способ получения соли цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ формулы

-фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

отличающийся тем, что избирательно кристаллизируют в соответствующем растворителе соль -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) в растворе смеси солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с b -фенилглицидовой-(2R, 3R), b -фенилглицидовой-(2S, 3S) b -фенилглицидиловой-(2R, 3S) и b -фенилглицидовой-(3S, 3R) кислотами и выделяют полученный продукт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из воды и органических растворителей, выбранных из алифатических спиртов, содержащих 1 - 4 атома углерода, эфиров и кетонов, в случае необходимости, в смеси с водой.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что добавляют ацетон в водный, органический или водно-органический раствор смеси солей по п.1, затем осаждают соль b -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a - метилбензиламином-(R) и выделяют ее путем фильтрации.

4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что используют смесь, состоящую из примерно 80% солей изомера цис- b -фенилглицидовой кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) и примерно 20% солей изомера транс b -фенилглицидовой кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R).

5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что смесь солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с изомерами цис- и транс- b -фенилглицидовой кислоты получают путем воздействия (+)- a -метилбензиламина на смесь изомеров цис и транс полученной in situ b -фенилглицидовой кислоты.

6. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что смесь солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с изомерами цис и транс- b -фенилглиицидовой кислоты получают путем воздействия соли (+)- a -метилбензиламина на смесь щелочных солей b -фенилглицидовых цис и транс-кислот, в случае необходимости полученных in situ.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой (2R, 3R) кислоты формулы I

-фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (I) в виде соли.

Продукты общей формулы (I) могут использоваться для получения таксола в условиях, описанных в статьях J.-N.Denis et coll. J.Org. Chem. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 46-50, (1986); J.Amer. Chem. Soc. 110, 5917-1519 (1988) или производных таксола.

Известно, в частности, по статье J.-N.Denis et coll/. J.Org. Chem. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 46-50 (1986) получение продуктов общей формулы (I) путем асимметрической эпоксидации с катализацией титаном [T.Katsuki, K.B.Sharpless. J.Amer. Chem. Soc. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 5974-5976 (1980); J.G.Hill et coll. J.Org. Chem. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 3607 (1983)] коричного цис-спирта с последующим окислением и этерификацией полученного эпоксиспирта. Однако выход не является удовлетворительным, энантиомерные избытки обычно ниже 80% а процесс является относительно продолжительным.

По К. Harada. J. Org. Chem. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 1407-1410 (1966), известно разделение изомеров транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой кислоты путем осаждения соли с оптически активным -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином.

По К. Harada. Y. Nakajima. Bull. Chem. Soc. Japan. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (II) 2911-2912 (1974) известно разделение изомеров цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой кислоты путем осаждения соли с оптически активным эфедрином.

Известно выделение энантиомера -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-(метокси-4-фенил) глицидной кислоты из соответствующего диастереоизомера посредством оптически активного -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина.

Однако для возможности осуществления этих способов необходимо предварительное разделение изомеров цис- и транс- -фенилглицидовой кислоты. Теперь же найден способ получения -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой-(2R,3R) кислоты из смеси изомеров цис- и транс, который и является предметом изобретения.

Способ, согласно изобретению, заключается в кристаллизации в соответствующем растворителе, соли -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином-(R), содержащимся в смеси солей (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R)- с -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой (2R, 3R) кислотой, -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой-(2S, 3S) кислотой, -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой (2R, 3S) кислотой и -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой (2S, 3R) кислотой.

В качестве растворителей могут использоваться вода или органический растворитель, выбранный из алифатических спиртов, содержащих 1-4 атома углерода, таких как метанол или этанол, эфиры или кетоны, в случае необходимости в смеси с водой.

Обычно, осаждение соли -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином-(R) осуществляется путем добавления ацетона в водный или органический раствор, предпочтительно этаноловый, смеси солей оптических изомеров -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис- и транс кислот с (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином. Когда действуют в органической среде, особенно выгодно добавлять ацетон в органический раствор в рефлюксе, затем осаждают заданную соль путем охлаждения. Когда действуют в водной среде, особенно выгодно добавлять ацетон до получения смеси, содержащей 25-50% воды и 75-50% ацетона. Предпочтительно, наилучшие результаты достигаются, когда кристаллизационный раствор содержит примерно 35% воды и 65% ацетона.

Смесь солей оптических изомеров -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис- и транс кислот с (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином-(R) может быть получена:

путем воздействия (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) на смесь изомеров цис и транс -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой кислоты, полученной in situ или же

путем воздействия соли (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R), такой, как хлоргидрат, на смесь щелочных солей, таких как соли калия, -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис и транс кислот.

Смесь щелочных солей -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена путем омыления соответствующих сложных эфиров посредством минерального основания. Особенно выгодно использовать этаноловый раствор щелочи калия, действуя при температуре, близкой к 20^оС. Выделение сложного эфира перед воздействием минерального основания необязательно.

Смесь -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена in situ путем подкисления водного раствора смеси соответствующих щелочных солей.

Смесь сложных эфиров -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена путем воздействия галогеноалкилацетата, такого как хлор- или бромалкилацетат на бензальдегид по методу, описанному F.W.Bacheler, R.K.Bancal, I. Org, Chem. -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (11) 3600-3604 (1969). Преимущественно используют трет-бутилхлорацетат, который позволяет получать практически эквимолекулярную смесь изомеров цис и транс.

Заменяя трет-бутилхлорацетат трет-бутилбромацетатом и действуя, предпочтительно, при температуре, близкой к 0^оС, можно получать смесь, в которой пропорциональное содержание изомера цис близко к 75%

Путем воздействия минерального основания, предпочтительно, этаноловой щелочью калия на сложный эфир, полученный in situ как указано выше, можно осаждать смесь щелочных солей -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис и транс кислот (соли калия) в соединении со щелочью галогенидом (хлорид или бромид калия), который может обрабатываться, после выделения, водным раствором соли (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R), как указано выше.

Независимо от способа, осуществляемого для получения смеси сложных эфиров цис и транс кислот, можно получать смесь, содержащую 80% сложного эфира цис и 20% сложного эфира транс путем кристаллизации изомера транс в изомере цис, который играет роль растворителя.

-фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовая-(2R, 3R) кислота, полученная по способу изобретения, особенно пригодна для получения производных таксана общей формулы II

R -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">H -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056414/2056414-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (II)

в которой R обозначает атом водорода или радикал ацетил, а R₁ обозначает радикал фенил или трет-бутокси.

П р и м е р 1. а) В колбу емкостью 2 л вводят 106 л бензальдегида (1 моль), 150,7 г трет-бутилхлорацетата (1 моль) и 450 см³трет-бутанола. Затем добавляют за 2 ч 40 мин при температуре 18-24^оС раствор 112,5 г трет-бутилата калия (1 моль) в 850 см³ трет-бутанола. После 18 ч перемешивания при температуре около 20^оС трет-бутанол выпаривается при пониженном давлении. Полученный осадок извлекают посредством 1000 см³ воды. Экстрагируют 3 раза посредством 300 см³метиленхлорида. Объединенные органические фазы высушивают на сульфате магния. После фильтрации и концентрации досуха при пониженном давлении получают масло (210 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-трет-бутилфенилглицидат 53 транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-трет-бутилфенилглицидат 42 трет-бутилхлорацетат 5

б) Действуя как указано выше, но заменяя трет-бутилацетат на 195 г трет-бутилбромацетата (1 моль), получают масло (213 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-трет-бутилфенилглицидат 63 транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-трет-бутилфенилглицидат 32 трет-бутилбромацетат 5

В реактор вводят 800 см³ этанола и 298 г смеси цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-трет-бутилфенилглицидата (80% ) и транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-трет-бутилфенилглицидата (20%), полученной после кристаллизации, при 4^оС в течение нескольких дней, и выделяют изомер транс из смеси изомеров цис и транс, полученной ранее по п.п. а) или б).

Этаноловый раствор охлаждают до температуры около 0^оС, затем обрабатывают за 3 ч посредством 134 г 85%-ной щелочи калия (2,03 моль) в растворе в 600 см³ этанола, после 18 ч перемешивания фильтруют реакционную смесь. Полученное твердое вещество промывают посредством 200 см³ холодного этанола, затем высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 185 г белого твердого вещества, состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидат калия 74 транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидат калия 26

В реактор вводят 185 г полученного -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата калия, 625 см³смеси лед-вода и 770 см³ этилового эфира. Смесь охлаждают до 0^оС. Добавляют при этой температуре за 2 ч 185 см³ 5 н. хлористоводородной кислоты. По окончании добавления органическую и водную фазу разделяют путем декантации. Водную фазу дважды экстрагируют посредством 100 см³простого эфира. Органические фазы высушивают на сульфате натрия. После фильтрации органические фазы обрабатывают при сильном перемешивании посредством 125 см³ (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) (0,95 моль). Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, промывают посредством 200 см³ холодного этилового эфира, затем высушивают. Таким образом получают 194 г белого порошка, анализ которого по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что он состоит из 81% цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) и 19% транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R).

В реактор вводят 193 г ранее полученной соли и 800 см³ этанола. Смесь нагревают в рефлюксе. Таким образом получают бесцветный гомогенный раствор, который обрабатывают в рефлюксе посредством 1600 см³ ацетона. Гомогенный раствор оставляют охлаждаться до 45^оС, затем добавляют несколько кристаллов -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R). По достижении температуры 42^оС образуется обильный осадок. Через 2 ч после окончания добавления ацетона температура составляет около 25^оС. Осадок отделяют путем фильтрации, промывают ацетоном и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 36 г практически чистого -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) (0,126 моль).

Энантиомерный избыток, измеренный после превращения в метиловый сложный эфир с последующим анализом посредством хиральной жидкой хроматографии высокого давления, составляет 97%

П р и м е р 2. В реактор вводят 28,53 г -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) (0,1 моль), полученного по примеру 1, и 200 см³ дихлорметана. В гетерогенную смесь добавляют за 20 мин при 22^оС, 50 см³ 2 н. окиси калия. По окончании добавления разделяют две жидкие фазы путем декантации. Органическую фазу промывают водой. Объединенные водные фазы концентрируют досуха. Таким образом получают 19,9 г -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата калия (2R, 3R), вращательная способность которого составляет [ -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">]_D -2,8^o (с 7,4; вода).

П р и м е р 3. В колбу емкостью 6 л вводят 523 см³(+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) (3,97 моль) в 760 см³ этанола. Реакционную смесь охлаждают снаружи смесью лед-ацетон. Добавляют, выдерживая температуру ниже 10^оС, 143 см³ хлористоводородной кислоты 2,78 н. Реакционная смесь остается прозрачной и бесцветной.

В колбу емкостью 10 л вводят 3,8 л этанола и 768 г продукта следующего состава, цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидат калия 80 транс- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидат калия 12 хлорацетат калия 8

В полученную гетерогенную смесь, нагретую до 35-40^оС, добавляют полученный раствор хлоргидрата (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R). Реакционную смесь выдерживают при температуре 50^оС в течение 2 ч. Осаждающийся хлорид калия отделяют путем фильтрации и промывают кипящим метанолом. Фильтрат концентрируют до массы 2445 г, затем оставляют при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см³ этанола и высушивают до постоянной массы. Таким образом, получают 530 г кристаллов, анализ которых по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что они состоят из чистого цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 7% Помещают 525 г полученной соли в реактор, содержащий 3,15 л этанола. Смесь нагревают в рефлюксе до получения практически однородной смеси. В нее добавляют 6,3 л кипящего ацетона и несколько кристаллов соли (2R, 3R). Оставляют медленно охлаждаться до температуры окружающей среды. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см³ ацетона и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 217 г -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 98,4%

П р и м е р 4. а). В реакторе из нержавеющей стали емкостью 170 л растворяют в атмосфере азота при 30^оС 17,6 кг трет-бутилата калия в смеси 60 л трет-бутанола и 65 л тетрагидрофурана. Получают 134 л раствора А.

В реактор емкостью 250 л вводят в атмосфере азота при 20^оС 28,720 кг бромацетата трет-бутила и 16,2 кг бензальдегида в 125 л трет-бутанола. Охлаждают до 0^оС, затем добавляют за 3 ч раствор А, выдерживая температуру 0^оС, выдерживают при 0^оС еще в течение 2-3 ч. В полученный раствор, выдерживаемый при 0^оС, добавляют за 1 ч 20 мин раствор 12,480 кг гидроокиси калия в таблетках в 50 л абсолютного этанола. Выдерживают при 20^оС в течение примерно 20 ч при сильном перемешивании (150 об/мин). В этом случае добавляют 24 л дисмутационной воды, затем нагревают до 50^оС за 1 ч 30 мин, затем выдерживают при этой температуре в течение 10 мин. Охлаждают до -10^оС за 6 ч, затем фильтруют при давлении азота в 2 бара. Осадок от фильтрования промывают 3 раза посредством 30 л, затем 20 л смеси метил трет-бутилэфирэтанол (1-1 объем), затем высушивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст. 0,13 кПа), при 30^оС. Таким образом получают 45,58 кг продукта, содержащего по спектру ядерного магнитного резонанса протона 57 мас. смеси солей калия- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис (73%) и транс (27%) кислот в 43 мас. бромида калия.

б). В реактор емкостью 100 л вводят в атмосфере азота 31,86 кг (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R) и 12 кг льда. Охлаждают с наружной стороны до -20^оС, затем добавляют за 2 ч 23,64 л концентрированной хлористоводородной кислоты (10,9 н. ), выдерживая температуру реакционной смеси от 20 до 25^оС. Таким образом получают 65 л бесцветного прозрачного раствора.

В реактор емкостью 250 л вводят в атмосфере азота 87,3 кг смеси солей калия -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовых цис и транс кислот и бромида калия, полученного по описанным условиям, и 200 л дистиллированной воды. Нагревают при 45^оС до растворения, затем охлаждают до 30^оС. Добавляют за 10 мин 20 л раствора хлоргидрата (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R). Начинают кристаллизацию введением 13 г соли цис-(R, R). Кристаллизация является мгновенной. Затем добавляют за 15 мин оставшуюся часть раствора хлоргидрата (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламина-(R). После 1 ч охлаждения при 22^оС добавляют 17,6 кг хлорида натрия и перемешивают в течение 3 ч. Температура составляет 17^оС. Фильтруют при давлении азота в 2 бар. Получают 263 л фильтрата и 60 л осадка. Осадок промывают 2 раза посредством 40 л водного раствора хлорида натрия при 340 г/л, затем 25 л раствора хлорида натрия.

Получают 118 л фильтрата и 48 л осадка. Осадок обрабатывается на фильтре с 50 л воды при 0^оС в течение 1 ч. Получают 55 л фильтрата и 45 л осадка, который высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 34,1 г соли цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой кислоты с практически чистым (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином-(R) (жидкая хроматография в паровой фазе с превращением, спектр ядерного магнитного резонанса протона при 200 МГц, потенциометрическая дозировка).

В эмалированный реактор емкостью 250 л вводят 51,2 кг воды и 36,4 л ацетона, затем 33,7 кг соли цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой кислоты с (+)- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином-(R), 95% и содержащим 53,2% продукта 2R, 3R (60,4 моль). Реакционную смесь нагревают в рефлюксе (63^оС), затем медленно охлаждают после начала реакции путем добавления 58 г чистой соли 2R, 3R. После нескольких часов выдерживания при температуре, близкой к 20^оС, кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают 3 раза посредством 15 л смеси вода-ацетон (36-64 объем), затем 3 раза посредством 15 л ацетона. После высушивания до постоянной массы при пониженном давлении (5 мбар), при 30^оС, получают 12,5 кг соли цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с чистым -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты, патент № 2056414" SRC="/images/patents/416/2056030/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-метилбензиламином-(R) по анализу посредством хиральной жидкой хроматографии высокого давления. Выход составляет 72%