средство, снижающее влечение к алкоголю

Формула изобретения

Применение пептида H-TYR-D-ALA-PHE-D-ALA-TYR-PRO-SER-NH-ME в качестве средства, снижающего влечение к алкоголю.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственным средствам, и может найти применение в медицине, в частности при лечении алкоголизма.

Известен ряд фармакологических препаратов пептидной природы, предназначенных для подавления влечения к алкоголю (см. Гамсбург А.Л. Аранович А.Г. Расюк В. А. Вольфсон В.Л. Некоторые аспекты современного лечения больных хроническим алкоголизмом. Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова, 1983, т. LXXXIII, в. 2, стр. 93-97; см. FREY H. H. МAGNUSSEN M.P. NIELSEN S. K. THE EFFECT OF P-CHLOROAMPHETAMINE ON THE CONSUMPTION OF ETHANOL BY RATS. ARCH.INT.PHARMACODYN, 1970, V, 183, P. 165-172; Алкоголь. Интоксикация и зависимость. изд. Минск 1988 г.). Основным недостатком известных препаратов является либо токсичность, либо относительная нестойкость эффекта подавления влечения к алкоголю, либо индивидуальная нечувствительность к их действию или непереносимость.

Наиболее активным соединением для купирования алкогольного влечения среди пептидных препаратов является пептид дельта-сна, биологический эффект которого достигается путем внутрибрюшного введения в дозе 100 мкг/кг. Однако как свидетельствуют экспериментальные данные, часть животных оказывается резистивными к действию пептид дельта-сна (см. Громова Е.А. Бобкова И.В. Плакхинас Л.А. Дейгин В.И. Ярова Е.П. Михалева И.И. "Противоалкогольное действие дерморфина и пептида дельта-сна в сопоставлении с их влиянием на обмен биогенных аминов". Всесоюзный симпозиум "Физиология пептидов", апрель 1988 г.) и эффект проявляется только через 2-4 недели после окончания введения препарата (см. Буров Ю.В. Ведерникова Н.Н. "Нейрохимия и фармакология алкоголизма", 1985, М. Медицина).

Для решения задачи преодоления индивидуальной нечувствительности противоалкогольных препаратов и получения стабильного длительного отсроченного действия, проявляющегося в нарастании противоалкогольного эффекта в период после отмены препарата, направлено предлагаемое изобретение.

Задача решается путем применения в качестве противоалкогольного препарата пептида со следующей аминокислотной последовательностью Н-TYR-D-ALA-PHE-D-ALA-TYR-PRO-SER-NH-ME-структурного аналога опиоидного пептида дерморфина. Готовый препарат представляет собой аморфный белый порошок, легко растворимый в воде, физиологическом растворе.

Противоалкогольное действие заявляемого пептида изучали на крысах линии WISTAR, предварительно подвергнутых длительному принудительному спаиванию и отобранных по тесту предпочтении на "много" и "мало" пьющих алкоголь крыс, соответственно потребление 15% этанола более 20 мл/кг день и потребление 15% этанола менее 10 мл/кг день. В качестве препарата сравнения использовали синтетический пептид дельта-сна. Эффективность действия заявляемого пептида и пептида дельта-сна оценивалась по изменению потребления 15% раствора этанола и воды в условиях свободного выбора.

П р и м е р 1. Крысы получали 20% раствор этилового спирта в течение 8 месяцев без предоставления доступа к воде. Далее на протяжении 22 дней в условиях свободного выбора воды и 15% раствора этанола определяли выраженность алкогольной мотивации у животных. Заявляемый пептид вводили ежедневно внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг на протяжении 20 дней. Потребление воды и алкоголя определили в последующие 54 дня. На рис. 1 и 2 показано противоалкогольное действие заявляемого пептида на подопытных экспериментальных крысах.

П р и м е р 2. Крыса, содержащаяся в условиях согласно примеру 1, после введения внутрибрюшинно инъекции пептида дельта-сна в дозе 100 мг/кг снизила потребление алкоголя, что показано на рис. 3.

Из таблицы и рис. 1, 2, 3 видно, что заявляемый пептид проявляет свойства эффективного снижения алкогольного влечения у значительной части индивидов.

Эксперимент показал, что противоалкогольное действие заявляемого пептида полностью сохраняется при замене внутрибрюшинного введения интраназальным способом введения. При этом доза вводимого препарата уменьшается в 20 раз и составляет 5 мкг/кг веса животного.

П р и м е р 4. Крыса, содержащаяся в условиях согласно примеру 1 получала заявляемый пептид путем ежедневных интраназальных введений, проводимых с помощью микропипетки, позволяющей точно дозировать препарат. Вводили каплю раствора, содержащего в пересчете на вес животного дозу 5 мкг/кг. Из рис. 4 видно, что по эффективности противоалкогольного действия доза заявляемого пептида 5 мкг/кг, введенного интраназально, не уступает противоалкогольному эффекту этого вещества в дозе 100 мкг/кг, вводимого внутрибрюшинно (сравнить с рис. 1).

Дополнительно обнаружено, что заявляемый пептид обладает свойством коррекции действия пептида дельта-сна на алкогольное влечение, проявляющееся в том, что при отсутствии эффекта последнего, резкое снижение потребления алкоголя происходило после дополнительного интраназального введения этому же животному заявляемого пептида.

П р и м е р 5. У крысы, содержавшейся в условиях согласно примеру 1 не наблюдали противоалкогольного эффекта пептида дельта-сна. Дополнительное интраназальное введение заявляемого пептида в дозе 5 мкг/кг после отмены пептида дельта-сна вызвало отчетливое снижение потребления раствора этанола и превалирование воды в общем балансе потребляемой жидкости, показано на рис. 5.

Побочных эффектов действие заявляемого пептида на поведение животных в действующих дозах 100 мкг/кг в тесте "открытое поле" не обнаружено. Дозы 1 мг/кг и больше вызывали, седативный эффект, проявившийся в уменьшении двигательной и ориентировочной активности, уменьшении числа пересечений центра поля и дефекации.

Заявляемый пептид может использоваться в качестве лекарственных препаратов индивидуально, либо в сочетании с пептидом дельта-сна как корректор его противоалкогольного эффекта.