2,9-дизамещенные 4н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-4-оны и противопсихотическая композиция

Формула изобретения

1. 2,9-дизамещенные 4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-4-оны общей формулы



или их фармацевтически приемлемые соли,

где Alk С₁ С₄-алкиндиил,

D бициклический гетероцикл общей формулы



где R₁ С₁ С₄-алкил, гидрокси С₁ - С₄-алкил, карбоксальдегид, карбоксил, С₁ С₁₀-алкилкарбонилокси С₁ С₄-алкил, каждый из R₂ водород или С₁ С₄-алкил. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Alk 1,2-этандиил, а R₁ С₁ С₄-алкил.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что соединение является 3-[2-[4/6- фтор-1,2 бензизоксазол-3-ил] 1-пиперидинил] этил]-2,9 - диметил-4Н-пиридо [ 1,2-а]пиримидин 4 -оном или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Противопсихотическая композиция, содержащая инертный носитель и активный ингредиент, отличающаяся тем, что, с целью повышения активности, она содержит в качестве активного ингредиента 4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-4-он общей формулы



или его фармацевтически приемлемые соли,

где Alk С₁ С₄-алкандиил;

D бициклический гетероцикл общей формулы



где R₁ С₁ С₄-алкил, гидрокси-С₁ - С₄-алкил, карбоксальдегид, карбоксил, С₁ С₁₀-алкилкарбонилокси-С₁ С₄-алкил; каждый из R₂ водород или С₁ С₄-алкил, в количестве 0,25 5 мг на единичную дозу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым 2,9-дизамещенным 4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-онам общей формулы I

D Alk N (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Alk является С₁-С₄алкандиилом,

D является бициклическим гетероциклом формулы

где R¹ является С₁-С₄ алкилом, гидрокси С₁-С₄ алкилом, карбоксальдегидом, карбоксилом, С₁-С₁₀ алкилкарбонилокси С₁-С₄ алкилом; R² является водородом или С₁-С₄ алкилом, обладающим противопсихотической активностью, а также к противопсихотической композиции, содержащей инертный носитель, и в качестве активного ингредиента соединения формулы I в количестве 0,25-5 мг на единичную дозу.

Известен ряд 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазолов, замещенных 4Н-пиридо [1,2-a] пиримидин-4-оновым фрагментом, обладающих противопсихотической активностью.

Целью изобретения является разработка новых производных 4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она и композиции на их основе, обладающих улучшенными противопсихотическими свойствами.

Поставленная цель достигается соединениями формулы I и противопсихотической композицией на их основе.

Соединения формулы I могут быть получены N-алкилированием 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазола или циклизацией соответствующего оксима и другими известными методами.

Экспериментальная часть.

А. Получение промежуточных соединений.

П р и м е р 1.

а). К раствору 6,2 мас.ч. 2-амино-3-пиридинметанола в 23,5 мас.ч. N,N-диметилформамида добавляют 6,8 мас.ч. 1Н-имидазола и 7,5 мас.ч. хлордиметил (1,1-диметилэтил)силана. Смесь охлаждают 10 мин в бане со льдом и перемешивают около суток при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 100 мас.ч. воды, и продукт экстрагируют 1,1-оксибисэтаном (2х). Объединенные экстракты промывают водой и NaCl (насыщ.), сушат, фильтруют и после испарения получают 11,1 мас.ч. (93,1%) 3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силокси]метил]-2-пиридинамина (пром. соед. 1).

b). Смесь 5,5 мас.ч. промежуточного соединения (1), 4,93 мас.ч. дигидро-3-(1-оксоэтил)-2-(3Н)-фуранона, щепоть 4-метилбензолсульфокислоты и 34,4 мас.ч. смеси ксилолов перемешивают при температуре кипения смеси 18 мас.ч. с применением отделителя воды. После охлаждения добавляют 26,1 мас.ч. метилбензола. Смесь целиком последовательно промывают водой, гидросульфатом натрия и NaCl (насыщ. ), после чего сушат, фильтруют и испаряют. Остаток перемешивают в гексане. Растворитель декантируют, после охлаждения смеси этанола с сухим льдом осадок отфильтровывают и высушиванием получают 6,1 мас.ч. (68,1%) 3-[1-[[3-диметил(1,1-диметилэтил)силококси] метил]-2-пиридинил] амино]этилидендигидро-2-(3Н)фуранона (пром.соед.2).

с). К перемешиваемой смеси 3,5 мас.ч. хлористого алюминия и 189 мас.ч. 1,2-дихлорэтана прибавляют 5,4 мас.ч. промежуточного соединения (2). После нагревания 0,5 ч при 90^оС и последующего охлаждения добавляют 599 мас.ч. дихлорметана и 50 мас.ч. воды. Смесь целиком фильтруют и органический слой фильтрата отделяют, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток растворяют в 149 мас. ч. трихлорметана и полученный раствор промывают NaCl (насыщ.), сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃ (гексан) CH₃OH 48:50:2). Испарением элюента чистых фракций получают 3 мас. ч. продукта. Менее чистые фракции вновь хроматографируют (силикагель, CHCl₃/CH₃OH 99:1) и дополнительно получают 1,75 мас.ч. продукта. Кристаллизацией объединенного продукта из гексана получают 2,91 мас.ч. (53,8%) 9-[[диметил(1,1-диметил)силилокси]метил]-3-(2-гидрокси- этил)-2- метил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (пром.соед.3).

d). К охлаждаемой (баня со льдом и солью) смеси 0,348 мас.ч. промежуточного соединения (3) и 0,98 мас.ч. пиридина добавляют раствор 0,115 мас.ч. метансульфонилхлорида в 0,196 мас.ч. пиридина. Смесь оставляют на 0,5 ч нагреваться до 0^оС и перемешивают еще 20 ч при 4^оС. Затем при охлаждении льдом добавляют 0,084 мас. ч. NaHCO₃. Перемешивание продолжают 0,5 ч и всю смесь фильтруют. Осадок ополаскивают 1,1"-оксибисэтаном и объединенные фильтраты испаряют. Полученный остаток используют без дополнительной очистки. 9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силилокси]мет-ил]-2-метил-4-оксо-4Н- пиридо[1,2-a] пиримидин-3-этанол метансульфонат (сложный эфир) получен с теоретическим выходом: 0,43 мас.ч. (100%) (пром.соед.4).

е). Смесь 0,426 мас.ч. промежуточного соединения (4), 0,257 мас.ч. 6-фтор-3-(пиперидинил)-1,2-бензизоксазола монохлоргидрата, 3,95 мас.ч. метанола и 0,404 мас. ч. N-(1-метилэтил)-2-пропанамина перемешивают 68 ч при 60^оС. Реакционную смесь испаряют и остаток распределяют между трихлорметаном и водой. Органический слой отделяют, промывают NaCl (насыщ.), сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃/CH₃OH 96,4). Испарением элюента целевых фракций получают 0,319 мас.ч. (57,9% ) 9-[[диметил(1,1-диметилэтил)силилокси] метил]-3-(2-(4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил)этил)2-метил-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она (пром.соед.5).

П р и м е р 2. К смеси 53 мас.ч. оксима монохлоргидрата (Z)-(2,4-дифторфенил)(4-перидинил)метанола и 43,5 мас.ч. 3-(2-хлорэтил)-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2-a] пири-мидин-4-она в 160 мас.ч. метанола добавляют 72 мас.ч. N-(1-метилэтил)-2-пропанамина. После перемешивания 44 ч при 60^оС реакционную смесь разбавляют 54 мас.ч. воды. Осадок отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и после сушки в вакууме при 50^оС получают 78,3 мас.ч. (98,8%) (Z)-3-[2-[4-[(2,4-дифторфенил)(гидроксиимино)-метил]-пиперидинил] этил]-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2-a]пирими- дин-4-она (пром.соед.6).

П р и м е р 3.

а) К раствору 5,67 мас.ч. 3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин- 4-она в 43 мас.ч. ксилола добавляют 2,65 мас.ч. бензальдегида и 0,7 мас. ч. бензольсуфокислоты. Всю смесь кипятят 8 ч с применением отделителя воды. После охлаждения осадок отфильтровывают и кристаллизацией из 2-пропанола получают 2,4 мас.ч. (30,5%) продукта. Маточный раствор испаряют и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃/CH₃OH 95:5). Испарением элюента целевых фракций и кристаллизацией остатка из 2-пропанола получают дополнительно 2 мас.ч. (25,4%) продукта. Общий выход: 4,4 мас.ч. (55,9%) (Е)-3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9-(фенилметилен)- 4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она, т.пл. 130,8^оС (пром.соед. 7).

Аналогичным путем получены также:

(Е)-3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2- метил-9-[(5-метил-2-фуранил) метилен]-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он, т.пл. 133,1^оС (пром.соед.8);

(Е)-9-бутилиден-3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-a] пиримидин-4-он, т. пл. 76,6оС (пром.соед.9) и (Е)-3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9- (3-пиридинилметилен) -4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (пром.соед.10).

b) Смесь 3,14 мас.ч. промежуточного соединения 7 и 79 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 1 мас.ч. 5% платины на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют. Остаток в 2-пропаноле превращают в монохлоргидратную соль с получением 2,1 мас.ч. (59,4%) монохлоргидрата 3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагдиро-2-метил-9-(фенилметил)-4Н-пиридо[1,2-a]пир и-мит.пл. 181,4^оС (пром.соед.11).

Аналогичным путем получен также:

()-9-бутил-3(2-хлорэтил)-6,7,8,9- тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-a] пиримидин-4-он, т.пл. 175,9^оС (пром.соед.12).

В). Получение конечных соединений.

П р и м е р 4. Смесь 4,8 мас.ч. 3-(2-броэтил)-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2-a] пирими- дин-4-она, 3,9 мас.ч. 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол монохлоргидрата, 10 мас.ч. карбоната натрия, нескольких кристалликов йодида калия и 144 мас.ч. 4-метил-2-пентанола перемешивают около суток при комнатной температуре. После охлаждения реакционную смесь переносят в воду. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5). Испарением элюента целевой фракции и кристаллизацией остатка из ацетонитрила получают 3 мас. ч. (47,6%) 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2,9- диметил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она, т.пл. 199,9^оС (соед.1).

Аналогичным путем получен также:

3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9- тетрагидро-2,9-диметил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4- он, т.пл. 171,8^оС (соед. 2).

П р и м е р 5. Смесь 78 мас.ч. промежуточного соединения (6), 580 мас.ч. метилбензола и 25 мас.ч. гидроксида калия в 260 мас.ч. воды перемешивают 0,5 ч при 45-55^оС и 3 ч при температуре кипения смолы. После охлаждения органический слой отделяют и оставляют кристаллизоваться при охлаждении льдом. Продукт отфильтровывают, промывают метилбензолом и после высушивания в вакууме при 50^оС получают 47,7 мас.ч. (80%) 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2,9- диметил-4Н-пиридо[1,2-a]пиимидин-4-она (соед. 1).

П р и м е р 6. а). К раствору 0,806 мас.ч. промежуточного соединения (5) и 8,9 мас.ч. тетрагидрофурана добавляют 1,46 мас.ч. 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После перемешивания 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь испаряют и остаток разбавляют 5 мас.ч. воды. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают водой (5х) и растворяют в трихлорметане. Полученный раствор промывают 1 н. NaOH и водой и затем фильтруют. Фильтрат испаряют и остаток кипятят в 2-пропаноле. Фильтрованием продукта при комнатной температуре и высушиванием 4 ч в вакууме при 75^оС получают 0,348 мас. ч. (54,4%) 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидинил] этил] -9- (гидроксиметил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она, т.пл. 185,6^оС (соед.3).

П р и м е р 7. Смесь 3,14 мас.ч. промежуточного соединения (7), 2,2 мас. ч. 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 2,65 мас.ч. карбоната натрия, 94 мас.ч. N,N-диметилформамида и 0,1 мас.ч. йодида калия перемешивают примерно сутки при 80-90^оС. Реакционную смесь переносят в воду и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃/CH₃OH 90:10). Элюент целевой фракции испаряют и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат с получением 3,5 мас.ч. (70,2%) (Е)-3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-6,7,8,9- тетрагидро-2-метил-9-(фенилметилен)-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она, т.пл. 160,5^оС (соед.4).

Аналогичным путем получены также:

(Е)-3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидинил] этил] 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9-(5-метил-5-фуранил)метилен-4Н-пиридо [1,2-a] пиримидин-4-он, т.пл. 190^оС (соед.5);

3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] 6,7,8,9-тетрагдиро-2-метил-9-(фенилметил)-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он, т. пл. 140,1^оС (соед.6);

3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] этил] 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9-(3-пиридинилметилен)-4Н-пиридо [1,2-a])пиримидин-4-он, т.пл. 180,4^оС (соед.7);

(Е)-9-бутилиден-3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бен-зизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она, т.пл. 144,7^оС (соед.8), и

() -9-бутил-3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он, т. пл. 115,7^оС (соед.9).

П р и м е р 8. К перемешиваемому раствору 3,23 мас.ч. декановой кислоты в 133 мас.ч. дихлорметана в атмосфере азота последовательно прибавляют 4,32 мас.ч. N,N-метантетраилбис (циклогексанамина), 133 мас.ч. дихлорметана, 5,25 мас.ч. соединения 3, 0,225 мас.ч. 4-(1-пирролидинил)пиперидина и 66,5 мас.ч. дихлорметана. Смесь перемешивают 4 ч при температуре кипения с применением отделителя воды и 24 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 150 мас.ч. воды. Водный слой отделяют и вновь экстрагируют смесь трихлорметана и метанола (95: 5). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и испаряют. Остаток переносят в смесь трихлорметана с метанолом (97: 3), после чего фильтруют и фильтрат элюируют на силикагеле. Чистые фракции испаряют и остаток последовательно кристаллизуют из 2-пропанола и смеси 2-пропанола с 2,2-оксибиспропаном, фильтрованием продукта и высушиванием в вакууме при 50^оС получают 5,5 мас.ч. (77,6%) 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2- метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-ил-метилдеканоата, т.пл. 111,8^оС (соед.10).

П р и м е р 9. а). К перемешиваемому и охлажденному (-60^оС) количеству в 66,5 мас.ч. дихлорметана добавляют 1,5 мас.ч. этандиоилдихлорида и после перемешивания в течение 5 мин по каплям прибавляют 1,9 масч.ч. диметилсульфоксида. Затем с помощью шприца последовательно добавляют суспензию 2,18 мас. ч. соединения 3 в 41,3 мас.ч. диметилсульфоксида и после перемешивания 1,5 ч при от -50 до -60^оС 2,6 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина. Реакционную смесь при комнатной температуре распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток перемешивают в 2-пропанола и затем очищают колоночной хроматографией (силикагель, CHCl₃/CH₃OH 95:5). Испарением элюента целевой фракции получают 1,4 мас. ч. (64,4%) 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2- метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-кар-боксальдегида (соед. 11).

b). К перемешиваемой смеси 1,4 мас.ч. соединения 11 и 16,7 мас.ч. этанола прибавляют раствор 1,6 мас.ч. нитрата серебра в 2,2 мас.ч. воды и после перемешивания 15 мин по каплям прибавляют раствор 1,1 мас.ч. гидроксида калия в 21,2 мас.ч. воды. Перемешивание при комнатной температуре продолжают 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и осадок ополаскивают 6% КОН. Объединенные фильтраты подкисляют HCl и смесь перемешивают 0,5 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и превращают в хлоргидратную соль в метаноле добавлением 2-пропанола, насыщенного HCl. Фильтрованием соли и высушиванием примерно сутки при 80^оС получают 1,12 мас.ч. (71,4%) монохлоргидрата 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -2-метил- 4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-9-карбоновой кислоты, т.пл. 250^оС (разл.) (соед.12).

Соединения формулы I их фармацевтически приемлемые соли, полученные добавлением кислот, являются мощными антагонистами нейромедиаторов, в частности допамина. Проявление антагонистической активности по отношению к таким нейромедиаторам подавляет самые разнообразные явления, вызванные выделением, особенно избыточным выделением допамина. Известно, что антагонисты центральных рецепторов допамина обладают нейролептическими свойствами, например они противодействуют положительным симптомам шизофрении, например галлюцинациям, бредовому мышлению, чрезмерному возбуждению и необычному поведению. Лечебные показания для применения настоящих соединений, таким образом, в основном относятся к области ЦНС, в частности в качестве противопсихотических средств и особенно в качестве средств, применимых для лечения острых психозов. Настоящие соединения особенно эффективны при лечении психобольных, страдающих острым тревожным возбуждением и нуждающихся в быстрой рестабилизации. Неожиданно обнаружено, что предлагаемые соединения эффективны при лечении больных, не реагирующих или плохо реагирующих на введение других нейтролептических средств, таких как галоперидол или рисперидон. Настоящие соединения также проявляют центральный антагонизм к серотонину. Антагонисты серотонина центрального действия, видимо, улучшают отрицательные симптомы шизофрении, например энергию, апатию, социальную абстиненцию и депрессивное настроение, а также, видимо, снижают вероятность экстрапиримидальных побочных явлений в ходе установочного лечения классическими нейролептиками, т.е. антагонистами допамина. Совместные допамин-серотин антагонисты особенно интересны, поскольку ими создается облегчение как положительных так и отрицательных симптомов шизофрении.

Соединения формулы I обладают еще одним преимуществом, заключающимся в том, что они являются действующими антагонистами допамина. Активность и длительность действия настоящих соединений может быть легко продемонстрирована в ряде испытаний in vivo. К примеру, предлагаемые соединения ингибируют и/или блокируют явления или симптомы, вызванные антагонистами допамина апоморфином и амфетамином, у крыс и собак при низких дозировках в течение сравнительно длительного периода времени. Соответственно эти соединения требуется вводить через сравнительно большие интервалы, и реальное время введения зависит от природы соединений формулы I и тяжести заболевания объекта лечения. Как следствие, настоящие соединения позволяют проводить более эффективное лечение, и они особенно применимы при необходимости вмешательства в тяжкие острые ситуации, когда желателен быстрый, заметный и длительный противопсихотический эффект с целью контроля и рестабилизации состояния больного. Дополнительные преимущества соединений заключаются в их прекрасной биоусвояемости при пероральном введении и быстром начале действия (< 1 ч).

В связи с их полезными фармакологичскими свойствами целевые соединения могут быть приготовлены в разнообразных фармацевтических формах для целей введения. Для получения предлагаемых фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения, в виде соли с кислотой или в виде свободного основания, в качестве активного компонента смешивают в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать самые различные формы в зависимости от вида препарата, предназначенного для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в единичных дозировочных формах, предпочтительно приемлемых для введения перорально, ректально, подкожными или парентеральными инъекциями. Например, при получении композиций в пероральной дозировочной форме могут использоваться любые обычные фармацевтические среды, например вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как сиропы, суспензии, элексиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие вещества, диспергаторы и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости введения жидкие препараты особенно пригодны для лечения больных в ходе начальной острой фазы тревожного возбуждения. С другой стороны в ходе поддерживающего лечения таблетки и капсулы представляют собой наиболее перспективные пероральные дозировочные единичные формы, и в этих случаях очевидно применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно состои из стерильной воды, по меньшей мере, в основном состоит из стерильной воды, хотя могут быть включены и другие компоненты, например, повышающие растворимость. Инъектируемые растворы могут быть приготовлены, например, на основе носителя, представляющего собой солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Инъектируемые растворы длительного действия, содержащие соединения формулы I, могут быть приготовлены в масле. Приемлемыми для таких целей маслами являются, например арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина с длинноцепными жирными кислотами и смеси перечисленных и других масел. Могут быть также приготовлены инъектируемые суспензии, и в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и аналогичные компоненты. В композициях для подкожного введения носитель возможно содержит облегчающее проникновение средство и/или смачивающее средство, возможно в смеси с небольшими количествами приемлемых добавок любой природы, не оказывающих неблагоприятного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчить проникновение в кожу и/или могут оказаться полезными при получении целевых композиций. Такие композиции могут быь введены различными путями, например, в виде чрескожных пластырей, наклеек или мази. Соли с кислотами соединений формулы I вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соотвествующими основными формами, очевидно, более пригодны для получения водных композиций.

С целью облегчения введения и получения однородных дозировок особенно желательно приготовление указанных фармацевтических композиций в единичных дозировочных формах. Понятие единичной дозировочной формы в применяемом в данном описании и формуле изобретения значении относится к физически дискретной единице, пригодной в качестве единственной дозы, и каждая такая единица содержит заданное количество активного компонента, рассчитанное на проявление целевого лечебного действия, в смеси с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных дозировочных форм включают: таблетки (в том числе бороздчатые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, вафли, инъектируемые растворы или суспензии, дозы в объеме чайной или столовой ложки и т.п. а также отдельные части таких дозировочных форм.

С. Фармакологические примеры.

Долго действующий центральный допаминовый антагонизм настоящих соединений может быть показан в ряде уместных фармакологических испытаниях, например испытание "Апоморфинного антагонизма у крыс", испытание "Амфетаминного антагонизма у крыс" и испытание "Апоморфинного антагонизма у собак".

П р и м е р 10. Апоморфинный антагонизм у крыс.

Методика испытаний приведена в Arch. Pharmacody. Ther. 227, 238-253 (1977), и в испытании показана центральная допаминная антагонистическая активность испытуемых соединений I путем предотвращения этими соединениями вызванного апоморфином (1,25 мг/кг в.в.) тревожного возбуждения и стереотипии, например компульсивного вынюхивания, облизывания и жевания у крыс. В табл.1. перечислены значения ЭД₅₀(мг/кг) для ингибирования вызванных апоморфином симптомов соединением I и последующего действия апоморфина через различные интервалы (времени).

Для оценки допаминового антагонизма, сероонинового антагонизма и -адренергических антагонистических свойств тестовых соединений проводили объединенный апоморфин, триптамин и норпинефриновый тест (тест АТ) на крысах. В том числе наблюдали за действием или реакциями, указывающими на периферическую или центральную активность. Центральный допаминовый антагонизм (указанный в примере 10) оценивали, исследуя крыс, которым предварительно были введены подкожно различные дозы тестового соединения, на реакцию на апоморфин, который является антагонистом допамина. Тестовые соединения, которые ингибируют эти явления при введении низких доз (например, ЭД₅₀ ниже 0,16 мг/кг живого веса) можно рассматривать как потенциальные антипсихотические препараты.

Далее исследовали антагонизм на серотонин, обрабатывая тех же крыс триптамином, который являеся агонисом 5НТ₂-рецепторов. Как центральный, так и периферический серотониновый антагонизм можно оценить по этому тесту. Антагонисты серотонина центрального действия являются потенциальными антипсихотическими препаратами.

И наконец, -адренергическую антагонистическую активность тестовых соединений оценивали, обрабатывая тех же крыс норпинефрином, который является -адренергическим агонистом, который обычно вызывает гибель необработанных животных вследствие избыточного сужения легочных сосудов и, следовательно, гипертонии. Тестовые соединения предотвращающие гибель, являются потенциальными антигипертензивными препаратами, особенно, если они одновременно обладают периферическими свойствами антагонистов серотонина.

Апоморфиновый тест на собаках, указанный в примере 12, обычно используется для определения антидопаминергической активности. Агонист допамина-апоморфин неизменно провоцирует у собак рвоту и соответственно тест позволяет идентифицировать противорвотные соединения. Следует указать, что во всех тестированных дозах апоморфин не оказывает какого-либо центрального действия. Однако все антагонисты допамина ингибируют рвоту у собак обработанных апоморфином (табл.2).

П р и м е р 11. Амфетаминный антагонизм у крыс.

Данное испытание описано в Industrial Pharmocology. ч. 1. Антидепрессоры. Под ред. S. Fielding и H.Iol, с. 125-141, Футура Паблишинг Компани, 1975. Растворитель (контроль) или испытуемое соединение (I) инъектируют подкожно (п.к.) спустя 45 мин после амфетамина (2,5 мг/кг, п.к.). Через 15 мин после инъекции амфетамина каждые 15 мин в течение 1 ч отмечают тревожное возбуждение и потребление кислорода. Возбуждение оценивают в 3 балла (значительное), 2 (умеренное), 1 (слабое) и 0 (отсутствие), причем максимальная оценка подсчитывается, как 4 х 3 12. Одновременно с помощью ртутного манометра измеряют потребление кислорода. При значительном ингибировании необходимо, чтобы полная оценка тревожного возбуждения была менее (0,3% в контроле) или конечные показания на шкале кислородного потребления менее 105 единиц Н (1,8% в контроле), средние показания 118 единиц. Блокада вызванного амфетамином тревожного возбуждения считается полной при полной оценке менее 4 и при показаниях на шкале кислородного потребления менее 90 единиц Н (т.е. оценка тревожного возбуждения и уровень потребления кислорода для нормальных крыс, никогда не наблюдаемые у получавших амфетамин контрольных крыс). Ниже перечислены значения ЭД₅₀ (мг/кг), полученные для соединения (I), и последующем действии амфетамина (табл.3).

П р и м е р 12. Апоморфинный антагонизм у собак.

Данное испытание описано в Psychopharmocol, 78, 210-213 (1982), и этим испытанием дается, помимо оценки активности хорошая оценка длительности действия испытуемых соединений в качестве допаминных антатгонистов. Апоморфин (0,31 мг/кг п. к. 4-кратная ЭД₅₀) вызывает у всех контрольных собак рвоту. Через различные промежутки времени перед действием апоморфина собакам вводят (в. в. п.к. или п.о.) различные дозировки испытуемого соединения (I). Полное отсутствие рвоты в течение часа после действия апоморфина считают критерием апоморфинного антатгонизма у собак. Ниже перечислены значения ЭД₅₀ (мг/кг), полученные для соединения (I), через различные промежутки времени после в.в. п.к. или п.о. введения (табл.4).

D). Примеры композиций.

Нижеследующими составами даются в виде примеров типичные фармацевтические композиции в единичных дозировочных формах, пригодных для системного или местного введения в соответствии с изобретением теплокровным животным.

Термин "Активный компонент" (А.К.) в применяемом во всех примерах значении относится к соединению формулы I, его фармацевтически соли с кислотой или его стереохимически изомерной форме.

П р и м е р 13. Пероральные капли.

В 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^оС растворяют 50 г А.К. После охлаждения до 30-40^оС добавляют 35 л полиэтиленгликоля, и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л какао-отдушки и полиэтиленгликоль в количестве, необходимом для доведения объема до 50 л, с получением раствора пероральных капель, содержащих 1 мг/мл А.К. Полученным раствором заполняют приемлемые емкости.

П р и м е р 14. Пероральный раствор.

В 4 л кипящей очищенной воды растворяют 9 г метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 1 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты. В 3 л полученного раствора растворяют вначале 10 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты и затем 8 г А. К. Последний раствор смешивают с оставшейся частью первого раствора и к ним добавляют 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. В 0,5 л воды растворяют 40 г сахарина натрия и затем добавляют 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции. Последниий раствор добавляют к предыдущему раствору и после добавления воды до объема в 20 л получают пероральный раствор, содержащий 2 мг А.К. на чайную ложку (5 мл). Полученным раствором заполняют приемлемые емкости.

П р и м е р 15. Капсулы.

Интенсивно перемешивают 2 г А.К. 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния. Полученной смесью затем заполняют 1000 приемлемых отвержденных желатиновых капсул, каждая из которых содержит 2 мг А.К.

П р и м е р 16. Таблетки с пленочным покрытием.

Получение ядра таблеток.

Тщательно смешивают 10 г А.К. 570 г лактозы и 200 г крахмала, после чего увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Коллидон-К 90 ) примерно в 200 мл воды. Смоченную порошковую смесь просеивают, сушат и вновь просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Авицель ) и 15 г гидрированного растительного масла (Стеротекс ). Все тщательно смешивают и прессуют в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 1 мг активного компонента.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы (Метоцель 60 Нс ) в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (Этоцель 22 сПз ) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к предыдущему раствору, после чего добавляют 2,5 г октадеканоата натрия, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветовой суспензии (Опаспрей К-1-2109 ) и все гомогенизируют. Полученной в результате смесью в устройстве для нанесения покрытий покрывают ядра таблеток.

П р и м е р 17. Инъектируемые растворы.

Примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций растворяют 1,8 г метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 0,2 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты. После охлаждения примерно до 50^оС при перемешивании добавляют 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 1 г А.К. Раствор охлаждают до комнатной температуры и доводят водой до инъекций до объема в 1 л с получением раствора 1 мг А.К. на мл. Раствор стерилизуют фильтрованием (U-S. P. XVII р. 811) и им заполняют стерильные контейнеры.

Таким образом, предложенные соединения и композиция на их основе могут быть использованы для лечения острой шизофрении или экстрацеребральной хронической шизофрении.