство однородно распределено на или в волокнистой массе. Определенный вес или объем крученного продукта может быть спрессован в дискретные части и запечатаны во влагонепроницаемую упаковку или обертку. В другом варианте крученый продукт можно прессовать всей массой для получения листовой формы, которую потом можно разрезать, чтобы получить отдельно лекарственные формы. Эти формы можно упаковывать, желательно отдельно, применяя любую известную и приемлемую технологию, которая бы исключила попадание влаги, так как в зависимости от сахара, волокнистые формы обладают различной степенью стабильности при нормальных условиях влажности.

Прессовка волокнистой массы может быть произведена до или в течение упаковки или в обоих случаях вместе. Частичная прессовка может быть сделана, когда масса находится между роликами или что-то в таком роде, когда конечный волокнистый лист попадает между слоями упаковочной пленки. Затем для запечатывания отдельных форм могут быть использованы маленькие валики или что-либо им подобное, которые, сжимая упаковочную пленку, произведут дальнейший компресс волокон. Лекарственные формы могут быть разрезаны либо до, либо после или во время процесса запечатывания. Для совершения запечатывания и нарезки могут быть использованы ультразвуковые приспособления или штампы-резаки. Предполагается, что может быть использован любой подходящий метод упаковки, если только упаковочный материал исключает попадание влаги и не спрессовывают волокнистую массу настолько, что начинает разрушаться ее волокнистая структура.

В настоящее время является предпочтительным применение слоистой фольги и охлаждение волокнистого продукта до окружающей температуры при контролируемых сухих условиях, прежде чем упаковывать его в мешочек из слоистой фольги. Было обнаружено, что попытки запечатывания волокнистого продукта, когда он еще теплый, оказались неудачными из-за тенденции атмосферной влаги конденсироваться на холодной фольге и оставаться внутри мешочка, что вызывает порчу волокнистой структуры. Приемлемым упаковочным материалом является миларовая фольга.

В качестве агента-носителя может использоваться любой материал, который можно скручивать в волокна и который быстро растворяется в воде. В настоящее время следующие материалы являются предпочтительными: сахароза, фруктоза, декстроза, маннит, сорбит, глюкоза, лактоза, мальтоза и растворимые в воде целлюлозные материалы, как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, оксиметил или оксиэтилцеллюлоза и соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы. Особенно хорошей, к примеру, является смесью сахарозы и лактозы, в которой полезное соотношение сахарозы к лактозе может колебаться в пределах от 90:10 до 50: 50. Лактоза является предпочтительным сахаром по причине ее относительной стабильности при влажных условиях. Лактоза, однако, менее сладкая, чем сахароза, и обычно является желательным применять ее в сочетании с каким-либо усладителем.

В это вещество, которое обрабатывается во время плавления, могут быть включены добавочные вещества, как красители, вкусовые вещества, искусственные усладители, которые приемлемы и одобрены с лекарственной и пищевой точки зрения и которые совместимы с агентом-носителем и самим лекарством. Например, успешно поддается обработке кручением лактоза после того, как ее соединить с сахарином и аспартаном.

В то время как соединения, обсуждаемые тут, были получены путем покрытия гранул агента-носителя с лекарством, предполагается, что можно ввести лекарство в носитель путем сокристаллизации из раствора, содержащего и агент-носитель и лекарство, или любым другим известным способом.

Существует ряд лекарств в настоящее время, вводимых внутривенно, но которые являются нестойкими, если их хранить в жидком состоянии. Для упаковки и доставки таких лекарств в удобной форме, используются двухкамерные или многокамерные упаковки, где в одном отделении хранится сухой лекарственный компонент, а в другом какой-либо растворитель, как дистиллированная вода или соленый раствор, которые изолированы друг от друга, пока непосредственно перед его введением разделяющая стенка не будет сломана или проколота. По понятным причинам Эф-Ди-Эй имеет строгие требования относительно осадка, который может остаться нерастворенным во время введения лекарства, и создать риск попадания такого осадка в вены или мышечную ткань пациента. Таким образом, практикой в настоящее время является подвергать лекарство дорогостоящему и трудному процессу замороженной сушки и лиофилизирования, дающему частицы с губкоподобными порами, обеспечивающими быстрый вход в раствор. Типичными лекарствами, упакованными в настоящее время таким образом являются кортикостероиды, такие, как метилпреднизолоновая натриевая соль, продаваемая Апджон Компани под фирменным названием "Солу-Медрол", антибиотики, такие, как цефазолин натрия, продаваемый Эли Лилли Компани под названием "Кефзол", витамины, такие, как витамины "B",продаваемые Апджон Компани под фирменной маркой "Солу-В", и различные лекарственно-парентеральные жидкие препараты, приготовляемые Бакстер Травенол.

Нами обнаружено, однако, что производство лекарств в волокнистой форме, как описано в этом заявлении на патент, дает такую сухую форму лекарства, которую легче изготовить, дешевле, которая ведет себя в двухкамерной или многокамерной среде так же хорошо, если не лучше, чем лиофилизированный материал. Так как волокнистое вещество герметически закрыто в стеклянном сосуде или другой упаковке до момента его применения, оно может также долго храниться на полке.

Для того, чтобы подвергнуть испытанию эту концепцию, из четырех стеклянных сосудов с метилпреднизолоновой натриевой солью, изготовляемой Аббот Фармасьютикалс, Инк. под фирменным названием "Ад-Метапред" и содержащих 125 мг на флакон, достали твердый компонент (жидкий разбавитель не принимался во внимание) и смешали с 20 г кристаллической лактозы USP (водной), которые были гранулированы изопропанолом. Полученный материал высушивался на бумажном полотенце и затем подвергался процессу кручения при помощи машины для приготовления потребительской "сладкой ваты" при высокой температуре. Некоторое количество полученной "ваты" было раскручено в массу, которая весила примерно 0,5 г и которую можно было поместить во флакон Аббот Фармасьютикал, Инк.

Таким образом, дозировка была 0,0125 г лекарств. Этот тест, конечно, только лишь устанавливает возможность концепции, а не имеет цель дать препарат, готовый к инъекции. Для коммерческого производства составление препарата должно происходить в стерильном помещении при помощи рафинированного сахара и лекарства. Для того, чтобы повторить первоначальную дозировку, надо было бы вложить во флакон либо 5 г волокнистого материала, либо десятикратную концепцию лекарства при составлении препарата. Необходимо понимать, что во всех случаях должна соблюдаться стерильность продукта, и шаги должны быть предприняты для ее обеспечения.

Были проведены дополнительные эксперименты с другими лекарствами. В ступе были размельчены таблетки "Драмамина" (дименгдрината) с концентрацией в 50 мг и затем покрыты 20 г сахарной ваты с привкусом вишни, используя изопропанол. Для этого взяли 8 таблеток. Продукт высушивался на воздухе ночью, а затем подвергался кручению при помощи машины для изготовления сладкой ваты при средней температуре. Полученный препарат был упакован в различного типа упаковки с дозировкой в 1 на каждый пакетик и положен на полку для испытания временем.

Эксперимент был повторен с использованием 10 таблеток малеата хлорпенирамина, 4 мг/таблетку, которые покрывались 20 граммами сахарной ваты с привкусом вишни, используя изопропанол. Полученный продукт высушивался на воздухе в течение ночи, а затем подвергался кручению на машине, которая используется для изготовления сладкой ваты, при средней температуре. Отдельные порции в 1 г упаковывались в различные мешочки и запечатывались.

Затем был взят препарат от синуса, состоящий из ацетаминофена, фенилпропаноламина и фенилтолоксамина, изготовляемый Эйч. Эл Мур Компани под фирменным названием "Сину-Преп". 8 таблеток были раздавлены и гранулированы в 20 г сладкой ваты с вишневым привкусом при помощи изопропанола. Полученное вещество высушивалось на воздухе в течение одной ночи, а затем подвергалось кручению на машине для производства сладкой ваты. Вещество было расфасовано в мешочки для проверки временем.

Эта серия тестов упаковки показала, что носитель сахарозы дает нестабильный продукт, если только его не хранить в абсолютно непроницаемой герметически закрытой упаковке и производить в контролируемой среде с низкой влажностью.

Были проделаны следующие дополнительные тесты, приведенные в табл.4, каждый из них имевший одну и ту же процедуру гранулирования, сушки и кручения, описанные выше, применяя сахарную вату с лимонным привкусом в указанных количествах, с небольшим количеством изопропанола. Вещество подвергалось процессу кручения при средней температуре.

Произошла некоторая порча аспирина, что видно было по сильному выделению "дыма" и характерному запаху уксусной кислоты. Волокнистое вещество, однако, обладало типичным привкусом аспирина.

При выборе сахара необходимо руководствоваться различными соображениями. Как уже упоминалось ранее, температура кручения не должна превышать температуру разрушения для конкретного лекарства или активного агента. В табл.5 даны точки плавления различных сахаров, которые можно путем кручения превращать в волокна.

В результате тестов на сохранность было обнаружено, что сахароза крайне чувствительна к влаге и имеет свойство портиться в условиях повышенной влажности. Однако также обнаружено, что соединение сахарозы даже с 10% лактозы дает волокнистый продукт, который после обработки кручением является намного более стойким. Очевидно, что лактоза обладает физическими свойствами поглощения влаги, не разрушаясь, и выполняет функцию антидесиканта. Через некоторое время лактоза становится просто мягче и более гладкой. Это становится очевидным, когда наблюдаешь за процессом кручения чистой лактозы. Чистая лактоза, конечно, с или без отдельного усладителя является отличным агентом-носителем.

Добавление лактозы в состав имеет еще один полезный эффект. Крученые волокна сахара растворяются очень быстро во рту, а некрученые частицы сахара растворяются довольно медленно. Как видно из таблицы 5, лактоза обладает более высокой точкой плавления, и, следовательно, более, чем сахароза, высокой температурой кручения. Обнаружено, что добавляя примерно 10% смеси лактозы с каким-либо дополнителем к сахарозе и лекарству и подвергая полученную смесь кручению при температуре сахарозы, это соединение лекарства с сахарозой превращается в волокнистую массу, в то время как лактоза, из-за высокой температуры кручения, распределяется весьма однородно в волокнистой массе в качестве гранул лактозы. Лактоза растворяется медленнее во рту, возможно, в течение одной минуты, и помогает устранить неприятный привкус, оставшийся во рту после лекарства. Приведен в качестве примера ацетаминофен, как лекарство, которое можно было бы улучшить при помощи подобной обработки.

Некоторые лекарства или медикаменты невозможно нагревать выше их точки плавления без сильной порчи этого лекарства. В таких случаях необходимо выбрать такой сахар, который можно подвергать кручению при температуре ниже, чем точка плавления лекарства, а оно должно быть в состоянии распределяться в волокнистой массе так, как это делает лактоза в сахарозе, как описано выше.

Из различных сахаров, мальтоза и лактоза, когда путем кручения превращаются в волокнистую массу, являются более стойкими, чем сахароза, т.е. они не так подвергаются воздействию влаги. Следовательно, в настоящее время является предпочтительным включать, по крайней мере, небольшое количество либо лактозы, либо мальтозы в любой носитель сахара.

На сегодняшний день опыт показал, что сахароза и лактоза могут подвергаться кручению с большим успехом. Мальтоза благодаря своей низкой точке плавления является идеальной для некоторых лекарств. Однако обнаружено, что когда мальтозу подвергают кручению, используя современное оборудование, способное придать своим спинареттам скорость 4000 об/мин, получаемые волокна намного короче, чем такие же волокна сахарозы или лактозы. Мы полагаем, что можно получить более длинные волокна мальтозы, используя более высокую скорость спинаретта.

Попытки подвергать кручению метилцеллюлозу на современном оборудовании при 4000 об/мин оканчивались склеиванием и обугливанием материала. Мы считаем, что это можно преодолеть, пользуясь более высокой скоростью спинаретта.

Благодаря быстрому выделению лекарства из агента-носителя, когда он подвергается воздействию влаги, этот препарат мгновенного воздействия идеален для применения локально на коже. Для этого волокнистый крученый материал может быть скомпрессован в тонкие листы для изготовления специальных накладок и повязок. Когда, например, активный агент или ингредиент является антибиотиком или кровоостанавливающим средством, он сразу же выходит и оказывает действие при контакте с раной, которая кровоточит или выделяет сыворотку. На ожоге необходимое лекарство будет выделяться при помощи жидкости в ткани. Это изобретение также применимо в технологии изготовления прикладок, где пот или кожные выделения, или даже влага в окружающем воздухе, вызывает определенное выделение лекарства или антигена из волокнистого слоя, приложенного к коже или даже находящегося на некотором расстоянии от кожи.

В другой области некоторые педиатрические суспензионные лекарства, например, амоксициллин, доставляются фармацевтам в качестве порошка со вкусовым наполнителем и в закупоренной бутылочке. Когда необходимо выдать конкретное лекарство, фармацевт добавляет дистиллированную воду и встряхивает бутылочку. Однако порошок растворяется в бутылочке в течение продолжительного встряхивания, что является непродуктивным и раздражает фармацевтов. Если воспользоваться данным изобретением и соединить лекарство с сахаром-носителем в виде волокон, растворяемость в дистиллированной воде будет быстрой и будет происходить без встряхивания.

Очень важно, чтобы лекарства, вводимые через пищеварительный тракт, поглощались через желудок и проходили по портальным венам через печень, прежде чем войти в кровообращение. Это снижает концентрацию лекарства в крови и должно компенсироваться большой дозой. Благодаря нашему изобретению это можно избежать, когда в полость рта помещается лекарство в виде волокон, либо под язык, либо за щеку, потому что оно впитывается непосредственно потоком крови, обходя печень. Это может иметь особый эффект с такими лекарствами, как хлорпенирамин, нитроглицерин, метилтестостерон.

Данное изобретение имеет ряд дополнительных преимуществ. Если поместить лекарство в волокнистой форме на язык и принять его вместе с водой, то оно принимается как раствор этого лекарства, т.е. как жидкость. Оно устраняет тот неприятный момент, когда люди начинают давиться при приеме таблеток или капсул. С другой стороны, если положить его на язык и принимать без воды, это дозированное соединение проявляет характеристики как препарата, принимаемого через рот, так и путем помещения за щеку.

Выше мы приводили многочисленные примеры. Однако основная идея преобразования лекарства или медикамента в такую волокнистую форму, при которой материал, дающий волокно, действует наподобие "строительных лесов", поддерживающих лекарство, которое почти моментально растворяется, может быть применима к большему числу веществ. В табл.6 в левой колонке даны полезные категории в смысле фармацевтического применения, а в правой колонке различные формы, которые может принимать волокнистое вещество. Эти формы приводятся ниже, а в таблице они даны в закодированном виде, как "А,Б,В,Г".

А волокнистое соединение для введения через рот, мгновенное растворение в жидкости.

Б волокнистое соединение для внедрения в повязки или накладки.

В волокнистое соединение для растворения в воде или другой жидкости для локального применения в качестве раствора.

Г волокнистое соединение для двухкамерных или многокамерных сосудов или мешочков вместо лиофилизированных препаратов

Вышеизложенная таблица не является всеисчерпывающей, она просто дает некоторое представление о той широкой сфере применения, которую может найти данное изобретение.

Под локальным применением волокнистого соединения тут надо понимать то, что препарат воздействует как на саму кожу, так и через нее на весь организм.

Термины "медикамент" и "фармацевтический" используются в тексте в значении любого лекарства, фармацевтического препарата, аналитического реагента или других составных частей, обладающих лечебным свойством и применяемыми в лечении, тестировании и исследованиях физиологического состояния человеческого организма. Они также включают ингредиенты, которые действуют как реагенты при анализе веществ, дающих представление о деятельности организма и его состояния. К примеру, фосфат перидоксальный, используемый для определения LOH. Перидоксальный фосфат приготавливается вместе с лактозой с применением IPA в качестве растворителя, в основном так, как описан выше, где речь идет о других препаратах, сочетаемых с лактозой. Состав подвергался кручению и превращался в волокнистую массу. Большим преимуществом является тот факт, что он будет растворяться гораздо быстрее, чем соответствующие таблетки реагента.