соединения 19-норвитамина d

Формула изобретения

1. СОЕДИНЕНИЯ 19-НОРВИТАМИНА D общей формулы I



где Х₁ и Х₂ - каждый водород или ацил;

R выбран из боковых цепочек формул Ia, Ib, Ic, Id или Ie







2. Соединения общей формулы II



где R имеет указанные значения;

Q - метил;

Х - водород или ацил.

3. Соединения общей формулы III



где R имеет указанные значения.

4. Соединения общей формулы IV



где R имеет указанные значения;

Q - метил;

X - водород или ацил;

Y - гидрокси, водород, защищенная гидроксигруппа, где защищающая группа - ацил, алкилсилил или алкоксиалкил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается биологически активных соединений группы витамина D, а именно 19-нор-аналогов 1 -гидроксилированных соединений группы витамина D, а также общего технологического процесса их получения.

1 -гидроксилированные метаболиты витамина D, среди которых наиболее важными являются 1 , 25-дигидроксивитамин D_з и 1, 25-дигидроксивитамин D₂, известны в качестве высокоэффективных регуляторов кальциевого гомеостаза в теле животных и человека, и совсем недавно была также установлена и их активность в отношении клеточной дифференциации. Как следствие, было получено и испытано множество структурных аналогов упомянутых метаболитов, включая соединения с различной структурой ответвлений, с различными типами гидроксилирования и разнообразной стереохимией. Важнейшими примерами указанных аналогов могут служить 1 -гидроксивитамин D₃, 1 -гидроксивитамин D₂, различные производные 1 , 25-дигидрокcивитамина D₃ с фторированными боковыми цепочками, а также аналоги, являющиеся гомологами по боковым цепочкам. Ряд этих известных соединений проявляет высокую потенциальную активность "ин витро" или "ин вито" и применяется или предложен для применения с целью лечения разнообразных заболеваний: почечной остеодистрофии, рахита, плохо поддающегося воздействию витамина D, остеопороза, псориаза и некоторых злокачественных образований.

Неизвестный ранее класс 1 -гидроксилированных соединений группы витамина D включает 19-нор-аналоги, т.е. соединения, в которых типичная для всех структур группа витамина D экзоциклическая метиленовая группа кольца А удалена и замещена двумя атомами водорода. А именно, структура этих новых аналогов характеризуется формулой

I где X₁ и Х₂ (каждый из них) выбраны из группы, включающей водород и ацил, а радикал R представляет собой любую из типичных боковых цепочек соединений группы витамина D. Таким образом R может представлять собой алкил, водород, гидроксилакил или же радикал фторалкила. Кроме того, R может также представлять собой следующую боковую цепочку:

где R₁ водород, гидроксигруппа или О-ацил, а каждый из радикалов R₂ и R₃ выбран из множества, содержащего алкил, гидроксиалкил и фторалкил, или же оба эти радикала вместе могут быть представлены группой (СН₂)_m-, где m целое положительное число, равное от 2 до 5. R₄ выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, фтор, О-ацил, алкил, гидроксиалкил, и фторалкил; радикал R₅ выбран из группы, содержащей водород, фтор, алкил, гидроксиалил и фторалкил, или же оба радикала R₄ и R₅ могут быть кислородом с двойной связью; радикалы R₆ и R₇ выбраны из группы, содержащей водород, гидроксигруппу, О-ацил, фтор и алкил, или же оба эти радикалы R₆ и R₇ могут быть представлены двойной связью "углерод-углерод" и где n-целое положительное число, принимающее значения от 1 до 5, а атом углерода на любой из позиций 20, 22 или 23 боковой цепочки может быть замещен атомом кислорода, серы или азота.

Особенно важными примерами боковых цепочек являются структуры, представленные формулами а, b, с, d и e, приведенными ниже, т.е. это боковые цепочки наличиствующие в 25-гидроксивитамине D₃ (а), витамине D₃(b), 25-гидроксивитамине D₂(c), витамине D₂ (d) и С-24-эпимере 25-гидроксивитамине D₂(e).

В описании изобретения и в патентной формуле термин "алкил" означает радикал алкила с 1-5 атомами углерода во всех формах изомерии: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и т.п. теpмины "гидроксиалкил", и "фторалкил" относятся к указанным алкилам, замещенным соответственно одной или более гидроксигруппами или фтором, а термин "ацил" означает алифатическую группу ацила с 1-5 атомами углерода: формил, ацетил, пропианил и т.п. или ароматическую группу: бензоил, нитробензоил или галобензоил. Термин "арил" означает группу фенила или же алкил-, нитро- или галозамещенную группу фенила.

Получить соединения группы 1-гидрокси-19-нор-витамина D, основная структура которых показана выше, можно общепринятым способом с использованием в качестве исходных материалов известных соединений группы витамина D. Например, подходящими исходными веществами могут служить соединения группы витамина D общей формулы

(II) где R боковая цепочка любого типа из тех, что описаны выше. Указанные исходные вещества группы витамина D представляют собой соединения или же соединения, которые можно получить известными способами.

Согласно способу, описанному в патенте [1] исходное вещество превращают в соответствующее производное 1-гидр- окси-3,5-цикловитамина D приведенной ниже общей структурной формулы (III), где Х водород, а Q-алкил, предпочтительно метил

Q

Для предотвращения реакции I -гидроксигруппы (на последующих стадиях) гидроксигруппу переводят в соответствующее ацилпроизводное с использованием стандартного способа ацилирования, например обработкой ацилангидридом или ацилгалидом в пиридине при комнатной или несколько повышенной температуре: 30-70^оС. При этом следует иметь в виду, что хотя для иллюстрации процесса, отвечающего настоящему изобретению, выше приведена защита функциональных гидроксигрупп ацилом, можно использовать и другие стандартные группы, защищающие гидроксигруппы, например защитные группы алкилсилила или алкоксиалкила. Подобные защитные группы хорошо известны в данной области. К ним относятся триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилди- метилсилил, или же тетрагидрофуранил, метоксиметил. Применение этих защитных групп является обычной разновидностью конкретных условий эксперимента в области, охватываемой настоящим изобретением.

Далее проводят реакцию производного, полученного, как указано выше, с тетраоксидом осмия для получения 10,19-дигидроксианалога формулы (IV), где Х-ацил,

(IV) (IV)

Затем этот аналог подвергают реакции расщепления диола при помощи метапериодата натрия или аналогичного реагента, вызывающего расщепление виниального диола, при помощи тетраацетата свинца, с получением промежуточного 10-оксосоединения структурной формулы (V), где Х ацил,

(V) (V)

Эти два последовательных этапа можно осуществить по методике [2] Если элемент R боковой цепочки несет вицинальные диолы, например 24,25-дигидрокси или 25,26-дигидрокси- и т.п. последние, разумеется, тоже необходимо защитить путем ацилирования, силицирования, превращением в производное изопропилидена до проведения расщепления периодатом.

В большинстве случаев вышеуказанное ацилирование 1 -гидроксигруппы самопроизвольно вызывает эффект ацилирования функциональных гидроксигрупп боковых цепочек, поэтому условия ацилирования, разумеется, следует подходящим образом отрегулировать, с тем, чтобы обеспечить полную защиту группировок вицинового диола боковой цепочки.

Следующий этап процесса заключается в восстановлении 10-оксогруппы до соответствующего 10-спирта структурной формулы (VI), где Х-ацил, а Y-гидроксигруппа

(VI)

Если Х-ацил, то восстановление проводят удобным образом в органическом растворителе при температуре от 0^оС до комнатной с использованием NaBH₄ или равноценного гидридного восстановителя, избирательно восстанавливающего группы карбонила без расщепления сложноэфирных функциональных групп. Ясно, что, если Х-группа, защищающая гидроксигруппу и устойчивая к действию восстановителей, то можно применять и любые гидридные восстановители: LiAlH₄ и т.п.

Далее промежуточное 10-гидроксисоединение обрабатывают алкил- или арилсульфонилгалидом, например метан- сульфонилхлоридом, в подходящем растворителе, например в пиридине, с целью получения соответствующего 10-0-алкил- или арилсульфонил производного, представляющего собой соединение указанной выше структурной формулы (VI), где Y представляет собой алкил-SO₂O- или арил-SO₂O-. Затем данное сульфонатное промежуточное соединение подвергают прямому восстановлению литийалюминиевым гидридом или же аналогичным известным литийалюминийалкилгидридным реагентом в растворителе, представляющем собой простой эфир, в температурном интервале от 0^оС до точки кипения растворителя, замещая тем самым группу сульфоната и получая 10-деоксипроизводное, представленное выше структурной формулой (VI), где Х и Y-водород. Приведенная выше формула показывает, что на данном этапе восстановления функциональная группа 1-0-ацила предшествующего соединения формулы (V) также расщепляется с образованием свободной функциональной 1-гидроксигруппы, причем все защитные группы 0-ацила боковой цепочки аналогично будут восстановлены до соответствующей спиртовой функциональной группы, как это хорошо известно специалистам в данной области. По желанию гидроксигруппы на позиции С-1 (или гидроксигруппы боковой цепочки) можно перезащитить ацилированием или силилированием или же преобразованием в соответствующее производное алкилсилила или алкоксиалкила, однако подобного рода защита не требуется. Альтернативные группы, защищающие гидроксигруппу, такие как группы алкилсилила или алкоксиалкила, на данном этапе восстановления удерживаются, но при желании их можно удалить на этом или последующих этапах проведения процесса тем или иным стандартным методом, известным специалистам.

Далее упомянутое выше промежуточное 1 -гидрокси-10-деоксисоединение цикловитамина D подвергают сольволизации в присутствии низкомолекулярной органической кислоты в условиях проведения процесса, которые описаны в патентах США NN 4195027, 4260549. При проведении сольволиза в уксусной кислоте была, например, получена смесь 3-ацетата 1-гидрокси-19-норвитамина D и 1-ацетата 1-гидрокси-19-норвитамина D (соединения приведенных ниже формул (VII) и (VIII)). Когда же в процессе сольволиза применяли другие кислоты, то аналогичным образом были получены 1- и 3-ацетат.

Прямой основный гидролиз указанной смеси, приведенный в стандартных условиях, позволял получить искомый 1 -гидрокси-19-норвитамин D приведенной выше структурной формулы I (где X₁ и X₂-водород).

Согласно другому варианту можно было также разделить упомянутую смесь моноацетатов (например, методом жидкостной хроматографии под высоким давлением) и подвергнуть полученные изомеры (1-ацетат и 3-ацетат) гидролизу раздельно с целью получения из каждого из них окончательного продукта, а именно, 1-гидрокси-19-норвитамина D структурной формулы (I). Точно так же разделенные моноацетаты структурных формул (VII) и (VIII) или же свободное 1,3-дигидроксисоединение, разумеется, можно подвергнуть реацилированию по стандартной методике с использованием какой-либо желательной группы ацила, для того чтобы получить продукт приведенной выше структурной формулы I, где Х₁ и Х₂ представляют собой группы ацила, которые могут быть одинаковыми или различными.

Биологическая активность соединений группы 1 -гидрокси-19-норвитамина D.

Новые соединения, отвечающие настоящему изобретению, проявляют биологическую активность неожиданного характера, а именно, повышенную способность стимулировать дифференциацию злокачественных клеток, не проявляя в то же время никакой активности по известкованию костной ткани (или проявляя такую активность лишь в слабой степени). Это подтверждают результаты биологических испытаний, полученные для 1, 25-дигидрокси-19-норвитамина D₃ (соединение формулы Ia) и суммированные соответственно в табл.1 и табл.2.

В табл.1 приведено сравнение активности известного активного метаболита 1, 25-дигидроксивитамина D₃ и его 19-нор-аналога структурной формулы Ia по дифференциации клеток лейкемии человека (клеток HL-60) в культуре до нормальных клеток (моноцитов). Активность по дифференцированию оценивали по трем стандартным методикам испытаний на дифференцирование: NBT (nitroblue tetrazolium восстановление нитрокрасителя "терразол синий") NSE (non-cpecific esterase неспецифическая активность по эстеразе) и РНА GO (phagocitosis) активность по фагоцитозу. Указанные испытания были проведены по стандартным рекомендациям, описанным, например, в патенте США N 4717721, а также в [3] При проведении каждого испытания активность испытуемых соединений выражали в виде процентного содержания клеток HL-60, которые удалось дифференцировать до нормальных клеток, в ответ на выделение данной концентрации испытуемого соединения.

Данные, приведенные в табл.1, показывают, что новый аналог, а именно, 1 , 25-дигидрокси-19-норвитамин D₃ формулы Iа так же, как и 1,25-дигидроксивитамин D₃, обладает способностью стимулировать дифференциацию клеток лейкемии. Так по всех трех испытаниях до 90% упомянутых клеток претерпели дифференциацию под действием 1,25-дигидроксивитамина D₃ с молярной концентрацией 1х10^-7и, и та же самая степень дифференциации, т.е. 90, 84 и 90% была достигнута под действием 19-нор-аналога формулы Ia.

В противоположность предыдущим результатам новый 19-нор-аналог формулы (Ia) не проявил никакой активности в тех испытаниях, когда измеряли известкование костной ткани (типичный процесс, обусловленный соединениями группы витамина D).

Данные, представляющие собой результаты испытания по сравнению активности в отношении известкования костной ткани у крыс под действием 1, 25-дигидроксивитамина D₃ и 1,25-дигидрокси-19-норвитамина D₃формулы (Ia), приведены в табл.2. Это испытание было проведено согласно методике (Endocrinology т.92, 1973, с.417).

Представленные в табл.2 данные показывают ожидаемую активность по известкованию костей для 1 ,25-дигидроксивитамина D₃, выражающуюся в увеличении процентного содержания костной золы, а также в общем содержании золы при всех уровнях дозы витамина. В противоположность этому 19-нор-аналог формулы Ia не показывает никакой активности при всех уровнях дозы по сравнению с контрольной группой без витамина D (" D-").

Таким образом, новый 19-нор-аналог показывает избирательный характер активности в сочетании с высокой способностью вызывать дифференциацию злокачественных клеток при весьма низкой активности по известкованию костей или при ее полном отсутствии. Следовательно, соединения этого нового структурного типа можно использовать в качестве медицинского средства для излечения злокачественных новообразований. Благодаря дифференцирующей активности соединений группы витамина D по отношению к кератиноцитам кожи (см. Смит и др. J. Juvest Dermatol т. , 1986, с.709, Смит и др. J.Am. Acad. Dermatol т. 1988, с. 516) их считают показанными для успешного излечения псориаза (см. Такамото и др. Сalc. Tissue Int. т., 1986, с.360). Указанные соединения можно считать полезными для лечения этого и других заболеваний кожи, характеризующихся разрастанием недифференцированных клеток. Установлено, что эти соединения также можно использовать для подавления паратироидных тканей, например, в случаях вторичного гиперпаратиродизма, найденного при заболевании печени (Златопольски и др. J.Clin Invest т. 1984, с.2136).

Для лечебных целей новые соединения, отвечающие настоящему изобретению, можно включать в рецептурные средства в виде растворов в безвредных растворителях, или же в виде эмульсий, суспензий, или дисперсий в подходящих безвредных растворителях или носителях, а также в виде пилюль, таблеток, или капсул, содержащих твердые носители в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Для местного применения данные соединения включают в рецептурные составы преимущественно в виде кремов или мазей или подобных средств, подходящих для указанного местного применения. Каждый из таких рецептурных составов может также содержать другие фармацевтически приемлемые и нетоксичные эксципиенты, такие как стабилизаторы, противоокислители, связующие, красители, эмульгаторы или вкусовые добавки.

Предложенные соединения назначают преимущественно путем инъекций или внутривенного вливания подходящих стерильных растворов, а также в виде доз, принимаемых внутрь через пищеварительный тракт, или средств местного назначения в виде мазей, примочек или подходящих пластырей. Для излечения злокачественных заболеваний отвечающие настоящему изобретению соединения группы 19-норвитамина D назначают пациентам в дозах, достаточных для подавления разрастания злокачественных клеток и стимулирования дифференциации последних в нормальные моноциты-макрофаги. Аналогичным образом при лечении псориаза можно назначить прием предложенных соединений через пищеварительный тракт или назначать местное применение в количествах, достаточных для сдерживания разрастания недифференцированных кератиноцитов. При лечении гиперпаратиродизма указанные соединения назначают в дозах, достаточных для подавления паратироидной активности таким образом, чтобы уровни паратироидного гормона достигли нормальных значений. Приемлемые дозы составляют 1-500 мкг соединения в день. Эти дозы корректируют в зависимости от подлежащего извлечению заболевания, от серьезности последнего, а также от индивидуальной реакции и состояния пациента, что хорошо известно специалистам в данной области.

Изобретение поясняется примерами (соединения, обозначаемые римскими цифрами и буквами, соответствуют конкретным структурам и комбинациям боковых цепочек, описанным выше).

П р и м е р 1. Получение 1,25-дигидрокси-19-норвитамина D₃ формулы (Ia).

а) 6-метиловый эфир 1-ацетата 1,25-дигидрокси-3,5-цикловитамина D.

С использованием 25-гидроксивитамина D₃ формулы (IIa) в качестве исходного вещества согласно опубликованной методике (патент США N 4195027 изобретатели де-Люка и др. Паарен и др. J. Org. Chem. т.45, 1980, с.3252), получили производное: 1 ,25-дигидрокси-3,5-цикловитамин D₃ формулы (IIIa). Затем этот продукт подвергли ацилированию в стандартных условиях с целью получения соответствующего 1-ацетатного производного формулы (IIIa), причем в первом производном Х представляет собой водород, а во втором радикал ацетила.

b) 6-Метиловый эфир 1-ацетата 10,19 дигидро-1,10,19,25-тетрагидрокси-3,5-цикло- витамина D₃ формулы (IVa).

Промежуточное соединение формулы (IIIa), где Х ацетил, обрабатывали небольшим молярным избытком тетраоксида осмия в пиридине согласно общей методике [2] с целью получения 10,19-дигидроксилированного производного формулы IVa, для которого масс-спектрометрическая относительная интенсивность m/z составила: 506 (М⁺, 1), 488 (2), 474 (40), 425 (45), 396 (15), 285 (5), 229 (30), 133 (45), 59 (80), 43 (100), а наличие радикалов по данным ядерного магнитного резонанса для ¹Н: (CDCl₃) 0,58 (3Н, S, 18-СН₃), 0,58 (1Н, m, 3-Н), 0,93 (3Н, d, J 6,1 Гц, 21-CH₃), 1,22 (6Н, S, 26-СН₃), 2,10 (3Н, S, СОСН₃), 3,25 (3Н, S, 6-СН₃), 3,63 (2Н, m, 19-СН₂), 4,60 (1Н, d, J= 9,2 Гц, 6-Н), 4,63 (1Н, d, 1 -Н), 4,78 (1Н, d, J 9,2 Гц, 7-Н).

с) 6-метиловый эфир 1-ацетата 1,25-дигидрокси-10-оксо-3,5-цикло-19-норвитами- на D₃ формулы (Va).

Промежуточное 10,19-дигидроксилированное соединение формулы (IVa) обрабатывали раствором метапериодата натрия согласно методике [2] с целью получения производного: 10-оксо-цикловитамина D формулы (Va), где Х радикал ацетила. Масс-спектрометрическая относительная интенсивность m/z составила: (422 (М⁺ -МеоН) (18), 424 (8), 382 (15), 364 (35), 253 (55), 225(25), 197 (53), 155 (85), 137 (100). Наличие радикалов по данным ядерного магнитного резонанса для ¹Н (CDCl₃) 0,58 (3Н, S, 18-СН₃), 0,93 (3Н, d, J 6,6 Гц, 21-СН₃), 1,22 (6Н, S, 26-СН₃ и 27-СН₃), 2,15 (S, -3-ОСОСН₃), 3,30 (3Н, S 6-ОСН₃), 4,61 (1Н, d, J 9,1 Гц, 6-Н), 4,71 (1Н, d, J 9,6 Гц, 7-Н), 5,18 (1Н, m 1 -Н).

Установлено также, что данная реакция расщепления диола не требует повышенных температур, и разумеется, реакцию, как правило, предпочтительнее проводить приблизительно при комнатной температуре.

d) 6-Метиловый эфир 1-ацетокси-10,25-дигидрокси-3,5-цикло-19-норвитамина D₃ формулы (VIa), где Х ацеторадикал, а Y гидроксил, 10-оксосоединение формулы (Va), где Х ацеторадикал, в количестве 2,2 мг (4,6 мкмоль) растворяли в 0,5 мл этилового спирта и к этому раствору добавляли 50 мкл (5,3 мкмоль) раствора NaBH₄, приготовленного с использованием 20 мг NaBH₄, 4,5 воды и 0,5 мл 0,01 н. раствора NaОН. Смесь механически перемешивали при 0^оС в течение 1,5 ч, а затем выдерживали при 0^оС в течение 16 ч. К смеси добавляли простой эфир, органическую фазу отмывали рассолом, осушали над сульфатом магния, отфильтровывали и выпаривали. Черновой продукт очищали в хроматографической колонке с гелем кремнезема (колонка 15 х 1 см). Спиртовое соединение формулы (VIa), в котором Х ацеторадикал, а Y гидроксил, вымывали с использованием этилацетатгексановых смесей, и получали 1,4 мг (3 мкмоль) продукта. Масс-спектрометрическая относительная интенсивность m/z составила: 476 (М⁺) (1), 444 (85), 426 (18), 384 (30), 366 (48), 351 (21), 255 (35), 237 (48), 199 (100), 139 (51), 59 (58).

е) 1 ,25-Дигидрокси-19-норвитамин D₃ формулы (Ia), где Х₁ и Х₂ водород.

10-спиртовое соединение формулы (VIa), где Х ацеторадикал, а Y гидроксил, в количестве 1,4 мг растворяли в 100 мкл безводного СН₂Cl₂ и 10 мкл (14 мкмоль) раствора триэтиламина, приготовленного с использованием 12 мг (16 мкл) триэтиламина в 100 мкл безводного СН₂Сl₂, после чего при 0^оС добавляли 7 мкл (5,6 мкмоль) раствора мезилхлорида (9 мг мезилхлорида, 6,1 мкл, в 100 мкл безводного СН₂Сl₂). Смесь механически перемешивали при 0^оС в течение 2 ч. Растворители удаляли при помощи потока аргона, а остаток, представляющий собой соединение формулы VIa, где Х ацеторадикал, а Y радикал CH₃SO₂О, растворяли в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана. Далее добавляли 5 мг LiAlH₄ при 0^оС и выдерживали смесь при этой температуре в течение 16 ч. Избыток LiAlH₄разлагали простым эфиром, содержащим воду. Эфирную фазу отмывали водой и высушивали над сульфатом магния, затем отфильтровывали и выпаривали остальное с целью получения 19-норпродукта формулы (VIa), где Х и Y водород.

Полученный продукт растворяли в 0,5 мл уксусной кислоты и механически перемешивали при 55^оС в течение 20 мин. Смесь охлаждали, добавляли в нее ледяную воду и осуществляли экстрагирование простым эфиром. Другую фазу вымывали холодным 10% -ным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Далее проводили осушение над сульфатом магния, фильтрование и выпаривание с целью получения искомой смеси 3-ацетокси-1-гидрокси- и 1-ацетокси-3-гидрокси-изомеров, которые далее были разделены и очищены методом НPLс на колонке "Зорбакс-Сил", 6,4 х 25 см, заправленной 2-пропиловым спиртом в гексане, с целью получения приблизительно по 70 мкг каждого продукта формул (VIIa) и (VIIIa). Измеренные показатели продукта: УФ (B EtOH) _макс 242,5 (0 D 0,72), 251,5 (0 D 0,86), 260 (0 D 0,57). Оба ацетата 19-нор-1,25-дигидроксивитамина D₃ формул (VIIa) и (VIIIа) были гидролизованы одинаковым образом. Каждый из указанных моноацетатов растворяли в 0,5 мл простого эфира, куда добавляли 0,5 мл 0,1 н. раствора КОН в метиловом спирте. Смесь механически перемешивали в газовой среде аргона в течение 2 ч. Далее добавляли простой эфир, вымывали органическую фазу рассолом, осушали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в смеси 2-пропилового спирта и гексана, взятых в соотношении 1:1, пропускали раствор через колонку "Сеп-Пак" и вымывали тем же растворителем. Затем растворители выпаривали и очищали остаток методом HPLC (колонка "Зорбакс-Сил", 6,4 х 25 см, 10%-ный раствор 2-пропилового спирта в гексане). Продукты гидролиза соединений (VIIa) и (VIIIa) были идентичны и дали 66 мкг соединения формулы Ia, где Х₁ и Х₂ водород. Масс-спектрометрическая относительная интенсивность m/z: 404 (М⁺) (100), 386 (41), 371 (20), 275 (53), 245 (51), 180 (43), 135 (72), 133 (72), 95 (82), 59 (18). Установлено точное значение массы, соответствующее соединению С₂₆Н₄₄О₃: 404, 3290 по расчету и 4043272 по данным измерений. Данные ядерного магнитного резонанса для ¹Н (CDCl₃): 0,52 (3Н, S, 18-СН₃), 0,92 (3Н, d, J=6,9 Гц, 21-СН₃), 1,21 (6Н, S 26-СН₃ и 27-СН₃), 4,02 (1Н, m 3 -Н), 4,06 (1Н, m, 1 -Н), 5,83 (1Н, d, J= 11,6 Гц, 7-Н), 6,29 (1Н, d, J 10,7 Гц, 6-Н), УФ (в EtOH), _макс 243 (0 D 0,725), 251,5 (0 D 0,623), 261 (0 D 0,598).

П р и м е р 2. Получение 1-гидрокси-19-норвитамина D₃ формулы (Ib).

а) С использованием витамина D₃ формулы (IIb) в качестве исходного вещества в условиях, указанных в примере 1,а, было получено соединение IIIb, представляющее собой 6-метиловый эфир 1-ацетата 1-гидрокси-3,5-цикловитамина D₃, причем в формуле (IIIb) Х ацеторадикал.

b) Путем обработки полученного, как указано в примере 2,а промежуточного соединения формулы (IIIb), где Х ацеторадикал, в условиях, описанных в примере 1, b, был получен 6-метиловый эфир-1-ацетата 10,19-дигидро-1-10,19-тригидрокси-3,5- цикловитамина D₃формулы (IVb), где Х ацеторадикал.

с) Путем обработки промежуточного соединения IVb, где Х ацеторадикал, метапериодатом натрия согласно приведенному примеру 1,с, был получен 6-метиловый эфир 1-ацетата 1 -гидрокси-10-оксо-3,5-цикло-19-норвитамина D₃ формулы (Vb), где Х ацеторадикал.

d) Путем восстановления промежуточного 10-оксо-соединения формулы (Vb), где Х ацеторадикал, в условиях, описанных в примере 1,d, был получен 6-метиловый эфир 1-ацетокси-10-гидрокси-3,5-цикло-19- норвитамина D₃ формулы (VIb), где Х ацеторадикал, а Y гидроксил.

е) Подвергнув промежуточное соединение формулы (VIb), где Х ацеторадикал, а Y гидроксил, технологической операции, описанной в примере 1,е, получили 1-гидрокси-19-норвитамин D₃ формулы Ib, где Х₁ и Х₂ водород.

П р и м е р 3. Получение 1,25-дигидрокси-19-норвитамина D₂.

а) С использованием 25-гидроксивитамина D₂ формулы (IIc) в качестве исходного вещества в условиях эксперимента, аналогичных условиям примера 1,а, было получено соединение формулы (IIIc), где Х ацеторадикал, представляющее собой 6-метиловый эфир 1-ацетата 1,25-дигидрокси-3,5-цикловитамина D₂.

b) Подвергнув промежуточное соединение формулы (IIIc), где Х ацеторадикал, полученное согласно примеру 3,а, реакции в условиях, отвечающих примеру 1, b, получили 6-метиловый эфир 1-ацетата 10,19-дигидро-1 ,10,19,25-тетрагидрокси-3,5-цик- ловитамина D₂формулы (IVc), где Х ацеторадикал.

с) Путем обработки промежуточного соединения формулы (IV,с), где Х ацеторадикал, метапериодатом натрия согласно основным операциям, изложенным в примере 1,с, был получен 6-метиловый эфир 1-ацетата 1,25-дигидрокси-10-оксо-3,5-цикло-19-норвитамина D₂ формулы (Vc), где Х ацеторадикал.

d) Путем восстановления промежуточного 10-оксосоединения формулы (Vc), где Х ацеторадикал, в условиях, аналогичных условиям, описанным в примере 1, d, был получен 6-метиловый эфир 1-ацетокси-10,25-дигидрокси-3,5-цикло-19-норвитамина D₂ формулы VIc, где Х ацеторадикал, а Y гидроксил.

е) Подвергнув промежуточное соединение (VIс), где Х ацеторадикал, а Y гидроксил, технологическим операциям, приведенным в примере 1,е, получили 1,25-дигидрокси-19-норвитамин D₂ формулы (Ic), где Х₁ и Х₂ водород.

П р и м е р 4. Получение 1-гидрокси-19-норвитамина D₂.

а) С использованием витамина D₂ формулы (II,d) в качестве исходного вещества в условиях, отвечающих примеру 1,а, было получено известное соединение III, d, где Х ацеторадикал, представляющее собой 6-метиловый радикал 1-ацетата 1-гидрокси-3,5-цикловитамина D₂.

b) С использованием промежуточного соединения IIId, где Х ацеторадикал, полученного согласно приведенному в примере 4,а, в условиях, отвечающих примеру 1, b, был получен 6-метиловый эфир 1-ацетата 10,19-дигидро-I ,10,19-тригидрокси-3,5-цикловитамина D₂ формулы (IVd), где Х ацеторадикал.

с) Путем обработки промежуточного соединения (IV,b), где Х ацеторадикал, метапериодатом натрия согласно приведенному в примере 1,с, был получен 6-метиловый эфир 1-ацетата 1-гидрокси-10-оксо-3,5-цикло-19-нор-витамина D₂ формулы (Vd), где Х ацеторадикал.

d) Путем восстановления промежуточного 10-оксосоединения формулы (Vd), где Х ацеторадикал, в условиях, приведенных в примере 1,d, был получен 6-метиловый эфир 1 -ацетокси-10-гидрокси-3,5-цикло-19-норвитамина D₂ формулы (VId), где Х ацеторадикал, а Y гидрокси.

е) Благодаря участию промежуточного соединения формулы (VId), где Х ацеторадикал, а Y гидркосил, в технологической операции, приведенной выше в примере 1,е, был получен 1-гидрокси-19-норвитамин D₂ формулы (Id), где Х₁ и Х₂ водород.