5- или 6-замещенные сложные эфиры -карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний

Классы МПК:	C07D487/04 орто-конденсированные системы A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
Автор(ы):	Хельмут Бире[DE], Андреас Хут[DE], Дитер Рац[DE], Ральф Шмихен[DE], Дитер Зайдельманн[DE], Вольфганг Кер[DE], Херберт Ханс Шнайдер[DE], Могенс Энгельштофт[DK], Бондо Джон Хансен[DK], Франк Ветьен[DK], Таге Хоноре[DK]
Патентообладатель(и):	Шеринг АГ (DE)
Приоритеты:	подача заявки: 1991-07-30 публикация патента: 10.05.1995

Использование: в качестве веществ, обладающих психотропным действием. Сущность изобретения: продукт: 5-или 6-замещенные сложные эфиры b карболин - 3 -карбоновой кислоты общей формулы I (см. чертеж), где R₁ водород, галоген, метил или метокси, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэитерального введения. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

1. 5- или 6-Замещенные сложные эфиры b -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы

5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

-карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний, патент № 2034845" SRC="/images/patents/439/2034845/2034845-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R₁ водород, галоген, метил или метокси,

обладающие психотропной активностью.

2. Фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэнтерального введения, содержащий сложный эфир 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

-карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний, патент № 2034845" SRC="/images/patents/439/2034845/2034845-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> где R₁ водород, галоген, метил или метокси, а также к фармацевтическому препарату на их основе для лечения психотропных заболеваний.

Целью изобретения является создание новых соединений, обладающих ценным и более эффективным по сравнению с известными сложными эфирами 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

П р и м е р 1. 1,4 г (3,6 ммоль) сложного этилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

-карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний, патент № 2034845" SRC="/images/patents/439/2034023/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-карболин-3-карбоновой кислоты кипятят в 100 мл изопропанола с 0,7 мл (2,2 ммоль) титантетраизопропоксида 2 ч при флегме. После сгущения поглощают в 50 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с 250 мл уксусного эфира. Фазу уксусного эфира промывают небольшим количеством воды, сушат, фильтруют и сгущают. После хроматографии над силикагелем с хлористым метиленом:ацетоном 4:1 в качестве растворителя получают с выходом 80% сложный изопропиловый эфир 6-бензилокси-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

В принципе аналогичным образом, только с применением соответствующего спирта получали:

Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Сложный изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Сложный изопропиловый эфир 6-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

П р и м е р 2. 78,1 г сложного этилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

-карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний, патент № 2034845" SRC="/images/patents/439/2034023/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-карболин-3-карбоновой кислоты суспендируют в атмосфере аргона в 1 л изопропанола, смешивают с 38 мл титантетраизопропоксида и нагревают 4 ч при флегме. После охлаждения, выпаривания и хроматографии на силикагеле с гексаном: ацетоном 1:2 в качестве растворителя отделяют примеси. При переходе на гексан: ацетон 1:3 и гексан:изо-пропанол 3,5:1 выделяют 56,1 сложного изопропилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Аналогично получают.

Изопропиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Изопропиловый эфир 5-(3-фторбензолокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Изопропиловый эфир 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Изопропиловый эфир 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Изопропиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Изопропиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Изопропиловый эфир 5-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Активность соединений общей формулы I на центральную нервную систему определялась исследованием проникающей способности бензодиазепина, радиоактивно меченного флунитразепамом.

Как видно из табл.1 на примере изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Значение ЕД₅₀ представляет дозу используемого вещества, которая вызывает снижение специфического связывания флунитразепама бензодиазепиновым рецептором в мозгу до 50% контрольного значения.

Испытание in vivo проводится следующим образом.

Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и как правило интраперитонально. Через 15 минут интравенозно дают ³Н-флунитразепам. Через 20 минут мышей умерщвляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинцилляцией связанную на мембране мозга специфическую радиоактив- ность. ЕД₅₀ значение определялось по кривой доза-активность. Камин-тест проводился по методу Poissier yr. et al. Med. exp. 3, 1960, стр.81-84.

Группам из восьми молодых самок мышей вида NMRY (25-30 см) на дозу вводили i.p. за 30 мин. перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещали в снабженную желобками (пазами) плексигласовую трубку диаметром 3 см и длиной 30 см и осторожно подталкивали ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивали вертикально к плоскости стола. Таким образом мышь оказывалась головой вниз на дне трубки. Если мышь не добирается до верха трубки за 60 сек, ее считают атоксичной. Вводили около шести доз с дозами и выше, и ниже значения ЕД₅₀.

Значение ЕД₅₀ соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50% мышей, рассчитанной по аналитической программе ЕДV FP 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Известные изопропиловые эфиры 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

Данные приведены в табл.2.

Тест распространения in vitro проводился следующим образом. 0,5 мл суспензии необработанных передних долей мозга крыс инкубируют в 25 мл КН₂РО₄, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) при 0^оС с 3Н-флунитразепамом (уд. активность 87 Ci/ммоль, 1 нМ).

После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр, остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность сцинцилятором.

Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченого бензодиазепина добавляют определенное количество или избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют. На основе полученных значений рассчитывают значение УС₅₀.

Далее целевые продукты устойчивы по отношению к эстеразе.

Увеличенную длительность измеряли следующим образом.

Испытуемое вещество (1 мг/50 мл этанола) доводилось до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера Krebs-Henseleit-Ringer и соединялось с 750 мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивалось. 250 мл этой смеси отбирали для определения нулевого значения и смесь инкубировали при 37^оС при длительном перемешивании на водяной бане.

Аликвотные части к 250 мл отбиралиcь через 30, 60, 90 и 120 мин, экстрагировались 3 мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугировали 10 мин при охлаждении, замораживали, декантировали эфир и сушили в токе сухого азота. Остаток растворяли в 200 мл эфира и раствор анализировали хроматографически.

Применяемая печень была получена препарацией Halmangioma, которая сразу охлаждалась до -90^оС. Части замороженных печеночных тканей оттаивали и гомогенизировали в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Petter-Elvehjem. Гомогенизат фильтровали через ткань и разбавляли таким же раствором сахарозы 1:10 (мас.об.). Аликвотные части раствора хранились при -18^оС.

Результаты испытания приведены в таблице, причем количестве испытуемого вещества указано в нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщепляющим энзимом печени.

Данные приведены в табл.3.

Соединения по изобретению можно применять для составления фармацевтических препаратов, например, для орального и парентерального применения, известными методами получения галеновых препаратов.

П р и м е р 1. 50 мг изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метокси-метил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

П р и м е р 2. 2,5 г изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил- 5- или 6-замещенные сложные эфиры <img src=

В качестве вспомогательных веществ для составления фармацевтических препаратов пригодны также физиологические совместимые органические и неорганические вещества носители для кишечного и парентерального применения, которые инертны относительно соединений по изобре- тению.

В качестве веществ носителей следует, например, назвать воду, солевые раст- воры, спирты, полиэтиленгликоли, полиоксиэтоксилированное касторовое масло, желатину, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, моно- и диглицериды жирных кислот, сложный эфир пентаэритритжирной кислоты, гидроксиметил- целлюлозу и поливинилпирролидон.

Фармацевтические препараты можно стерилизовать и/или смешивать со вспомогательными веществами, как смазочные средства, консервирующие средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные средства и красители.

Для парентерального применения особенно пригодны инъекционные растворы или суспензии, особенно водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном кастором масле. Но в качестве систем-носителей можно применять также физиологические совместимые поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или животные и растительные фосфолипиды, но также их смеси, а также липосомы или их компоненты.

Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или углеводородным связующим, как например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может осуществляться также в жидкой форме, как например, сок, к которому в случае необходимости добавляют сладкое вещество.

Соединения по изобретению вводят в дозиметрической единице 0,05-100 мг активного вещества в физиологически совместимом носителе.

Соединения по изобретению применяют в дозе 0,1-300 мг/день, предпочтительно от 1 до 30 мг/день.

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат - патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)

новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность - патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена - патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы - патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение - патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов - патент 2521333 (27.06.2014)

Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в - патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона - патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства - патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза - патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом - патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине - патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств - патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение - патент 2505541 (27.01.2014)