способ получения простых эфиров 1-бензил-3- гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей

Формула изобретения

Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола общей формулы I

A-CH₂-O-CRR-COOR,

где А ядро 1-бензилиндазол-3-ила;

R и R одинаковые или различные, водород или метил;

R водород или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода,

или их фармацевтически приемлемых солей, если R-водород, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы A-CH₂-OH, где А имеет указанное значение, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы

А-СН₂-ОМе,

где А имеет указанное значение;

Ме атом щелочного металла,

который затем обрабатывают соединением общей формулы

X-CRR-COOR,

где Х галоген;

R, R, R имеют указанные значения,

с последующим, в случае необходимости, гидролизом соединения общей формулы I, где R -остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода, с получением соединения общей формулы I, где R водород, и переводом его, в случае необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения новых простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Цель изобретения получение соединения формулы

A-CH₂-O-CRR"-COOR""", (1) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила формулы

R и R" могут быть одинаковы или различны и представляют Н или метил; R""" представляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода; если R""" представляет Н, то соли соединения (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Когда R и R" отличны друг от друга, соединение формулы I может существовать в виде единственного энантиомера или в виде рацемической смеси. Таким образом, изобретением охватываются как рацемические смеси, так и индивидуальные энантиомеры, полученные либо выделением обычными способами из рацемических смесей, либо стереоспецифичным синтезом. При отсутствии особых указаний в приведенных примерах исходные соединения, имеющие асимметрический атом углерода, используют в виде рацемических смесей.

Известно соединение бендазак формулы

А-О-СН₂-СООН, (Bz) где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью. Исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислипемий, пигментозного ретинита и катаракта, а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз.

Изобретение основано на введении метиленовой группы (-СН₂-) между ядром 1-бензилиндазол-3-ила (А) и боковой цепью (-О-СН₂-СООН) меняет фармакологические свойства бендазака, в отличие от которого соединения формулы I наделены обезболивающей активностью (пример 2).

Способ получения соединения формулы I включает реакцию по обычным методикам соединениям формулы

А-СН₂-Y, (IIa) где А принимает указанное значение и Y гидроксил, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы

A-CH₂-OMe, (IIb) где А принимает вышеуказанное значение и Ме атом щелочного металла, с последующей реакцией соединения IIb с соединением формулы

X-CRR"-COOR""", (IIIa) где R и R" принимают вышеуказанные значения, Х представляет отходящую группу, выбранную из галоидов R"" C₁-C₃-алкил с образованием простого эфира формулы

A-CH₂O-O-CRR"-COOR""", (Ia) где А, R, R", R""" принимают вышеуказанные значения.

Стадия (1) направлена на способ получения асимметричных простых эфиров по Уильямсону, который рекомендуется осуществлять в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси и в течение времени от 18 мин до 48 ч. Примерами приемлемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси.

Алкоголят IIb рекомендуется получать в реакции с металлическим натрием, металлическим калием или гидридом натрия в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение времени от 15 мин до 48 ч. Примером рекомендуемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси.

Рекомендуемые значения для Х хлор, бром.

Стадию (II) рекомендуется проводить в водном или водно-спиртовом растворе щелочи при температуре от комнатной до температуры кипения и времени реакции 1-48 ч.

Типичные примеры фармацевтически приемлемых неорганических оснований, приемлемых для использования на стадии (IIIa), включают щелочные или щелочноземельные металлы, более конкретно натрий, калий и кальций. Типичными примерами органических фармацевтически приемлемых оснований являются первичные и вторичные амины, возможно замещенные гидроксилами и/или карбоксилами. Конкретные примеры таких органических оснований включают метиламин, изопропиламин, гексиламин, диэтиламин, этаноламин, 2-гидроксиметил-2-амино-1,3-пропандиол, глюкамин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, лизин, цистин, цистеин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.

К типичным представителям спиртов, рекомендуемых для использования на стадии IIIb, относятся спирты с прямой цепью.

В практической медицине соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены как таковые, но рекомендуется их вводить в виде фармацевтических композиций.

Такие композиции содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями в смеси с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, пригодными для системного введения, например перорально, ректально и парентерально или местно в виде аэрозоля или офтальмическим введением.

Предлагаемые фармацевтические композиции могут быть твердыми, например, иметь вид таблеток, пилюль, капсул и медленно действующих препаратов или быть полутвердыми, такими как свечи, кремы и мази, или быть жидкими, т.е. в виде растворов, суспензий и эмульсий.

Кроме традиционных наполнителей композиции могут включать приемлемые в фармацевтических целях добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, регулирующие осмотическое давление соли, буферные системы, отдушки и красители.

В случае необходимости при конкретном лечении предлагаемые композиции могут включать другие совместимые активные компоненты, совместное введение которых приносит лечебную пользу.

В лечебной практике эффективное количество вводимого соединения изобретения может менять в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как конкретный вид лечения, вида фармацевтической композиции, пути введения и эффективности конкретного применяемого соединения изобретения. Однако оптимальное эффективное количество может быть легко определено обычным способом.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами из практики химика-фармацевта с применением смешивания, гранулирования и прессования, когда это необходимо, или смешивания и растворения различным образом компонентов с получением целевого конечного продукта.

В случае системного введения ежедневная дозировка соединения 1 предпочтительно задается таким образом, чтобы его уровень в тканях достигал 10^-5-10^-3 М, и такой уровень обычно достигается при дозах в 0,5-100 мг/кг. В свою очередь в случае местного употребления рекомендуется использовать фармацевтическую композицию (примочки для глаз, кремы, мази и т.п.), содержащие 0,1-5 мас. соединения формулы I или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли.

П р и м е р 1.

а) 1-Бензил-3-гидроксиметилиндазол.

В суспензию 2 г литийалюминийгидрида в 50 мл диэтилового эфира прикапывают с перемешиванием этиловый эфир 1-бензил-3-индазолкарбоновой кислоты (Von Auwers Schaich, Chem. Ber. 54, 1756 (1921) в 30 мл безводного тетрагидрофурана.

По окончании прикапывания реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным образом, образовавший осадок отфильтровывают и перекристаллизацией остатка, полученного испарением растворителя, из изопропилового спирта получают 1-бензил-3-гидроксиметилиндазол (соединение IIa), т.пл. 85-86^оС.

б) Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой.

К раствору всего количества 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом, в 70 мл тетрагидрофурана добавляют 2,4 г гидрида натрия (60% -ная суспензия в масле) и реакционную смесь кипятят в токе инертного газа (азот). Затем добавляют раствор 3,5 г бромуксусной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным способом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного продукта из изопропанола получают простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой (соединение 1, R R" R""" H), т.пл. 136-138^оС.

Применяя методику примера 1 (б), но используя альфаизомасляную кислоту вместо гликолевой кислоты, получили соединение формулы I, где R""" H, R R" CH₃, Т_пл. 132-134^оС.

П р и м е р 2. Обезболивающая активность соединений изобретения может быть выявлена в испытании с горячей пластинкой, а также в испытании с вызванным фенилхиноном вытягиванием у мышей.

А. Испытание с горячей пластинкой.

Обезболивающую активность испытывают по методике Woolfe и Mac. Donald (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), Janssen и Jagenean (J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957), которая была модифицирована.

1. Оборудование для испытания с горячей пластинкой (каталожный номер фирмы Ugo Basile, Корнерио-Варез, Италия).

Алюминиевую пластинку нагревают электричеством с помощью батареи по всей поверхности испытаний. Температурный регулятор чувствует изменение температуры пластинки и регулирует подачу напряжения с целью свести к минимуму перегрев. Потенциометр позволяет установить заданную температуру в интервале (45-62)0,2^оС.

2. Создание дискомфорта.

Мышь (одну) помещают на пластинку, нагретую до 550,2^оС. Для удерживания зверька в пределах "площади испытания" используют прозрачный цилиндр из перспекса диаметром 19 см и высотой 13 см. Зверек проявляет дискомфорт одной из следующих реакций:

отдергивание задних лапок (S);

танец около ограничивающего цилиндра (D);

выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),

подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (А) эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства;

подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).

3. Измерение продолжительности реакции.

Время реакции определяют с помощью встроенного электронного таймера, отсчитывающего каждые 0,1 с и приводимого в действие с помощью педального выключателя. Таймер включают в момент, когда мышь попадает на пластинку, и выключают, когда зверек проявляет одну из вышеописанных реакций. Сразу же после этого зверька снимают с пластинки и отмечают время пребывания в секундах, соответствующие показаниям таймера и отмеченные символами (S,D,L,A,J) для каждого конкретного типа наблюдаемой реакции (см. п.2).

4. Отсчет времени.

Базовый отсчет. Проводят два отсчета до введения лекарства соответственно при 20 и 10 мин. Среднее значение для этих двух отсчетов служит "нормальным временем реакции" (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).

Отсчет после введения лекарства. Отсчет проводят при 10-20-30-40-50-60-90-120 мин после введения лекарства.

Удлинение времени отсчета. Максимальное увеличение времени отсчета не должно превышать 30 с, чтобы избежать повреждения лап зверьков. После указанного времени при отсутствии реакции зверька снимают с пластинки и отмечают время реакции как >30, цифра 30 используется при расчетах (Eddy и Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953).

5. Положительные реакции.

Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД₅₀ и определяется следующим образом (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции по меньшей мере единажды >30 или если по меньшей мере в 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции.

6. Подопытные группы и введение лекарства.

Для каждого продукта и каждой дозы образуют группы из двух зверьков при максимальном количестве мышей 14 штук. Лекарство в основном вводят внутрибрюшинно или подкожно.

Б. Испытание с вытягиванием под действием фенилхинона.

Испытания проводят на мышах по модифицированной методике Henderson и Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).

Вызывающее боль средство: 0,08% (20 мг/20 мл) фенилхинона (2-фенил-1,4-бензхинона), суспендированного в кукурузном масле согласно Loux, Smith и Salem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).

Группы подопытных животных и введение фенилхинона. Образуют группы из 4 мышей (20-30 г) и каждую мышь метят пикриновой кислотой (насыщенный раствор в спирте). Каждому зверьку парентерально вводят фенилхинон (10 мл/кг для каждого зверька весом выше 25 г и 0,25 мл для каждого зверька весом ниже 25 г), помещают в прозрачную пластиковую клетку (23,5 х 13,7 х 13,1 см) и наблюдают в течение 20 мин после введения фенилхинона.

Подсчет вытягиваний и оценка. Наблюдатель регистрирует число вытягиваний для каждого зверька с помощью счетчика нажимного действия.

Вытягивания классифицируют следующим образом:

полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;

половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.

Каждые два вытягивания наблюдатель регистрирует как одно полное.

Введение лекарства. Продукты вводят перорально (os) или подкожно (sc) при 30 или 20 мин после введения фенилхинона. Троим животным в каждой группе вводят различные продукты, четвертому животному вводят носитель.

Действие соединения, где R""", H и RR" CH₃ и ссылочного лекарства на реакцию мышей в испытаниях с применением фенилхинона и горячей пластинки приведены в таблице.

Статистическая оценка в сравнении с контролем (Стьюдент-тест и метод расходящихся кривых): (1) p 0,05; 2 (p 0,01) не испытывалось.